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    金邊螞蟥提取物大鼠亞急性毒性試驗(yàn)

    2017-05-18 01:43:08許振朝宋茹雪宋延坤張雄勝僥偉源
    關(guān)鍵詞:螞蟥金邊血液學(xué)

    許振朝,宋茹雪,宋延坤,張雄勝,覃 壬,僥偉源

    (1.廣西南寧市凈雪皇生物工程有限公司研究中心,廣西 南寧 530000;2.廣西中醫(yī)藥研究院藥理所,廣西 南寧 530000)

    金邊螞蟥提取物大鼠亞急性毒性試驗(yàn)

    許振朝1,宋茹雪1,宋延坤1,張雄勝1,覃 壬1,僥偉源2

    (1.廣西南寧市凈雪皇生物工程有限公司研究中心,廣西 南寧 530000;2.廣西中醫(yī)藥研究院藥理所,廣西 南寧 530000)

    金邊螞蟥收載于廣西壯族自治區(qū)藥材標(biāo)準(zhǔn)第二卷。本文為第一次報(bào)道金邊螞蟥的亞急性毒性試驗(yàn)結(jié)果,供臨床及實(shí)驗(yàn)研究參考。方法實(shí)驗(yàn)以金邊螞蟥提取物1.0 g、0.5 g/kg/d分別給大鼠灌胃給藥(分別相當(dāng)于臨床擬用日劑量0.01 g/kg/d的100倍、50倍),連續(xù)1個(gè)月。結(jié)果動(dòng)物的外觀體征、行為活動(dòng)無(wú)異常,各組動(dòng)物飼料日消耗量無(wú)明顯差異;體重增長(zhǎng)正常,各組無(wú)明顯差異;血液學(xué)檢查、血液生化學(xué)檢查、主要臟器組織學(xué)檢查,未發(fā)現(xiàn)明顯的毒性反應(yīng)發(fā)生。提示金邊螞蟥提取物對(duì)大鼠灌胃給藥安全劑量是1.0 g/kg體重。結(jié)論按此劑量應(yīng)用應(yīng)是安全的。

    金邊螞蟥;提取物;大鼠亞急性毒性試驗(yàn)

    Phnom Penh contained in the Guangxi Zhuang Autonomous Region medicinal leech standard in second volumes.The test results of subacute toxicity experiments are reported for the first time in Phnom Penh leech and reference for clinical and experimental research.Methods Phnom Penh leech exteact at the dose of 1.0 g/kg/d、0.5 g/kg/d were given to rats by gastric perfusion (Respectively is equivalent to clinical decodes daily dose of 0.01 g/kg/d 100 times,50 times ), for a month.Results No abnormal behavior and the appearance of the animal signs,each animal feed consumption had no significant difference; the weight growth is normal,there was no significant difference between groups;hematological examination,blood biochemistry examination,main organs,found no significant toxicity.Phnom Penh leech extract on rats intragastric administration of safe dose is 1 g/kg (weight). Conclusion the dosage should be safe.

    1 背 景

    金邊螞蟥的基原菲牛蛭(Hirudinaria manillensis Lesson)隸屬無(wú)吻蛭目,是一種珍貴的醫(yī)用水蛭。有破血通經(jīng)逐瘀消癥之功效,用于血瘀經(jīng)閉,癥瘕痞訣,中風(fēng)偏癱。未見(jiàn)有關(guān)金邊螞蟥亞急性毒性試驗(yàn)的文獻(xiàn)報(bào)道,本實(shí)驗(yàn)考察連續(xù)重復(fù)給藥對(duì)動(dòng)物所產(chǎn)生的毒性反應(yīng)及其嚴(yán)重程度,實(shí)驗(yàn)結(jié)果可供臨床及實(shí)驗(yàn)研究參考。(金邊螞蟥提取物由南寧市凈雪皇生物工程有限公司提供)

    試驗(yàn)?zāi)康模嚎疾毂酒愤B續(xù)重復(fù)給藥對(duì)動(dòng)物所產(chǎn)生的毒性反應(yīng)及其嚴(yán)重程度,為臨床安全用藥提供參考。

    受試物:金邊螞蟥提取物,批號(hào):20140910,抗凝血活性為4000 ATU/g。設(shè)臨床日劑量為金邊螞蟥提取物0.6 g(2400 ATU)/d,即0.01 g(40 atu)/kg/d。金邊螞蟥提取物為棕灰色粉末,臨用時(shí)以蒸餾水配成溶液供試驗(yàn)用。

