阿苯達(dá)唑納米微粉平衡溶解度和表觀脂水分配系數(shù)的測(cè)定

張玉欣　陳蓓　王建華　趙軍

[摘要] 目的 測(cè)定阿苯達(dá)唑納米微粉在不同介質(zhì)中的平衡溶解度以及表觀脂水分配系數(shù)。 方法 采用高效液相色譜法測(cè)定阿苯達(dá)唑的濃度，采用搖瓶法測(cè)定阿苯達(dá)唑納米微粉在不同極性溶劑和不同pH緩沖液中的平衡溶解度及表觀脂水分配系數(shù)。 結(jié)果 不同極性溶劑中，阿苯達(dá)唑納米微粉在甲醇中溶解度最大[（2564.28±38.73）μg/mL]，在水中的溶解度最小[（125.25±1.45）μg/mL]。在pH=1.2～6.8緩沖液中，阿苯達(dá)唑納米微粉溶解度從（551.33±19.00）μg/mL下降到（155.84±5.52）μg/mL；在pH=7.0～7.8緩沖液中，溶解度從（137.53±4.87）μg/mL上升到（168.94±5.63）μg/mL。納米微粉的表觀脂水分配系數(shù)在pH=1.2～2.0條件下lgP在0～2之間，pH=5.0～7.8條件下lgP在3～4之間。 結(jié)論 本研究測(cè)定了阿苯達(dá)唑納米微粉在不同介質(zhì)中的平衡溶解度以及表觀脂水分配系數(shù)，為預(yù)測(cè)該納米微粉體內(nèi)外吸收的改善奠定了基礎(chǔ)。

[關(guān)鍵詞] 阿苯達(dá)唑納米微粉；平衡溶解度；表觀脂水分配系數(shù)；高效液相色譜法

[中圖分類(lèi)號(hào)] R927 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2016）11（c）-0119-06

Determination of the equilibrium solubility and apparent lipid-water partition coefficient of Albendazole Nano-meter Powder

ZHANG Yuxin1，2 CHEN Bei2 WANG Jianhua2 ZHAO Jun2

1.Institute of Pharmacy of Xinjiang Medical University， the Xinjiang Uygur Autonomous Region， Urumqi 830011， China； 2.Department of Pharmacy， the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University， the Xinjiang Uygur Autonomous Region， Urumqi 830011， China

[Abstract] Objective To determine the equilibrium solubilities and apparent oil-water partition coefficients for Albendazole Nano-meter Powder in different medium. Methods HPLC was used to determine the concentration of Albendazole. Shake flask method was employed to determine the equilibrium solubility and oil-water partition coefficient of Albendazole Nano-meter Powder in the different polar solvents and different pH buffer. Results Among the different polar solvents， the solubility of Albendazole Nano-meter Powder in methanol was the largest [（2564.28±38.73）μg/mL]， and the solubility in water was the smallest [（125.25±1.45）μg/mL]. The solubilities of Albendazole Nano-meter Powder in the buffer solution of pH=1.2-6.8 decreased from （551.33±19.00） μg/mL to （155.84±5.52）μg/mL， and the solubilities in the buffer solution of pH=7.0-7.8 increased from （137.53±4.87） μg/mL to （168.94±5.63）μg/mL. The apparent oil-water partition coefficients of nano-meter powde were between lgP 0-2 under the condition of pH=1.2-2.0， and between lgP 3-4 under the condition of pH=5.0-7.8. Conclusion The study determined the equilibrium solubilities and apparent oil-water partition coefficients for Albendazole Nano-meter Powder in different medium. It has laid a basis for the predictions of absorption improvement in vitro and in vivo of Albendazole Nano-meter Powder.

