糖尿病周圍神經(jīng)病變及神經(jīng)性疼痛的治療進(jìn)展

侯鵬飛，李 琛，霍 康，李 洺，馬樓艷，杜軍輝*

（1.西安市第九醫(yī)院神經(jīng)外科，陜西 西安 710000；2.西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)部，陜西 西安 710000；3.西安市第九醫(yī)院老年病二科，陜西 西安 710000）

糖尿病周圍神經(jīng)病變及神經(jīng)性疼痛的治療進(jìn)展

侯鵬飛1，李 琛2，霍 康2，李 洺3，馬樓艷3，杜軍輝2*

（1.西安市第九醫(yī)院神經(jīng)外科，陜西 西安 710000；2.西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)部，陜西 西安 710000；3.西安市第九醫(yī)院老年病二科，陜西 西安 710000）

糖尿病患者較為嚴(yán)重的并發(fā)癥之一為周圍神經(jīng)病變，對人類的身體健康及生活質(zhì)量會造成極大影響，目前在臨床上對于此病的治療方式主要以基礎(chǔ)疾病、發(fā)病機制治以及對癥治療三個方面為主。臨床上對于糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)病機制尚不明確，其致病原因受多種發(fā)病機制共同作用，因此在臨床治療上應(yīng)該根據(jù)患者實際發(fā)病機制采取有針對性的藥物治療。盡管目前新研制出幾款普瑞巴林、度洛西汀等止痛藥物，但對于糖尿病慢性神經(jīng)性疼痛的藥物治療仍舊是臨床醫(yī)生的一大難題。

糖尿?。恢車窠?jīng)病變；神經(jīng)性疼痛；治療進(jìn)展

目前在臨床上作為糖尿病患者較為常見的并發(fā)癥之一，糖尿病周圍神經(jīng)病變在世界范圍內(nèi)均廣泛流行，但由于對糖尿病周圍神經(jīng)病變沒有統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)以及檢測方法，使得患病率存在較大的差異[1]。糖尿病神經(jīng)病變在臨床上的主要表現(xiàn)為周圍神經(jīng)系統(tǒng)的軀干神經(jīng)及（或）自主神經(jīng)，但是由于此病癥所具有的多樣性特點，至今仍然缺乏一個統(tǒng)一分類標(biāo)準(zhǔn)。臨床上糖尿病周圍神經(jīng)病變最為常見的類型為末梢感覺運動性多神經(jīng)病變，而與此病相關(guān)的因素在于患者的腹型肥胖、高血糖以及病程，此外吸煙、高血壓、年齡以及胰島素水平等因素也是影響此病的次要因素[2]。神經(jīng)性疼痛屬于一種主觀的癥狀，通?；颊呔歪t(yī)的首要原因便是疼痛。根據(jù)相關(guān)的臨床研究資料表明，糖尿病周圍神經(jīng)病變患者中大約有16%～26%患者表現(xiàn)為慢性神經(jīng)性疼痛，嚴(yán)重影響了患者的睡眠及生活質(zhì)量。

1 糖尿病神經(jīng)病變發(fā)病機制

1.1 缺乏充足神經(jīng)血供

患者微血管病變將會導(dǎo)致其神經(jīng)低灌注狀況的發(fā)生，同時由于患者不斷耗竭的血管活性因子一氧化氮，加上平滑肌不斷降低的敏感性使得患者的神經(jīng)細(xì)胞出現(xiàn)缺氧及缺血的狀況。

1.2 氧化應(yīng)激遭到損傷

由于活性氧、核轉(zhuǎn)錄因子及蛋白激酶信號通路的不斷增加，會在一定程度上損傷患者神經(jīng)內(nèi)膜血管，最終導(dǎo)致患者神經(jīng)纖維缺氧及缺血的發(fā)生。

1.3 非酶促糖基化

此發(fā)病機制在于患者蛋白質(zhì)的非酶促糖基化，從而不斷地積累糖基化終末產(chǎn)物，最終導(dǎo)致平滑細(xì)胞的增生以及動脈粥樣的硬化。還會在一定程度上增加神經(jīng)鞘蛋白以及微管蛋白糖化，對髓鞘的完整性造成一定破壞。除此之外，非酶促糖基化還會改變微管系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)及功能。

1.4 過度激活多元醇通路

患者的高血糖會在一定程度上增強多元醇通路活性，從而大量的積累山梨醇，增加內(nèi)滲壓，并導(dǎo)致神經(jīng)纖維的壞死及水腫。除此之外，高糖所具備的競爭性抑制會減少細(xì)胞內(nèi)的肌醇，并降低Na+-K+-ATP酶活性。最終將會破壞神經(jīng)纖維結(jié)構(gòu)，并損傷其功能[3]。

1.5 自身免疫性損傷

血清中抗神經(jīng)組織抗體，在持續(xù)的高血糖情況下會破壞患者的神經(jīng)血管屏障，從而使得患者的神經(jīng)組織出現(xiàn)自身免疫性損傷的狀況。

1.6 缺失神經(jīng)營養(yǎng)作用

患者一旦缺失其神經(jīng)營養(yǎng)作用便會減少及缺失其神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)。