    受試物的制備:取廣西南寧市郊所產(chǎn)金邊螞蟥,水洗凈,勻漿,以10倍及8倍水提取兩次,分別提取2 h及1 h,取水提液,加少量淀粉后冷凍干燥即得金邊螞蟥提取物。按抗凝血活性計(jì),金邊螞蟥提取物毎g相當(dāng)于原生藥材18.2 g。

    試驗(yàn)劑量設(shè)計(jì):經(jīng)預(yù)試,設(shè)定大鼠ig劑量為1.0 g/kg、0.5 g/kg金邊螞蟥提取物,相當(dāng)于臨床擬用日劑量的100倍、50倍。連續(xù)ig1個(gè)月。

    試驗(yàn)動(dòng)物:Wistar雌雄大白鼠,普通級(jí),廣西醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物室提供(SCXK桂2009-0002),每籠10只,喂標(biāo)準(zhǔn)顆粒料,實(shí)驗(yàn)室溫度(23±2)℃,相對(duì)濕度(70±5)%。

    2 試驗(yàn)方法

    選取健康雌性大白鼠60只(雌雄各半),體重180~300 g,隨機(jī)分為3個(gè)組,每組20只。給藥方法模擬本品臨床給藥途徑(口服),采用灌胃給藥,每天一次,每次20 ml/kg體重。劑量設(shè)置分別為臨床日劑量的100倍、50倍,即1 g/kg/日、0.5 g/kg/日2個(gè)劑量組。另設(shè)對(duì)照組給水。藥后每周稱一次體重,按體重調(diào)整給藥量。給藥期間觀察動(dòng)物進(jìn)食、活動(dòng)、糞便等一般表現(xiàn)及毒性反應(yīng)情況。給藥滿1個(gè)月時(shí),末次藥后第二天,每組處死10只大鼠,取血檢測(cè)血液學(xué)和血液生化學(xué)指標(biāo)。用BC1800型全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀測(cè)血液學(xué)指標(biāo);用羅氏7600型全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血液生化學(xué)指標(biāo)。并取各動(dòng)物的主要臟器稱重,計(jì)算每100 g體重相應(yīng)臟器系數(shù)。同時(shí)留取各動(dòng)物的主要臟器作病理組織學(xué)檢查。剩余動(dòng)物停藥觀察2周按同樣方法檢測(cè)上述指標(biāo)。各給藥組測(cè)定值與蒸餾水組比較,用t值法或校正t值法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,測(cè)定結(jié)果綜合評(píng)價(jià)藥物的安全性。

    試驗(yàn)周期:亞急性毒性試驗(yàn)時(shí)間為1個(gè)月(恢復(fù)期停藥觀察2周)。

    3 觀察指標(biāo)

    3.1 一般表現(xiàn)

    外觀體征、行為活動(dòng)、腺體分泌、呼吸、糞便、飼料日消耗量、體重、給藥局部反應(yīng)等。

    3.2 血液學(xué)指標(biāo)

    紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)、紅細(xì)胞壓積(HCT)、平均紅細(xì)胞容積(MCV)、血紅蛋白(HB)、平均紅細(xì)胞血紅蛋白(MCHC)、平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度(MCH)、網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RC)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)及其分類:淋巴細(xì)胞(LYM)、單核細(xì)胞(MID)、粒細(xì)胞(Gran)、凝血酶原時(shí)間(PT)。

    3.3 生化學(xué)指標(biāo)

    谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、血清總蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、血清總膽紅素(TBIL)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、總膽固醇(CHOL)、堿性磷酸酶(ALP)、葡萄糖(GLU)、甘油三脂(TG)、肌酸磷酸激酶(CK)。

    3.4 病理組織學(xué)檢查

    主要臟器心、肝、脾、肺、腎、胃、小腸、大腸、腎上腺、胸腺、子宮卵巢、睪丸的肉眼和組織學(xué)檢查。并對(duì)心、肝、脾、肺、腎、腎上腺、胸腺、子宮、卵巢、睪丸稱重,計(jì)算其臟器系數(shù)(臟器重量/體重)。

    4 試驗(yàn)結(jié)果

    4.1 一般情況

    給藥組動(dòng)物的外觀體征、腺體分泌、呼吸、糞便、飼料日消耗量、給藥局部反應(yīng)等均未見(jiàn)異常。飼料日消耗量隨體重增長(zhǎng)而增加,隨體重增大和時(shí)間的延長(zhǎng)而趨于穩(wěn)定或減少(高劑量組平均(14.9±2.1)g/只/日、低劑量組平均(15.4±2.0)g/只/日)。給藥組體重增長(zhǎng)正常(表1)。

