腎病綜合征合并甲型H1N1流感15例臨床研究

何庭艷楊衛(wèi)國何顏霞馬頤姣楊 軍

深圳市兒童醫(yī)院1.腎臟免疫科，2.重癥監(jiān)護(hù)室（廣東深圳 518038）

腎病綜合征合并甲型H1N1流感15例臨床研究

何庭艷1楊衛(wèi)國2何顏霞2馬頤姣1楊 軍1

深圳市兒童醫(yī)院1.腎臟免疫科，2.重癥監(jiān)護(hù)室（廣東深圳 518038）

目的探討腎病綜合征合并甲型H1N1流感的臨床特點(diǎn)。方法回顧分析15例腎病綜合征合并甲型H1N1流感患兒的臨床表現(xiàn)、實驗室及影像學(xué)檢查、治療措施及預(yù)后。結(jié)果15例確診腎病綜合征患兒均符合甲型H1N1流感診斷標(biāo)準(zhǔn)。患兒中位年齡4歲8個月（2歲2個月～6歲9個月），均單用激素或聯(lián)合其他免疫抑制劑治療；重癥患兒3例，危重型患兒5例。4例患兒的腎病綜合征全面復(fù)發(fā)，其中2例并發(fā)急性腎功能不全。所有患兒在入院時均給予奧司他韋抗病毒治療，4例在起病48 h內(nèi)使用奧司他韋，該4例患兒均表現(xiàn)為普通型甲型H1N1流感。14例患兒的甲型H1N1流感治愈出院，尿蛋白明顯好轉(zhuǎn)或轉(zhuǎn)陰，中位住院時間8天（1～25天）；1例患兒死亡，死于急性壞死性腦病、腦疝。結(jié)論腎病綜合征患兒是重癥或危重型甲型H1N1流感的高危人群，甲型H1N1流感流行期，應(yīng)對腎病綜合征患兒采取臨床預(yù)防措施。

甲型H1N1流感； 腎病綜合征； 奧司他韋； 免疫抑制劑

2009年在全球范圍內(nèi)暴發(fā)了甲型H 1 N 1流感疫情[1,2]。甲型H1N1流感是由變異后的新型甲型H1N1流感病毒感染所致，人群普遍易感，為急性傳染病。甲型H1N1流感臨床表現(xiàn)差異性大，多表現(xiàn)為流感樣癥狀，包括發(fā)熱、咽痛、鼻塞、流涕、咳嗽、頭痛、乏力，少數(shù)可并發(fā)急性呼吸窘迫綜合征、急性壞死性腦病、多器官功能障礙綜合征甚至死亡[3]。長期使用免疫抑制劑的腎病綜合征患兒是重癥及或危重型甲型H1N1流感的高危人群。現(xiàn)回顧性總結(jié)分析深圳市兒童醫(yī)院收治的15例腎病綜合征合并甲型H1N1流感患兒的臨床特點(diǎn)，以提高兒科醫(yī)師對此病的認(rèn)識，做到早期預(yù)防、早期診斷、早期治療及防治嚴(yán)重并發(fā)癥，改善預(yù)后。

1 臨床資料

2016年2月至2016年5月共收治腎病綜合征合并甲型H1N1流感患兒15例，男13例，女2例，中位年齡4歲8個月（2歲2個月～6歲9個月）。所有患兒均有流感樣臨床表現(xiàn)或其他呼吸道癥狀伴甲型H1N1流感核酸檢測陽性，符合國家衛(wèi)生部《甲型H1N1流感診療方案》(2010年版)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。其中，有明確甲型H1N1流感密切接觸史6例；激素敏感型腎病綜合征6例，激素依賴或耐藥型腎病綜合征9例，所有患兒均單用激素或聯(lián)合其他免疫抑制劑（包括環(huán)孢素、他克莫司或環(huán)磷酰胺）治療；重癥患兒3例，危重型患兒5例，中位住院時間8天（1～25天）。