[Key words] Albendazole Nano-meter Powder； Equilibrium solubility； Apparent oil/water partition coefficient； HPLC

阿苯達(dá)唑（albendazole，ABZ）又名丙硫咪唑，為苯并咪唑類(lèi)廣譜抗寄生蟲(chóng)藥，其在抗棘球蚴領(lǐng)域卓越的療效、毒性作用小以及藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)方面明顯優(yōu)于其他藥物，成為細(xì)粒棘球蚴病藥物治療中的首選[1-2]，也是WHO推薦抗包蟲(chóng)病的一線藥物[3-4]。但其在水和多數(shù)有機(jī)溶劑中不溶，影響了其體內(nèi)吸收和生物利用度及抗包蟲(chóng)病療效的充分發(fā)揮。

納米技術(shù)與藥學(xué)相結(jié)合，衍生出了納米藥物，即藥物與輔料制成的粒徑為1～1000 nm的載藥粒子（如納米粒、納米脂質(zhì)體、納米乳）或納米藥物晶體/微粉（drug nanocrystals）[5]。前者屬基質(zhì)骨架型或囊泡型納米藥物制劑，制備工藝復(fù)雜，載藥量較低。后者，僅需加入少量的穩(wěn)定劑，借助強(qiáng)大的機(jī)械能形成高度分散的藥物納米結(jié)晶系統(tǒng)，含藥量可接近100%。作為一種制劑中間體，納米藥物晶體/微粉可進(jìn)一步制成適于口服、注射或其他給藥途徑的制劑。納米藥物晶體/微粉可解決多數(shù)難溶性藥物的溶解度問(wèn)題，提高其口服生物利用度，改善體內(nèi)分布等[6]。

鑒于此，本課題組前期已采用機(jī)械粉碎法，對(duì)ABZ原料進(jìn)行納米化加工，加入少量的分散劑，成功制備了粒徑在270～290 nm范圍的ABZ納米微粉。然而，ABZ納米微粉是否具有相對(duì)于ABZ原料在改善吸收方面的優(yōu)勢(shì)，亟待驗(yàn)證。藥物的理化參數(shù)與其在生物體內(nèi)膜滲透性具有很大相關(guān)性，有助于預(yù)測(cè)藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。平衡溶解度和表觀脂水分配系數(shù)作為藥物理化參數(shù)的兩個(gè)不可或缺方面對(duì)于預(yù)測(cè)藥物在體內(nèi)過(guò)程有很大幫助[7-9]。因此本課題組在前期已對(duì)ABZ原料的平衡溶解度和表觀脂水分配系數(shù)進(jìn)行了測(cè)定[10]，而本文則研究了ABZ納米微粉在不同極性溶劑和不同pH緩沖液中的平衡溶解度，以及在正辛醇-水和正辛醇-鹽酸/磷酸鹽緩沖液中的表觀分配系數(shù)，通過(guò)與ABZ原料進(jìn)行對(duì)比，以期為研制可以改善ABZ生物利用度和藥效的新劑型以及新劑型的體內(nèi)外評(píng)價(jià)打下基礎(chǔ)。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

Waters 2695 HPLC色譜儀；KQ-200VDB型雙頻數(shù)控超聲波清洗器（昆山市超聲儀器有限公司）；BP211D電子天平（德國(guó)Sartorius公司）；FE20精密pH計(jì)（梅特勒-托利多上海有限公司）；FJY 1002-UVF基因研究型超純水機(jī)（青島富勒姆科技有限公司）；HC-3018R高速冷凍離心機(jī)（安徽中科中佳化學(xué)儀器有限公司）；IKA MS3數(shù)顯型渦旋振蕩器（德國(guó)IKA公司），ZEN3690激光粒度分布儀（英國(guó)馬爾文公司）。

