近六年單味中藥及其有效成分對實驗性非酒精性脂肪肝動物模型影響的研究進展

趙蓬

(天津市第一醫(yī)院，天津 300232)

綜 述

近六年單味中藥及其有效成分對實驗性非酒精性脂肪肝動物模型影響的研究進展

趙蓬

(天津市第一醫(yī)院，天津 300232)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種與胰島素抵抗和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應激性肝病損傷，患者無過量飲酒史，但病理學改變與酒精性肝病相似。目前認為其重要的發(fā)病危險因素為高血壓、糖尿病、肥胖和血脂異常，發(fā)病的病理生理機制可能為胰島素抵抗、脂肪分泌抑制、炎癥因子刺激、細胞因子或基因改變等，但具體機制不明確，現(xiàn)在無統(tǒng)一的治療標準和指南[1]。祖國醫(yī)學中，并無脂肪肝的記載，根據(jù)臨床表現(xiàn)，可將本病歸屬于“積證”“脅痛”“痰證”“肥氣病”等范疇。現(xiàn)階段中醫(yī)學者以大鼠、家兔作為實驗動物模型，運用傳統(tǒng)的中醫(yī)藥理論，對用單味中藥及其有效成分治療NAFLD進行了很多探索，多選擇具有活血化瘀、清熱解毒、淡滲利濕、健脾疏肝等作用的藥物，結(jié)果提示中醫(yī)干預能夠促進NAFLD的逆轉(zhuǎn)并改善部分臨床癥狀和實驗室指標[2]?，F(xiàn)就近六年(2010年—2015年)單味中藥及其有效成分對實驗性非酒精性脂肪性肝病動物模型的影響的研究現(xiàn)狀綜述如下。

1 有活血化瘀作用的中藥

1.1 姜黃

姜黃辛、苦，溫。色黃入脾，兼入肝經(jīng)[3]38。主治“心腹結(jié)積疰忤，下氣破血……消癰腫，治癥瘕血塊……撲損瘀血”[4]，姜黃素是從姜黃中提取出來的一種植物多酚，具有抗腫瘤、抗氧化、保肝等作用。麥靜愔等[5]研究顯示，姜黃素能顯著降低高脂飲食誘導的NAFLD大鼠血清學指標，其機制可能與調(diào)節(jié)線粒體功能和維持肝細胞正常結(jié)構(gòu)有關(guān)。周玲玲的團隊[6-8]多年來一直觀察姜黃素對NAFLD家兔的影響，給予姜黃素治療后，實驗動物的總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)均顯著降低，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)升高、胰島素抵抗指數(shù)(IRI)顯著降低，肝組織轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)蛋白、腫瘤壞死因子α(TNF-α)表達顯著降低，過氧化物酶增殖物激活受體γ(PPAR-γ)蛋白表達顯著升高，肝脂肪變性及肝纖維化程度明顯好轉(zhuǎn)。姜黃素可降低NAFLD家兔血脂、肝臟脂質(zhì)合成與聚積，有效改善肝脂肪變性及纖維化程度，進而防治NAFLD。

韓東東等[9]從分子水平采用RT-PCR方法對比不同分組小鼠肝臟固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c(SREBP-1c)的表達，姜黃素組SREBP-1c降低明顯，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，但與靈芝孢子干預組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2 丹參

丹參苦，微寒。歸心、心包、肝經(jīng)。破宿血，生新血，瘀去然后生新，血虛血瘀之候，通利血脈[3]21。丹參酮是丹參的脂溶性有效成分，能加快血液速度，改善微循環(huán)，同時又是良好的自由基清除劑，能消除血流瘀滯，具有降酶、護肝、促進肝細胞再生、降低甘油三酯的作用[10]。郭建利等[11]發(fā)現(xiàn)丹參總酮和總酚酸均能顯著降低模型大鼠血清和肝組織中TC、TG、游離脂肪酸(FFA)、丙二醛(MDA)的含量，降低血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)的活性，增加肝組織超氧化物歧化酶(SOD)活性，改善肝組織病理形態(tài)學，丹參總酚酸總體療效優(yōu)于丹參總酮，郭氏認為兩者可能是通過促進脂質(zhì)代謝、抗脂質(zhì)過氧化等機制起到治療NAFLD的作用。