11例患兒出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38.7 ℃～41.0 ℃，表現(xiàn)為弛張熱，熱程3～8天；15例患兒均出現(xiàn)咳嗽，6例以咳嗽為首發(fā)癥狀，咳嗽嚴(yán)重程度不一；8例患兒有呼吸急促、極度呼吸困難或呼吸衰竭，呼吸頻率50～80次/min，出現(xiàn)口周發(fā)紺、面色蒼灰、大汗，肺部體征表現(xiàn)較輕；7例患兒表現(xiàn)為精神反應(yīng)差或煩躁不安，1例患兒出現(xiàn)進(jìn)行性意識障礙，最終死于急性壞死性腦病、腦疝；4例患兒出現(xiàn)惡心、嘔吐或腹痛等消化癥狀，其中2例以腹痛為首發(fā)癥狀；5例患兒合并塑型支氣管炎；2例患兒并發(fā)心功能不全；1例患兒有肝功能異常；4例患兒出現(xiàn)一過性尿蛋白陽性，另4例患兒腎病綜合征全面復(fù)發(fā)，其中2例并發(fā)急性腎損傷。

3例患兒白細(xì)胞計數(shù)偏高，12例基本正常或稍低于正常范圍，其中6例淋巴細(xì)胞計數(shù)降低（0.3～ 0.8）×109/L；7例患兒超敏C反應(yīng)蛋白升高（10.5～ 34.2 mg/L）；8例患兒伴低白蛋白血癥（15.5～29.2 g/L）。血?dú)夥治鲲@示，5例患兒氧分壓<60 mmHg，其中3例二氧化碳分壓>50 mmHg。全部患兒急性期咽拭子或肺泡灌洗液甲型H1N1流感核酸檢測陽性。15例患兒血培養(yǎng)均陰性，痰培養(yǎng)或肺泡灌洗液培養(yǎng)均顯示正常菌群生長。

肺部影像學(xué)，6例患兒肺紋理增粗、紊亂，7例患兒肺部明顯實變或不張，2例患兒胸腔積液。1例患兒頭顱CT示雙側(cè)大腦半球及腦干彌漫性腫脹，密度降低，丘腦區(qū)更甚。6例患兒行纖維支氣管鏡檢查及肺泡灌洗術(shù)，術(shù)中均可見較多黏稠黃白色分泌物，其中4例支氣管處見白色條索樣物質(zhì)堵塞，3例肺泡灌洗液基薄層顯示大量炎癥細(xì)胞浸潤。

所有患兒在入院時均給予奧司他韋抗病毒治療，其中4例在起病48 小時內(nèi)使用奧司他韋，該4例患兒均表現(xiàn)為普通型甲型H1N1流感；11例在起病3～8天后開始接受抗病毒治療。所有患兒在確診后均采取相應(yīng)的隔離措施，并停用他克莫司或環(huán)孢素。發(fā)熱>3 d、合并肺炎患兒給予抗生素靜脈點(diǎn)滴治療。11例患兒靜脈點(diǎn)滴人丙種球蛋白300～400 mg/(kg·d)，3～5 天。4例腎病綜合征全面復(fù)發(fā)患兒給予潑尼松2 mg/(kg·d)，并根據(jù)腎病綜合征治療指南調(diào)整劑量。4例患兒給予機(jī)械通氣，其中1例危重型患兒入院當(dāng)天死亡，其他3例輔助通氣時間3～15天。6例患兒行纖維支氣管鏡檢查及肺泡灌洗術(shù)。其他治療包括糾正電解質(zhì)紊亂、霧化、機(jī)械輔助排痰、補(bǔ)充白蛋白及適當(dāng)補(bǔ)液等。

14例患兒甲型H1N1流感治愈出院，出院前復(fù)查甲型H1N1流感核酸檢測均顯示陰性。1例患兒死于急性壞死性腦病、腦疝。7例患兒肺部明顯實變或不張患兒出院前復(fù)查胸片均提示炎癥明顯吸收。14例患兒的尿蛋白均明顯好轉(zhuǎn)或轉(zhuǎn)陰，其中1例患兒出院時激素完全減停。