1.2 試藥

ABZ對(duì)照品（美國(guó)Sigma公司，純度>99.8%，批號(hào)：081M1540V）；ABZ原料（廣西桂林南藥股份有限公司，M-090605，純度>98%），ABZ納米微粉（自制，批號(hào)：20140619）；磷酸二氫鉀（天津市福晨化學(xué)試劑廠，批號(hào)：20130501）；磷酸氫二鉀（天津市福晨化學(xué)試劑廠，批號(hào)：20101012）；磷酸氫二鈉（天津市福晨化學(xué)試劑廠，批號(hào)：20101012）；氫氧化鈉（天津市福晨化學(xué)試劑廠，批號(hào)：20090207）；三乙胺（天津市福晨化學(xué)試劑廠，批號(hào)：2030328）；甲醇（美國(guó)Fisher試劑公司，色譜純）；乙腈（美國(guó)Fisher試劑公司，色譜純）；微孔濾膜（0.22 μm）水相/有機(jī)相（成都市艾萊特科技有限公司）；乙酸乙酯（天津市光復(fù)精細(xì)化工研究所，批號(hào)：20130709）；甲酸（天津市致遠(yuǎn)化學(xué)試劑有限公司，批號(hào)：20120728）；甲醇（天津化學(xué)試劑廠，批號(hào)：20130115 ）；無(wú)水乙醇（天津化學(xué)試劑廠，批號(hào)：20130115）；異丙醇（天津市北辰驊躍化學(xué)試劑廠，批號(hào)：20010718）；正丁醇（天津市富宇精細(xì)化工有限公司，批號(hào)：20001017）；正辛醇（天津市福晨化學(xué)試劑廠，批號(hào)：20110715）；丙酮（天津化學(xué)試劑廠，批號(hào)：20010428）；氯仿（天津市福晨化學(xué)試劑廠，批號(hào)：20121012）；水為重蒸餾水。

2 方法與結(jié)果

2.1 ABZ原料及ABZ納米微粉粒徑及粒徑分布的測(cè)定

取ABZ原料及ABZ納米微粉適量，加蒸餾水稀釋?zhuān)靹蚝笥肸EN3690激光粒度分布儀測(cè)定兩者的粒徑及分布（圖1）。ABZ原料平均粒徑（1752±11.5）nm，PDI值為0.92±0.04，納米微粉平均粒徑為（275±1.5）nm，PDI值為0.17±0.01。

2.2 溶液的制備[10]

2.2.1 對(duì)照品溶液 精密稱(chēng)取ABZ對(duì)照品10 mg置于5 mL量瓶中，加入500 μL冰醋酸將其溶解，用甲醇稀釋至刻度，得2 mg/mL貯備液。

2.2.2 不同介質(zhì)溶液 按《中國(guó)藥典》2015年版[11]配制pH為1.2的鹽酸溶液和pH為2.0、2.5、5.0、5.8、6.5、6.8、7.0、7.4、7.8系列的磷酸鹽緩沖液（PBS）。

2.3 色譜條件[10]

色譜柱：XTerraRp18色譜柱（150 mm×3.9 mm，5 μm）；流動(dòng)相：甲醇-乙腈-pH3.0三乙胺磷酸緩沖液（24∶20∶56）；流速：1.0 mL/min；檢測(cè)波長(zhǎng)：295 nm；柱溫：30℃；進(jìn)樣量：20 μL。在上述色譜條件下，ABZ在水、不同有機(jī)溶劑和不同pH緩沖液中的保留時(shí)間均約為5.5 min，理論板數(shù)按ABZ峰計(jì)算均不低于9000，與相鄰雜質(zhì)峰的分離度和對(duì)稱(chēng)因子均符合《中國(guó)藥典》的相關(guān)要求。溶解于甲醇中的ABZ對(duì)照品和溶解于水和甲醇中供試品及不含ABZ的陰性樣品色譜圖見(jiàn)圖2，溶解于其他不同有機(jī)溶劑和不同pH緩沖液中的ABZ對(duì)照品和供試品及陰性樣品色譜圖均與圖2相同，表明該檢測(cè)方法的專(zhuān)屬性符合《中國(guó)藥典》的相關(guān)要求。