閆蕾等[12]發(fā)現(xiàn)不同劑量的丹參注射液，對NAFLD大鼠血清中白細胞介素-6(IL-6)及腫瘤壞死因子-α均有影響，丹參可能通過降低血清中IL-6、TNF-α水平，從而抑制肝細胞炎癥反應，減輕肝組織損傷，達到治療NAFLD的效果。

1.3 銀杏葉

銀杏葉苦、澀，平。具有活血化瘀，斂肺平喘，止痛的功效。槲皮素是銀杏葉提取物總黃酮的主要成分，梁志清等[13]發(fā)現(xiàn)槲皮素治療后可降低NAFLD大鼠血清IL-18、IL-10、TG、MDA、空腹血糖(FBS)、空腹胰島素(FINS)和IRI，影響炎癥因子的水平，改善脂質(zhì)過氧化和胰島素抵抗。

李寰舟等[14]采用復方銀杏葉制劑(CGB)治療，明顯減輕肝組織脂肪變性，TNF-α表達顯著降低；血清AST、TG、CHOL與LPS水平均顯著降低；腸道緊密連接破壞程度減輕，CGB可以通過保護腸道緊密連接，減少LPS腸滲漏，緩解肝臟脂肪變性和炎癥的途徑，防治NAFLD的發(fā)生發(fā)展。

1.4 三七(NGP)

三七甘、微苦，溫。歸肝、胃經(jīng)。勞雪玲等[15]觀察發(fā)現(xiàn)三七粉(NGP)治療組血清TG、TC、GGT、ALT含量明顯低于模型組，肝細胞膜邊界較完整，炎性浸潤有所改善。李玲和譚華炳[16]觀察發(fā)現(xiàn)，與NAELD模型組相比NGP干預組、瑞舒伐他汀鈣(RSTC)干預組用藥后血清中TC、TG、ALT以及AST水平明顯降低(P<0.05)；可改善FINS水平、明顯降低IRI(P<0.05)；肝組織中γ-谷氨酰半胱氨酸甘氨酸(GSH)、SOD水平明顯升高、MDA水平明顯下降(P<0.05)。NGP干預組與RSTC干預組上述各指標比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。干預組用藥后肝組織內(nèi)只見少量脂肪變性細胞，胞質(zhì)內(nèi)脂滴明顯變小，細胞核逐漸移向細胞中央。三七粉可能通過降脂、改善IR與抗氧化應急等作用途徑防治非酒精性脂肪肝病。

1.5 延齡草

延齡草甘、辛，溫。陳顯兵等[17]發(fā)現(xiàn)延齡草(TTM)正丁醇萃取物不同劑量的治療組肝組織脂肪變性程度、血清GPT和GOT活性和MDA含量均低于模型組(P<0.05)，肝組織GRP78mRNA和蛋白表達明顯降低(P<0.05)，TTM正丁醇萃取物能有效減輕NAFLD大鼠肝損傷和脂肪變性程度，作用機制可能與其提高NAFLD的抗氧化酶活性及降低肝組織內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激作用有關(guān)。

2 有清熱解毒作用的中藥

2.1 趕黃草

趕黃草甘，溫。歸肝、腎經(jīng)。有清熱解毒、活血、祛黃疸的作用。肖麗萍等[18]發(fā)現(xiàn)趕黃草提取物均能使NAFLD大鼠血清ALT、TBIL、CHO、TG不同程度下降，HDL-C上升；肝組織中TG、NEAF含量明顯下降，GSH-Px活力明顯升高，差異均有統(tǒng)計學意義 (P<0.05或P<0.01)，大鼠肝組織脂肪變程度減輕。趕黃草具有治療NAFLD作用，機制可能與調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、抗氧化損傷有關(guān)。

2.2 崗梅根

崗梅根苦、甘，寒。歸肺經(jīng)、肝經(jīng)、大腸經(jīng)。傳統(tǒng)中醫(yī)理論認為，其具有清熱解毒、生津活血之功效?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，崗梅根具有抗炎、抗菌、抗病毒、抗腫瘤等作用[19]。