2 治療方法

2.1 針對基礎(chǔ)疾病治療

相關(guān)臨床研究資料表明，在通過強化降糖6年半方式對Ⅰ型糖尿病患者的治療中，有效地推遲了至少8年以上的糖尿病病情的終末階段以及并發(fā)癥的發(fā)生。若沒有較好地控制患者的血糖，將會導(dǎo)致其出現(xiàn)糖尿病痛性神經(jīng)病變，或者會進(jìn)一步促進(jìn)病程的發(fā)展。除此之外，對于糖尿病痛性神經(jīng)病變患者來說，其疼痛的程度與其血糖的上下波動具有一定的相關(guān)性。因此，對于糖尿病周圍神經(jīng)病變的患者來說，在治療上應(yīng)該嚴(yán)格地控制其血糖水平，使其達(dá)到正常平穩(wěn)的狀態(tài)。但同時也需要注意患者體質(zhì)量及低血糖的發(fā)生。

2.2 針對發(fā)病機制治療

相關(guān)的臨床研究資料表明，導(dǎo)致糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)病因素較多，因此在治療上應(yīng)該根據(jù)患者的發(fā)病機制進(jìn)行，藥物治療的主要目的在于對糖尿病神經(jīng)病變的進(jìn)程進(jìn)行干預(yù)[4]。目前臨床隨機試驗結(jié)果如下：①肌醇通路異常：治療的藥物主要為肌醇類藥物，治療目的在于增加患者神經(jīng)肌醇的含量，但對于其治療效果上存在爭議。②神經(jīng)缺氧：治療的藥物主要包括ACEI、血管擴張劑、PhVEGF165基因轉(zhuǎn)移以及前列腺素類似物，治療目的在于增加患者的神經(jīng)血流，并促進(jìn)血管生成。在治療效果上Ⅱ期臨床有效。③C-肽水平降低：治療藥物主要為C-肽，治療目的在于增加患者神經(jīng)血流，治療效果上Ⅱ期臨床有效。④多元醇途徑增強：治療藥物主要包括醛糖還原酶抑制劑、Sorbinil、Lidorestat、Ranirestat、Fidarestat、Zopolrestat、Epalresta、Tolrestat、Ponalrestat、Zenarestat，治療目的在于降低患者神經(jīng)山梨醇。在實驗中Sorbinil、Tolrestat、Zenarestat、Lidorestat因治療的副作用而退出試驗，Ponalrestat治療無效，Zopolrestat治療效果不確定，F(xiàn)idarestat、Ranirestat在治療效果上II期臨床有效，而Epalresta已在日本上市[5]。⑤γ-亞麻酸合成減少：治療藥物主要為γ-亞麻酸，治療的主要目的在于增強患者必需脂肪酸的代謝，但最終因治療效果不確定而退出試驗；⑥氧化應(yīng)激增強：治療藥物包括α-硫辛酸與維生素-E，治療的主要目的在于抑制患者氧自由基的生成。在治療結(jié)果中α-硫辛酸，還需進(jìn)一步的研究，而維生素-E中有一項臨床試驗有效。⑦非酶糖基化增加：治療藥物為氨基胍，治療目的在于減少患者糖基化終末產(chǎn)物，最終結(jié)果退出試驗。⑧神經(jīng)營養(yǎng)差：治療藥物為腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子與神經(jīng)生長因子，治療的主要目的在于促進(jìn)患者神經(jīng)再生以及生長，最終結(jié)果為無效。⑨長鏈脂肪酸代謝下降：治療藥物為乙酰左旋肉堿，治療主要目的在于減少長鏈脂肪酸的積聚，治療結(jié)果為無效[6]。

2.3 疼痛治療

由于糖尿病神經(jīng)病變所導(dǎo)致的神經(jīng)性疼痛對患者生活及睡眠質(zhì)量造成了嚴(yán)重影響，也是患者就醫(yī)的主要原因。臨床上采用單藥治療難以達(dá)到治療效果，近年來臨床采用多種方案的聯(lián)合治療也尚未得出具有肯定療效的結(jié)論。大多數(shù)臨床治療建議為，在治療的過程中應(yīng)該逐步進(jìn)行，在盡可能減少患者副作用的前提下緩解患者疼痛。

3 結(jié)束語

綜上所述，目前臨床上不斷地加強對糖尿病神經(jīng)病變治療的試驗研究，但尚未取得顯著進(jìn)步。一部分藥物在II期試驗的過程中得到較好的治療效果，但還需要在接下來的試驗中證實其治療的安全及有效性。目前臨床上沒有過多關(guān)于藥物止痛效果的研究，而聯(lián)合藥物的應(yīng)用應(yīng)該在緩解疼痛的基礎(chǔ)上，盡可能地減緩患者病程的進(jìn)一步發(fā)展，還需要臨床的進(jìn)一步研究。

[1] 李建軍.神經(jīng)妥樂平對糖尿病周圍神經(jīng)病變患者止痛效果觀察[J].山東醫(yī)藥,2013,53(10):71-72.

[2] 錢滔來,王新華,張 磊,等.利多卡因輸注與穴位電刺激治療糖尿病性神經(jīng)痛的臨床療效比較[J].中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志,2012,18(2):123-125.

[3] 許愛梅,姚民秀.糖尿病神經(jīng)性疼痛治療藥物的新進(jìn)展[J].中國臨床研究,2014,27(2):227-228,230.

[4] 錢滔來,高 玲,劉芝蘭,等.利多卡因及穴位電刺激與曲馬多在治療糖尿病神經(jīng)痛中的療效比較[J].臨床醫(yī)學(xué)工程,2012,19(4):540-542.

[5] 江 天,陳 赟,張 虹,等.加巴噴丁與卡馬西平治療糖尿病神經(jīng)痛的臨床療效對比[J].實用臨床醫(yī)藥雜志,2014,18(23):23-25.

[6] 張海濤.丁苯肽聯(lián)合硫辛酸治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效觀察[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志,2016,(3):119-120.

本文編輯：吳 衛(wèi)

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