2.4 方法學(xué)考察[5]

2.4.1 線性關(guān)系考察 精密量取ABZ儲(chǔ)備液，用甲醇稀釋?zhuān)謩e配制0.1、0.5、1、2、8、64、120、250 μg/mL的對(duì)照品系列溶液。按“2.3”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)行分析測(cè)定，記錄峰面積，以ABZ質(zhì)量濃度（x）為橫坐標(biāo)、峰面積（y）為縱坐標(biāo)，進(jìn)行回歸分析，得回歸方程為：y=51 988x-3052（r=0.9998）。結(jié)果表明，ABZ質(zhì)量濃度在0.1～250 μg/mL范圍內(nèi)與峰面積呈良好的線性關(guān)系。

2.4.2 精密度試驗(yàn) 結(jié)果顯示，高、中、低濃度（250、8、0.1 μg/mL）的ABZ對(duì)照品溶液日內(nèi)RSD分別為0.37%、0.62%、0.19%（n=6），日間RSD分別為0.82%、1.03%、1.04%（n=6）。結(jié)果表明，該檢測(cè)方法日內(nèi)和日間精密度良好，符合《中國(guó)藥典》的相關(guān)規(guī)定。

2.4.3 回收率試驗(yàn) 結(jié)果顯示，高、中、低濃度（250、8、0.1 μg/mL）的ABZ對(duì)照品溶液回收率分別為98.82%、100.1%、101.3%（n=3），RSD分別為0.67%、1.14%、1.02%（n=3）。結(jié)果表明，該檢測(cè)方法準(zhǔn)確度高，符合《中國(guó)藥典》的相關(guān)規(guī)定。

2.4.4 穩(wěn)定性試驗(yàn) ABZ納米微粉分別在水、不同有機(jī)溶劑（甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、正丁醇、乙酸乙酯、氯仿）、不同pH（pH=1.2的鹽酸溶液及pH=2.0、2.5、5.0、5.8、6.5、6.8、7.0、7.4、7.8的PBS）中被制成供試品溶液，在室溫下放置，于24 h內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)取樣，結(jié)果顯示，其峰面積的RSD均<2%（n=6），表明供試品溶液在室溫下24 h內(nèi)穩(wěn)定，滿(mǎn)足本研究供試品測(cè)定所需的放置時(shí)間。

2.5 平衡溶解度的測(cè)定[10]

取20 mL不同溶劑，置于100 mL錐形瓶中，加入過(guò)量ABZ納米微粉，超聲（200 W，44 kHz）至藥物不再溶解為止；密封后放入空氣恒溫振蕩器中，溫度保持在（37±1）℃，進(jìn)行振搖，24 h后取樣（經(jīng)預(yù)試驗(yàn)確定振搖24 h溶解即可達(dá)到平衡），于10 000 r/min離心15 min，吸取上層的飽和清液，過(guò)0.22 μm微孔濾膜，取續(xù)濾液3 mL，加入冰醋酸0.5 mL，按“2.3”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣20 μL，超出線性范圍的樣品用甲醇稀釋一定的倍數(shù)，保證樣品濃度在線性范圍以?xún)?nèi)，記錄峰面積。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算ABZ在各個(gè)介質(zhì)中的平衡溶解度。

2.5.1 不同極性溶劑 ABZ納米微粉分別在蒸餾水、甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、正丁醇、乙酸乙酯、氯仿中的平衡溶解度及與文獻(xiàn)[10]對(duì)比結(jié)果見(jiàn)表1。研究結(jié)果表明，ABZ納米微粉的溶解度從大到小排序溶劑依次為甲醇、丙酮、乙醇、正丁醇、氯仿、乙酸乙酯、異丙醇、水；ABZ納米微粉在丙酮、異丙醇、乙醇、甲醇、水中較ABZ原料溶解度均有所增加，從大到小排序溶劑依次為水、甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮，但在正丁醇、乙酸乙酯和氯仿中卻有所下降。