胡向陽等[20-21]研究顯示，崗梅根水煎液能升高大鼠肝組織的總抗氧化能力(T-AOC)、谷胱甘肽過氧化物酶(GST)，同時降低MDA，且效果優(yōu)于辛伐他汀，可通過抗氧化作用來抑制或防止脂質(zhì)過氧化，從而減輕肝臟脂肪沉積。且崗梅根水煎液對束縛應激條件下NAFLD大鼠脂肪酸代謝有干預作用，崗梅根水煎液組和辛伐他汀組都使TC、TG、LDL-C、肝臟指數(shù)、SFA、ACC-1mRNA表達量有不同程度的降低，使HDL-C、TFA、L-FABPαtmRNA、CPT-1 mRNA表達量有不同程度的升高，與對照組比較，崗梅根組TC、MUFA含量和CPT-1 mRNA表達量升高，SFA含量、ACC-1mRNA表達量降低。

2.3 馬齒莧

馬齒莧酸，寒。歸肝、大腸經(jīng)。有“瀉熱散血……散血解毒”的作用[3]193。牛美蘭等[22-23]觀察發(fā)現(xiàn)高劑量馬齒莧水煎劑能有效減少NAFLD大鼠血清TG、TC含量，降低ALT、AST活性，可有效預防非酒精性脂肪性肝病大鼠模型的形成，明顯改善NAFLD大鼠肝組織病理學改變，具有抑制肝脂肪變和保護肝臟的作用。馬齒莧水煎劑通過提高大鼠血清中脂聯(lián)素含量，降低瘦素含量，預防非酒精性脂肪肝。

3 有補益作用的中藥

3.1 黃芪

黃芪甘，微溫。歸脾、肺經(jīng)。有補氣健脾的作用。何衛(wèi)美等[24]觀察黃芪提取物干預組大鼠血清ALT、AST、TG、TC和肝組織TG、TC降低，且肝臟脂肪變性和炎癥壞死程度減輕。梁棟等[25]觀察黃芪注射液治療后大鼠血清血糖及 TG 水平明顯低于模型組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，肝脂肪變性程度較模型組明顯減輕，炎細胞浸潤基本消失；與正常對照組相比，NAFLD 大鼠肝臟 ADRP 水平顯著增高(P<0.05)，通過黃芪注射液治療后，NAFLD 模型肝臟 ADRP 的表達水平下調(diào)。

3.2 紅芪多糖

紅芪甘，溫。歸肺、脾經(jīng)。尚紅霞等[26]發(fā)現(xiàn)紅芪多糖具有調(diào)節(jié)NAFLD大鼠脂代謝紊亂和促進調(diào)控基因SCD-1表達的作用，使大鼠血清ALT、AST、LDL-C、TC、TG降低，HDL-C、肝組織SCD-1基因表達升高。

3.3 女貞子

女貞子甘、苦，涼。歸肝、腎經(jīng)。有滋補肝腎的作用。楊念云等[27]發(fā)現(xiàn)女貞子干預組血清肝功能指標和脂質(zhì)水平均顯著下降，肝細胞氣球樣變較少，無明顯肝細胞壞死。這表明女貞子能減輕脂肪沉積、改善血脂紊亂、糾正肝功能，保肝作用明顯，對高脂飲食誘導的大鼠非酒精性脂肪肝有一定防治效果。

3.4 當歸

當歸甘、辛，溫。歸肝、心、脾經(jīng)。有補血活血的作用。甘溫和血……痿痹癥瘕……去瘀生新[3]32。陳靜英等[28]研究當歸注射液能顯著降低ALT、AST、TC、TG、IL-6、TNF-α、瘦素含量，明顯減輕大鼠肝內(nèi)脂肪沉積。

3.5 何首烏

何首烏苦、甘、澀，微溫。歸肝、腎經(jīng)。具有補益精血的作用。補益肝腎，調(diào)和氣血，化虛痰[3]100。王世嬌等[29]研究發(fā)現(xiàn)何首烏蒽醌治療后，非酒精性脂肪性肝小鼠模型的血清中NO含量低于模型組和自然消除組(P<0.01)；何首烏蒽醌組Na+·K+-ATPase的活力高于模型組(P<0.05)，何首烏蒽醌組Ca2+· Mg2+-ATPase活力高于模型組和自然消除組(P<0.01)。何首烏蒽醌類有效成分可清除自由基、增強肝組織ATP酶的活性，具有一定的抗氧化、抗自由基及保護肝細胞的能力。