按照《甲型H1N1流感診療方案》(2010年版)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，將本組15例患兒分為普通型組7例、重癥或危重型組8例。用卡方檢驗分別分析比較兩組間在發(fā)熱、腎病復(fù)發(fā)、淋巴細(xì)胞計數(shù)減少、超敏C反應(yīng)蛋白、難治性腎病及免疫抑制劑聯(lián)合用藥等方面的差異，結(jié)果顯示均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均>0.05）。

2 討論

甲型H1N1流感患者為主要傳染源，無癥狀感染者也具有傳染性。主要通過飛沫經(jīng)呼吸道傳播，也可通過口腔、鼻腔、眼睛等處黏膜直接或間接接觸傳播。普通型甲型H1N1流感通常表現(xiàn)為流感樣癥狀，包括發(fā)熱、咽痛、流涕、鼻塞、咳嗽、咳痰、頭痛、全身酸痛、乏力。部分病例出現(xiàn)嘔吐或腹瀉。重癥或危重型甲型H1N1流感可并發(fā)肺炎，出現(xiàn)呼吸衰竭[5,6]、神經(jīng)系統(tǒng)損害、多器官功能不全或衰竭，誘發(fā)原有基礎(chǔ)疾病的加重，呈現(xiàn)相應(yīng)的臨床表現(xiàn)。病情嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡[4, 7]。

本組15例患兒中，9例<5歲，中位起病年齡4歲8個月，有腎病綜合征基礎(chǔ)疾病和長期免疫抑制劑用藥史，其中8例（53.3%）表現(xiàn)為重癥或危重型甲型H 1N1流感，4例重癥或危重型患兒出現(xiàn)腎病綜合征全面復(fù)發(fā)。8例患兒在病程早期僅表現(xiàn)為輕微呼吸道或消化道癥狀，被誤診為急性上呼吸道感染或急性胃腸炎等；5例患兒出現(xiàn)呼吸衰竭合并塑型支氣管炎。既往文獻(xiàn)報道9例甲型H1N1流感相關(guān)性塑型支氣管炎患兒，均以發(fā)熱及咳嗽為首發(fā)癥狀，多累及左肺，部分患兒需要呼吸機(jī)輔助通氣治療，并經(jīng)纖維支氣管鏡檢查及肺泡灌洗治療后好轉(zhuǎn)出院[8]。本組5例呼吸衰竭合并塑型支氣管炎患兒均行纖維支氣管鏡檢查及肺泡灌洗術(shù)，術(shù)中所見與文獻(xiàn)相符，除1例死于壞死性腦病，其余患兒聯(lián)合呼吸機(jī)輔助治療后均好轉(zhuǎn)。本組患兒中有1例出現(xiàn)進(jìn)行性意識障礙，臨床診斷急性壞死性腦?。╝cute necrotizing encephalopathy，ANE)、腦疝，迅速死亡。ANE是一種較為罕見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)多灶性、對稱性急性重癥腦損傷，臨床表現(xiàn)為突發(fā)高熱、抽搐、意識障礙，頭顱CT表現(xiàn)為雙側(cè)丘腦對稱性密度減低，需與急性播散性腦脊髓炎(腦型)、流行性乙型病毒性腦炎、失血性休克腦綜合征、Reye綜合征等鑒別[9-11]。曹娟等[12]研究發(fā)現(xiàn)，ANE患兒腦組織小膠質(zhì)細(xì)胞棘突消失變?yōu)閳A形，小膠質(zhì)細(xì)胞處于激活狀態(tài)，并分泌腫瘤壞死因子（TNF）-α和干擾素（IFN）-α，未見淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞浸潤，提示小膠質(zhì)細(xì)胞異常增生可能是導(dǎo)致ANE發(fā)病的原因之一。本例患兒高熱后出現(xiàn)意識障礙，頭顱CT表現(xiàn)為雙側(cè)丘腦對稱性密度減低，由于入院當(dāng)天死亡，未能獲得顱腦MRI影像學(xué)資料。既往文獻(xiàn)報道亦提示ANE預(yù)后不良，死亡發(fā)生率高，療效差[13]。

