二類體外診斷試劑許可事項變更注冊法規(guī)解讀之一：涉及臨床試驗變更情況匯總

李風(fēng)梅，李曉瑩

（廣東省食品藥品監(jiān)督管理局審評認證中心，廣東 廣州 510080）

2014年10月1日，新版《體外診斷試劑注冊管理辦法（總局令5號）》實施，按照廣東省食品藥品監(jiān)督管理局的要求，由省局核發(fā)的二類醫(yī)療器械注冊證及其附件載明內(nèi)容發(fā)生以下變化的，申請人應(yīng)當(dāng)向原注冊部門申請許可變更[1]。

1 常見的體外診斷試劑變更類型如下[5]

①抗體、抗原等材料供應(yīng)商變更；②檢測條件、陽性判斷值變更；③注冊產(chǎn)品技術(shù)要求中設(shè)定的項目、指標(biāo)、試驗方法變更；④包裝規(guī)格、適用機型變更；⑤產(chǎn)品儲存條件、有效期變更；⑥增加預(yù)期用途、臨床適應(yīng)癥、臨床測定用樣本類型；⑦產(chǎn)品安全性、有效性的變更。

上述變更類型，企業(yè)提交的申報資料為：申請表、證明性文件、注冊人關(guān)于變更情況的聲明；原醫(yī)療器械注冊證及其附件復(fù)印件、歷次醫(yī)療器械注冊變更文件復(fù)印件；具體變更情況其他技術(shù)資料要求；符合性聲明；其中，具體變更情況的其他技術(shù)資料要求則為核心內(nèi)容。

本文結(jié)合新法規(guī)的要求及二類診斷試劑許可變更注冊審評中的常見問題，淺析二類試劑不同的變更情況，對所需提交資料的要求進行簡要匯總，著重講解涉及臨床試驗評價的幾種常見注冊情況[4-5]。

1.1 變更抗原、抗體等主要材料的供應(yīng)商。

此處的供應(yīng)商實際指的是主要原材料的生產(chǎn)商，而非經(jīng)銷商/代理商。同時，抗原/抗體變更前、后必須為“同一物質(zhì)”，其變更后所具有的抗原/抗體屬性、性狀等均需與變更前一致。

例：變更前試劑配置采用的是羊抗鼠性的抗原凍干粉，變更后應(yīng)與之前一致。不能采用液體的抗原，更不能采用其他屬性（如鼠抗兔等）抗原。否則試劑配制的整個反應(yīng)體系及生產(chǎn)工藝將發(fā)生變化，建議作為新產(chǎn)品進行申報。應(yīng)提交：（1）變更后研究資料、分析評估資料、臨床試驗資料。（2）變更前、后技術(shù)要求和說明書對比表。

1.2 變更檢測條件、陽性判斷值

（1）此處的檢測條件指說明書中闡述的“檢驗方法”，而非試劑配制過程中的反應(yīng)條件。

例1：試劑所需樣本量/試劑量/反應(yīng)時間等變化。

針對此種變更，應(yīng)提交：變更后檢測條件確定的試驗資料。臨床試驗資料、變更前后技術(shù)要求、說明書對比表。

（2）陽性判斷值或參考區(qū)間的變化因情況而定，當(dāng)變更后參考區(qū)間出現(xiàn)新的臨床意義時，建議作為新產(chǎn)品進行申報。

例2：參考區(qū)間小范圍（如由“2～10 mg/mL”變更為“2～13 mg/mL”）的調(diào)整可按許可變更申報；但當(dāng)出現(xiàn)新的臨床意義時，如C反應(yīng)蛋白產(chǎn)品調(diào)整參考區(qū)間下限，可變?yōu)樾碌奈镔|(zhì)——超敏C反應(yīng)蛋白，建議作為新產(chǎn)品進行申報。

針對此種變更，應(yīng)提交：變更后的陽性判斷值實驗資料，臨床試驗資料。變更前后技術(shù)要求與說明書對比表。

1.3 修改產(chǎn)品技術(shù)要求/說明書

但不降低產(chǎn)品有效性的變更。此種變更本文僅針對涉及臨床試驗的情況進行描述[2-3]。

（1）線性范圍變化。試劑的線性范圍是臨床試驗選取樣本濃度高、中、低值的重要依據(jù)，變更線性范圍需重新進行臨床驗證。

例1：線性范圍由“10～20 mg/mL”變更為“10～25 mg/mL”。

針對此種變更，應(yīng)提交：分析評估資料。變更線性范圍后的臨床試驗資料。針對變化部分的研究資料。變更前、后技術(shù)要求、說明書對比表。

（2）性能指標(biāo)“分析靈敏度”變化，線性范圍隨之調(diào)整。例2：肌酐測定試劑，分析靈敏度由“0.5 mg/mL”變更為“0.2 mg/mL”，同時產(chǎn)品線性范圍由“0.5～20 mg/mL”變更為“0.2～20 mg/mL”。