3.6 靈芝

靈芝甘，平。歸心、肺、肝、腎經(jīng)。武俊紫等[30]在實驗中發(fā)現(xiàn)富硒靈芝組可明顯降低大鼠血清中總膽汁酸(TBA)、總蛋白；治療后大鼠?；o酶A氧化酶1ACOX1的mRNA和蛋白表達在第6周只呈現(xiàn)出微小的變化，12周時差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。表明富硒靈芝可明顯改善高脂飲食誘導的大鼠肝臟脂肪含量，調(diào)節(jié)CHE、TBIL及TBA等，同時增加ACOX1的表達，可能對NAFLD具有一定的防治作用。

常珊珊等[31]發(fā)現(xiàn)靈芝多糖可使NAFLD大鼠血清ALT、AST和腫瘤壞死因子-α含量顯著降低，脂聯(lián)素含量則明顯升高，PPAR γmRNA和蛋白的表達顯著升高，COX-2 mRNA和蛋白的表達顯著降低，改善胰島素抵抗，降低炎癥因子的表達，對非酒精性脂肪肝有一定的防治作用。韓東東等[9]也發(fā)現(xiàn)靈芝孢子能降低小鼠肝臟SREBP-1c的mRNA表達。

4 其 他

4.1 虎杖

虎杖微苦，微寒。歸肝、膽、肺經(jīng)?；⒄溶諡榛⒄鹊囊环N重要活性成分，張霖等[32]發(fā)現(xiàn)虎杖苷通過改善胰島素抵抗，增加大鼠體內(nèi)對胰島素的敏感性，減少脂肪動員，減輕或解除肝細胞氧化超載，從而降低血脂、改善肝功能，保護肝細胞，從而達到治療NAFLD的作用。

4.2 決明子

決明子甘、苦、咸，微寒。歸肝、大腸經(jīng)。李博萍等[33-34]發(fā)現(xiàn)決明子乙醇提取物(SCE)對NAFLD大鼠有很大的影響，下調(diào)血清TC、TG和LDL-C的含量，升高HLD的含量；降低血清內(nèi)AST、ALT和GST的含量，降低肝臟損傷指數(shù)，肝組織脂肪浸潤明顯減少，肝竇清晰，肝索排列整齊；明顯提高模型大鼠血清GSP-Px、SOD和NOS活性，降低NO、MDA、FMN、AGEs、FBG水平，并降低INS水平，上調(diào)ISI；同時，明顯提高肝組織中SOD和NOS活性，降低NO、MDA含量，尤以SCE高劑量組作用更為明顯，SCE對脂肪肝大鼠具有調(diào)脂保肝作用，與其拮抗胰島素抵抗、增強抗氧化能力以及抑制氧化糖基化反應有關(guān)。

5 小 結(jié)

綜上所述，中醫(yī)治療非酒精性脂肪肝的動物實驗研究，有了長足的發(fā)展，通過新的實驗方法和指標，從抗氧化、抗炎癥因子，改善肝組織脂肪變性，對腫瘤壞死因子的調(diào)控，改善胰島素抵抗等方面進行探討，表明中藥及其有效成分對肝功能、轉(zhuǎn)氨酶、血脂以及高、低密度脂蛋白均有明顯的調(diào)節(jié)作用。目前存在一些問題：如創(chuàng)新不夠，實驗方法重復的較多，理論的研究較少。中醫(yī)治療NAFLD的實驗研究還有較大的發(fā)展空間，期待學者能夠在實驗動物的造模標準化、治療時間及靶點、中醫(yī)治未病的優(yōu)勢研究等方面做更多的工作。

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(本文編輯： 王作利 )

趙蓬(1968— )，女，回族，天津市人，學士學位，副主任醫(yī)師，主要從事中醫(yī)內(nèi)科、針灸的臨床及名老中醫(yī)學術(shù)經(jīng)驗繼承工作。

2016-05-12