2.5.2 不同pH溶劑 ABZ納米微粉分別在pH=1.0鹽酸溶液，pH=2.0、2.5、5.0、5.8、6.5、6.8、7.0、7.4、7.8 PBS中的平衡溶解度及與文獻(xiàn)[10]對(duì)比結(jié)果見(jiàn)表2。研究結(jié)果表明，ABZ作為水難溶性弱酸和弱堿兩性化合物，在pH=1.2～6.8偏酸性緩沖液中，阿苯達(dá)唑納米微粉溶解度依次下降，但較ABZ原料溶解度增大率卻依次大幅度上升；在pH=7.0～7.8偏堿性緩沖液中，溶解度依次略微上升，較ABZ原料溶解度增大率仍舊保持大幅度上升。

2.6 表觀脂水分配系數(shù)的測(cè)定[12]

稱(chēng)取ABZ納米微粉適量，溶于水溶液，pH=1.2鹽酸緩沖液，pH=2.0、5.0、5.8、6.4、7.0、7.8的PBS飽和的正辛醇中，取該樣品溶液5 mL置于具塞錐形瓶中，再分別加入正辛醇飽和水溶液，pH=1.2鹽酸緩沖液，pH=2.0、5.0、5.8、6.4、7.0、7.8的PBS各50 mL，放入空氣振蕩器中，溫度保持（37±1）℃振搖24 h，10 000 r/min離心15 min，分別取上、下層（油、水相），過(guò)0.22 μm微孔濾膜，取續(xù)濾液各3 mL，加入冰醋酸0.5 mL，按“按2.3”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣20 μL，超出線性范圍的樣品用甲醇稀釋一定的倍數(shù)，保證樣品濃度在線性范圍以?xún)?nèi)，記錄峰面積。由外標(biāo)法計(jì)算油相及水相中ABZ的質(zhì)量濃度，分別記做CO、CW；按公式計(jì)算表觀脂水分配系數(shù)：Papp=CO/CW，lgP=lg CO/CW。其中，CO為藥物分配平衡時(shí)，ABZ在正辛醇中的濃度，CW為ABZ在水溶液，pH=1.2鹽酸緩沖液，pH=2.0、5.0、5.8、6.4、7.0、7.8的PBS中的濃度。測(cè)定結(jié)果及與文獻(xiàn)[10]對(duì)比結(jié)果見(jiàn)表3?？疾霢BZ納米微粉在水和不同pH緩沖體系中的lgP值變化趨勢(shì)，結(jié)果表明，無(wú)論是在正辛醇層，還是在水層或不同pH緩沖液中，ABZ納米微粉的ABZ質(zhì)量濃度均大于ABZ原料的質(zhì)量濃度，同時(shí)ABZ納米微粉的lgP值與ABZ原料相比略有下降。

3 討論

3.1 平衡溶解度

平衡溶解度是反映藥物溶解性的重要指標(biāo)。對(duì)于可溶性藥物，粒子大小對(duì)溶解度影響不大，但對(duì)于難溶性藥物，當(dāng)粒徑<1 μm時(shí)，溶解度與藥物粒子粒徑有關(guān)[13]。當(dāng)藥物粒徑在納米尺度范圍內(nèi)，由于粒子的表面能與體積比顯著增加，藥物的溶解度會(huì)隨著粒徑減小而增大[14-15]。在奧斯特瓦爾德-弗羅因德利希方程式中，也描述了溶解度對(duì)粒徑的依賴(lài)性[16-17]。根據(jù)奧斯特瓦爾德-弗羅因德利希方程（①），公式中r和Cs成反比，當(dāng)粒徑<1 μm時(shí)，粒徑越小，Cs越大。