針對此種變更，應(yīng)提交：研究評估資料。變更靈敏度、線性范圍后的臨床試驗資料。針對變化部分的研究資料。變更前、后技術(shù)要求、說明書對比表。

（3）性能指標(biāo)“分析靈敏度”變化，可能涉及到新的臨床意義，需按首次注冊申報。

例3：常規(guī)C反應(yīng)蛋白試劑，分析靈敏度提高，可變?yōu)槌鬋反應(yīng)蛋白，應(yīng)按首次申報。

（4）性能指標(biāo)未變化，試驗方法變化，涉及到產(chǎn)品反應(yīng)體系變化。

例4：試驗方法中檢測吸光度的波長均由“560nm”變更為“450nm”，此時試劑整個檢測體系均發(fā)生變化，應(yīng)作為新產(chǎn)品申報。

1.4 變更包裝規(guī)格、適用機型

此種變更本文僅針對涉及臨床試驗的情況進行描述。

（1）包裝規(guī)格僅限定于產(chǎn)品的體積、容量發(fā)生變化，其他特性應(yīng)與變更前保持一致。否則因情況而定。

例1：產(chǎn)品包裝規(guī)格由“50 mL/瓶”變更為“50 mL/瓶、100 mL/瓶”。

例1.1：當(dāng)產(chǎn)品包裝規(guī)格由“液體型”變更為“1：液體型；2：凍干粉型”時，則涉及到產(chǎn)品主要組成成分、整個反應(yīng)體系、產(chǎn)品設(shè)計研發(fā)及生產(chǎn)工藝變化，建議新增規(guī)格按新產(chǎn)品注冊申報。

例1.2：當(dāng)產(chǎn)品由“R1、R2”雙試劑變更為R單試劑包裝時，產(chǎn)品的反應(yīng)體系發(fā)生變化，需進行臨床試驗驗證。

（2）適用機型的變更涉及到檢驗方法變更。

例2：適用機型由“PA-100”變更為“PA-100、PA-200”。新增型號PA-200檢驗方法（加樣量/試劑量/反應(yīng)時間/反應(yīng)溫度等）與原有型號PA-100不同。

針對此種變更，應(yīng)提交：分析評估資料。新增包裝規(guī)格/適用機型的臨床試驗驗證資料。針對變化部分的研究資料。變更前、后技術(shù)要求、說明書對比表。

1.5 增加預(yù)期用途，如增加臨床適應(yīng)癥、臨床測定用樣本類型。

（1）增加臨床適用癥，如電解質(zhì)/藥敏檢測試劑盒。

例1：電解質(zhì)/藥敏檢測試劑盒由“可檢測6項電解質(zhì)/藥敏”變更為“可檢測9項電解質(zhì)/藥敏”。

針對此種變更，應(yīng)提交：依據(jù)增加臨床適應(yīng)癥提交分析評估資料。針對增加臨床適應(yīng)癥進行的臨床試驗。變更前后技術(shù)要求和說明書對比表。

（2）增加臨床測試樣本類型。

例2：適用樣本類型由“血清”變更為“血清、血漿、全血”。

針對此種變更，應(yīng)提交：增加樣本類型與已批準(zhǔn)樣本類型對比的臨床試驗資料，二者無可比性，可與具有可比性的上市同類產(chǎn)品比對研究。變更前、后技術(shù)要求和說明書對比表。

1.6 其他可能影響產(chǎn)品有效性的變更

應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品變更情況，提交變更產(chǎn)生影響的試驗資料（如涉及）。

例：增加/減少主要組成成分，如原為液態(tài)，現(xiàn)申請變更為凍干粉加緩沖液，則考慮產(chǎn)品設(shè)計研發(fā)及生產(chǎn)工藝變化，按新產(chǎn)品注冊申報。

注：上述變更類型涉及的臨床評價資料，應(yīng)按新版《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，二類臨床試驗總樣本不能少于100例，且必須在兩家或兩家以上臨床試驗機構(gòu)進行臨床試驗；對于相關(guān)內(nèi)容的變更，更需要依據(jù)產(chǎn)品具體變更情況，增加相應(yīng)的臨床試驗樣本數(shù)[4]。

2 討 論

本文依據(jù)《體外診斷試劑注冊管理辦法》、《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》、《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》及《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告（2014年第44號）》等一系列新法規(guī)的要求，針對省內(nèi)二類診斷試劑許可變更注冊審評中遇到的涉及臨床試驗的情況進行匯總。使相關(guān)審評人員更加深入地理解二類診斷試劑許可變更注冊涉及臨床試驗研究的諸多類型，以便更系統(tǒng)全面地評價該類注冊申報資料。與此同時，上述總結(jié)內(nèi)容亦可對相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)的產(chǎn)品注冊工作起到一定的指導(dǎo)作用。

[1]《體外診斷試劑注冊管理辦法》國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號.

[2]《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的通告》國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第9號.

[3]《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第17號通告.