    4.2 血液學(xué)檢查

    給藥1個(gè)月和停藥2周,給藥組指標(biāo)在正常值范圍。凝血酶原時(shí)間PT(秒)有延長(zhǎng)。見(jiàn)表2。

    4.3 血液生化學(xué)檢查

    給藥1個(gè)月及停藥2周,各檢測(cè)值給藥組指標(biāo)在正常值范圍。對(duì)照組血清總蛋白(TP)、甘油三脂TG(mmol/L)、總膽固醇CHOL(mmol/L)均有所降低;但都尚在正常范圍內(nèi)。見(jiàn)表3。

    表1 金邊螞蟥提取物1個(gè)月大鼠體重增長(zhǎng)情況(s,g)

    表1 金邊螞蟥提取物1個(gè)月大鼠體重增長(zhǎng)情況(s,g)

    組別 藥前體重 藥后體重增加值1 W 2 W 3 W 4 W 停藥2周高劑量 237±63 25±10 59±20 66±28 87±22 102±29低劑量 242±70 28±9 61±18 76±23 95±15 110±32對(duì)照組 241±61 29±11 63±21 76±29 93±25 107±33

    表2 金邊螞蟥提取物血液學(xué)測(cè)定值(s)

    表2 金邊螞蟥提取物血液學(xué)測(cè)定值(s)

    ?

    續(xù)表2.1

    續(xù)表2.2

    表3 金邊螞蟥提取物大鼠血液生化測(cè)定值(s)

    表3 金邊螞蟥提取物大鼠血液生化測(cè)定值(s)

    組 別 T-P(g/L) ALB(g/L) TBIL(umol/L) ALT(u/L) CK(u/L)高劑量 76.4±4.0 31.1±3.9 3.20±0.35 44.5±4.0 139±22給藥結(jié)束 低劑量 79.0±3.5 34.5±4.3 3.69±0.36 44.8±8.9 142±40對(duì)照組 82.3±4.6 33.7±4.9 3.69±0.36 44.8±8.9 142±40高劑量 75.9±4.6 40.1±3.0 3.80±0.17 52.5±15.1 138±16恢復(fù)期 低劑量 74.5±3.5 38.0±2.2 3.42±0.27 50.2±12.2 139±42對(duì)照組 80.6±4.2 39.1±2.9 3.53±0.31 50.9±14.4 141±39

    續(xù)表3.1

    續(xù)表3.2

    4.4 臟器系數(shù)檢查

    給藥1個(gè)月及停藥后2周,給藥組大鼠的臟器系數(shù)差異無(wú)顯著性意義。見(jiàn)表4。

    4.5 主要臟器的病理組織學(xué)檢查

    未見(jiàn)因藥物毒性引起的病理改變。

    5 結(jié) 語(yǔ)

    金邊螞蟥收于廣西壯族自治區(qū)藥材標(biāo)準(zhǔn)第二卷,原藥材金邊螞蟥含量測(cè)定項(xiàng)規(guī)定抗凝血活性不低于220 atu/g。本金邊螞蟥提取物分別以1.0及0.5 g/kg/d(分別相當(dāng)于臨床擬用日劑量40 atu/kg/d的100倍、50倍)給大鼠灌胃給藥,連續(xù)1個(gè)月。結(jié)果給藥組外觀體征、腺體分泌、呼吸、糞便、飼料日消耗量、給藥局部反應(yīng)等均未見(jiàn)異常。飼料日消耗量隨體重增長(zhǎng)而增加,隨體重增大和時(shí)間的延長(zhǎng)而趨于穩(wěn)定或減少。給藥組體重增長(zhǎng)正常,血常規(guī)及血液生化檢查、主要臟器的病理組織學(xué)檢查,均未見(jiàn)因藥物毒性引起的明顯改變。以上結(jié)果提示金邊螞蟥提取物對(duì)大鼠灌胃給藥的安全劑量是1 g藥材/kg。

    表4 金邊螞蟥提取物大鼠主要臟器系數(shù)值(s,g/100 g體重)

    表4 金邊螞蟥提取物大鼠主要臟器系數(shù)值(s,g/100 g體重)

    ?

    續(xù)表4.1

    [1] 廣西壯族自治區(qū)食品藥品監(jiān)督管理局.廣西壯族自治區(qū)壯藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)第二卷[C].2011.12.

    [2] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.中藥、天然藥物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則[M].2005.

    [3] 中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥政管理局.新藥(中藥)臨床前研究指導(dǎo)原則[M].1993.

    [4] 袁伯俊,王治喬.新藥臨床前安全性評(píng)價(jià)與實(shí)踐[M].北京:軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)出版社,1997:24.

    本文編輯:吳 衛(wèi)

    S948

    A

    ISSN.2095-8242.2017.14.2759.03

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