ABZ原料在水中的溶解性很差[在水中的平衡溶解度僅為（0.26±0.02）μg/mL）]，經(jīng)過(guò)納米化加工的ABZ納米微粉在水中的溶解性有所提高[在水中的平衡溶解度為（125.25±1.45）μg/mL]，提高了481倍；此外，本研究溶劑的極性從強(qiáng)到弱依次為水、甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、正丁醇、乙酸乙酯、氯仿。ABZ原料的溶解度大小與溶劑極性呈負(fù)相關(guān)，而ABZ納米微粉溶解度與溶劑極性相關(guān)性不大，但ABZ納米微粉的溶解度增大率卻與溶劑極性相關(guān)，極性越大，增大率越高；但隨著極性的減弱，以正丁醇為界限，ABZ納米微粉在正丁醇、乙酸乙酯和氯仿中溶解度較ABZ原料均有不同程度的降低。ABZ納米微粉在本研究中增加表觀溶解度的原因除了與ABZ粒徑減小有關(guān)外，還可能與在微粉中添加分散劑組分從而降低ABZ界面張力有關(guān)，但其對(duì)不同溶劑中溶解度改變的規(guī)律和機(jī)制還需進(jìn)一步研究。

3.2 表觀脂水分配系數(shù)

分配系數(shù)是指藥物在兩個(gè)不相混溶的溶劑中溶解并達(dá)到平衡時(shí)濃度的比值。藥物在體內(nèi)的溶解、吸收、分布、轉(zhuǎn)運(yùn)與藥物的水溶性和脂溶性有關(guān)，也即與脂水分配系數(shù)有關(guān)[18]。藥物需要有適當(dāng)?shù)闹峙湎禂?shù)，一般認(rèn)為lgP過(guò)低（lgP< -2），藥物不能穿過(guò)脂質(zhì)膜；lgP過(guò)高（lgP>5），藥物因脂溶性過(guò)強(qiáng)而很難從細(xì)胞另一側(cè)的膜釋放出來(lái)，進(jìn)入附近的血管或淋巴管[19]。藥物的最佳lgP值應(yīng)在0～3之間[20]。本研究結(jié)果ABZ納米微粉在pH=1.2～2.0環(huán)境下lgP值最佳（lgP為0～2），在蒸餾水和pH=5.0～7.8偏酸性、中性和偏堿性環(huán)境中l(wèi)gP有較大值（lgP為3～4），說(shuō)明納米ABZ微粉偏脂溶性，適于制成口服制劑，可以被胃腸道吸收，但最佳吸收部位應(yīng)該是胃（pH=0～2）[21-22]。

本研究表觀脂水分配系數(shù)測(cè)定結(jié)果表明，無(wú)論是在正辛醇層，還是在水層或不同pH緩沖液中，ABZ納米微粉的ABZ質(zhì)量濃度均大于ABZ原料的質(zhì)量濃度，其原因同樣可能與ABZ粒徑減小及微粉中添加分散劑組分降低ABZ界面張力有關(guān)，說(shuō)明ABZ納米微粉的胃腸道吸收量大于ABZ原料。另外，通過(guò)對(duì)在不同pH緩沖液條件下平衡溶解度的測(cè)定，在lgP值最佳的pH=1.2～2.0環(huán)境下，ABZ納米微粉增大了ABZ原料的平衡溶解度；特別是lgP值有較大值的pH=5.0～7.8偏酸性、中性和偏堿性環(huán)境下，ABZ納米微粉均顯著增大了ABZ原料的平衡溶解度，故可以預(yù)測(cè)納米微粉通過(guò)溶解更多藥物的途徑不但可以提高ABZ原料在最佳lgP值胃中的吸收，而且還可以改善lgP為3～4的腸道（pH=4～8）中的吸收。但ABZ納米微粉是否能在體內(nèi)達(dá)到增加ABZ原料的生物利用度的效果，還需要體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)的進(jìn)一步研究。

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（收稿日期：2016-07-30 本文編輯：王紅雙）