甲型H1N1流感治療措施包括神經(jīng)氨酸酶抑制劑抗病毒、補(bǔ)充丙種球蛋白提高免疫力、液體支持及退熱等。其他措施包括控制并發(fā)癥，如出現(xiàn)低氧血癥或呼吸衰竭，應(yīng)及時給予氧療或機(jī)械通氣等；合并休克時給予相應(yīng)抗休克治療；合并細(xì)菌或真菌感染時，給予相應(yīng)抗菌或抗真菌藥物[7]；同時需兼顧有效治療基礎(chǔ)疾病。本組患兒僅4例在起病48 小時內(nèi)使用奧司他韋，該4例患兒均表現(xiàn)為普通型甲型H1N1流感；11例患兒在起病3～8天后開始接受抗病毒治療，其中8例表現(xiàn)為重癥或危重型，提示早期抗病毒治療可降低重癥和危重型病例的發(fā)生率。本組患兒有腎病基礎(chǔ)疾病，均口服激素等免疫抑制劑治療，入院后在兼顧腎病治療的基礎(chǔ)上調(diào)整激素劑量，停用強(qiáng)效免疫抑制劑如他克莫司或環(huán)孢素等治療。目前尚未有循證醫(yī)學(xué)依據(jù)表明在腎病綜合征并發(fā)甲型流感時免疫抑制劑的最佳使用強(qiáng)度。

總之，兒童是甲型H1N1流感的易感人群，腎病綜合征患兒是重癥或危重型甲型H1N1流感的高危人群。部分患兒起病時無發(fā)熱，以輕微呼吸道癥狀起病，或僅表現(xiàn)為消化道癥狀，在疾病早期易被漏診、誤診。早期應(yīng)用奧司他韋抗病毒治療可降低重癥和危重型病例的發(fā)生率。甲型H1N1流感流行期，臨床醫(yī)師需提高警惕，對腎病綜合征患兒采取臨床預(yù)防措施，對流感接觸者及疑似患兒進(jìn)行早期診斷、藥物治療及隔離，進(jìn)而改善預(yù)后。

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Clinical analysis of nephrotic syndrome combined with H1N1 in fl uenza in 15 children

HE Tingyan1, YANG Weiguo2, HE Yanxia2, MA Yijiao1, YANG Jun1
(1. Department of Kidney and Immunology; 2. Pediatric Intensive Care Unit, Shenzhen Children's Hospital, Shenzhen 518038, Guangdong, China)

ObjectiveTo explore the clinical features of nephrotic syndrome combined with H1N1 in fl uenza.MethodsThe clinical manifestations, laboratory and image examinations, treatment, and prognosis of nephrotic syndrome combined H1N1 in fl uenza were retrospectively analyzed in 15 children with.ResultsAll of 15 children with nephrotic syndrome met the diagnostic criteria of H1N1 in fl uenza. The median age of all children was 4-year-8-month old (2-year-2-month to 6-year-9-month). All children were treated with hormone alone or combined with other immunosuppressive drugs. Three cases were severe and another 5 cases were critically ill. Four cases were complicated with recurrence of nephrotic syndrome, 2 of which suffered from acute renal insuf fi ciency. All children were given oseltamivir as antiviral treatment at admission. Four cases took oseltamivir within 48 hours of onset and showed mild symptoms. Fourteen children with H1N1I in fl uenza were cured, their urinary proteins were signi fi cantly decreased or converted to negative, and the median hospital stay was 8 days (1 to 25 days). One child died of acute necrotizing encephalopathy and brain herniation.ConclusionsChildren with nephrotic syndrome are susceptible to severe or critical H1N1 in fl uenza infections. During the epidemic of H1N1 in fl uenza, the clinical preventive measures should be taken in children with nephrotic syndrome.

in fl uenza H1N1; nephrotic syndrome; oseltamivir; immunosuppressant

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.06.004

2016-10-20)

(本文編輯：鄒 強(qiáng))

深圳市衛(wèi)生計生項目（No.201606036）

楊軍 電子信箱：rogasansz@163.com