炎癥性腸病感染艱難梭菌的危險(xiǎn)因素及診治的研究進(jìn)展

高 秀，朱云清?

（陜西省人民醫(yī)院，陜西 西安 710068）

艱難梭菌，又名難辨梭狀芽孢桿菌，屬于革蘭陽(yáng)性厭氧菌，為人體腸道定植菌群之一，艱難梭菌感染（CDI）常見(jiàn)于抗生素使用不當(dāng)，導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，主要產(chǎn)生毒素A和毒素B，表現(xiàn)為抗生素相關(guān)性腹瀉、偽膜性腸炎甚至暴發(fā)性腸炎，另外還有一種二元毒素，毒素較毒素A和毒素B強(qiáng)烈，考慮與CDI高復(fù)發(fā)率有關(guān)[1]，臨床上常給予甲硝唑或萬(wàn)古霉素治療，近年研究證實(shí)糞菌移植（FMT）治療艱難梭菌感染及難治性艱難梭菌感染效果顯著，美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)、歐洲臨床微生物學(xué)和傳染病協(xié)會(huì)已列入FMT為治療難治性艱難梭菌感染的臨床指南[2]。

炎癥性腸?。↖BD）是一種慢性非特異性腸道炎癥疾病，包括克羅恩?。–D）和潰瘍性結(jié)腸炎（UC），呈慢性病程、遷延不愈，目前發(fā)病機(jī)制尚未明確，發(fā)病機(jī)制與遺傳、免疫、腸道微生物、環(huán)境、飲食等有關(guān)，發(fā)病率及患病率近年在世界范圍內(nèi)持續(xù)上升，目前治療給予5-AA、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生物制劑，但單獨(dú)或聯(lián)合用藥可能改變患者免疫狀態(tài)，引起機(jī)會(huì)性感染，2017年指南指出IBD是艱難梭菌感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，不同地區(qū)、不同病種患者感染艱難梭菌患病率也不同，國(guó)外報(bào)道IBD發(fā)病率為1%～28%[3]。

1 炎癥性腸病感染艱難梭菌的危險(xiǎn)因素

郭桂萍等[4]認(rèn)為一般艱難梭菌感染的危險(xiǎn)因素有老齡、使用激素、免疫抑制劑、PPI、廣譜抗生素、近期有手術(shù)史、伴有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病等。SinhP[5]等認(rèn)為IBD患者中CDI風(fēng)險(xiǎn)因素包括使用抗生素（克林霉素、氟喹諾酮類(lèi)、廣譜青霉素、廣譜頭孢菌素）、使用糖皮質(zhì)激素、結(jié)腸IBD、住院和接觸醫(yī)護(hù)人員、老年、長(zhǎng)期居住護(hù)理院、UC（相比較于CD），對(duì)于UC和CD患有CDI發(fā)病率各項(xiàng)研究也有差異。NguyenGC[6]等研究證實(shí)UC感染CDI發(fā)病率＞CD，但加拿大一項(xiàng)研究[7]認(rèn)為IBD患者感染CDI在UC和CD之間無(wú)差異，感染CDI的IBD患者死亡率低于沒(méi)有IBD的CDI患者（OR 0.65，95%CL 0.44～0.96）。[8]也有人認(rèn)為CDI發(fā)病與人種也有關(guān)，與IBD白種人相比，非裔美國(guó)人感染CDI可能性更高。對(duì)于不同分期、不同分型、炎癥程度程度及不同病變范圍的UC患者CDI發(fā)病率也有差異[9]。

2 炎癥性腸病復(fù)發(fā)和合并艱難梭菌感染早期篩查

炎癥性腸病復(fù)發(fā)，臨床表現(xiàn)為腹瀉次數(shù)較前增多，與合并感染艱難梭菌癥狀相似，所以需要鑒別炎癥性腸病復(fù)發(fā)還是IBD合并艱難梭菌感染情況及早期如何篩查艱難梭菌感染。韋舒靜[10]等研究發(fā)現(xiàn)，艱難梭菌毒素可破壞腸道上皮，釋放IL-8等炎癥介質(zhì)，合并艱難梭菌感染的IBD患者中測(cè)血液中IL-8濃度高于未感染者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），人血液中IL-8基因-251位點(diǎn)AA基因型是CDI感染的一個(gè)危險(xiǎn)因素。IBD合并CDI的艱難梭菌為產(chǎn)毒艱難梭菌，毒素類(lèi)型為A+B+，ECCO指南也指出毒素A/B酶免疫測(cè)定（EIAs）作為初篩，聯(lián)合核算放大技術(shù)測(cè)定（NAT）可早期篩查艱難梭菌感染[11]。Gu YB[12]等對(duì)260例單中心回顧性研究認(rèn)為內(nèi)鏡下也可篩查CDI，CDI感染率在CD和UC分別為4%、7.1%，4例IBD感染CDI患者從內(nèi)鏡下檢查發(fā)現(xiàn)假膜，假膜和深部潰瘍與CDI相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但有數(shù)據(jù)顯示在IBD合并CDI的病例中，僅13%內(nèi)鏡檢測(cè)到有偽膜性腸炎改變[13]，所以內(nèi)鏡下篩查CDI不可靠，若臨床懷疑IBD合并CDI，可行EIL毒素檢測(cè)，若為陰性，可加用核酸檢測(cè)，密切監(jiān)測(cè)IBD中CDI的感染毒素基因，早期檢測(cè)糞便艱難梭菌毒素為艱難梭菌的醫(yī)院感染防治提供支持。

3 炎癥性腸病患者關(guān)于艱難梭菌感染治療

3.1 一般艱難梭菌感染治療首選甲硝唑或萬(wàn)古霉素

近年來(lái)FMT治療CDI也已經(jīng)很有效，但在國(guó)內(nèi)還沒(méi)有普遍實(shí)行。在2011年美國(guó)FDA批準(zhǔn)一種新的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素--非達(dá)霉素，推薦用于復(fù)發(fā)患者或復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，但對(duì)合并腹膜炎、中毒性巨結(jié)腸、呼吸窘迫、血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的復(fù)雜CDI需外科手術(shù)治療。[14]

3.2 對(duì)于炎癥性腸病合并CDI

治療按照非IBD的CDI治療方案，采用甲硝唑和萬(wàn)古霉素，對(duì)于復(fù)發(fā)CDI或甲硝唑無(wú)效及嚴(yán)重的CDI，首選萬(wàn)古霉素[15]，因?yàn)橛醒芯恐赋鯥BD患者使用糖皮質(zhì)激素CDI風(fēng)險(xiǎn)較使用免疫抑制劑、生物制劑增加3倍，應(yīng)用免疫抑制劑風(fēng)險(xiǎn)也增加，但使用生物制劑增加CDI風(fēng)險(xiǎn)不明顯[16-17]，那么如何權(quán)衡免疫抑制劑使用，歐洲一項(xiàng)研究表明使用抗生素和免疫抑制劑可增加CDI感染風(fēng)險(xiǎn)，僅使用抗生素治療不會(huì)增加CDI風(fēng)險(xiǎn)，所以酌情考慮使用免疫抑制劑，權(quán)衡免疫抑制劑治療效果和評(píng)估CDI風(fēng)險(xiǎn)的不良后果利弊[3]。指南指出使用萬(wàn)古霉素治療后第三次復(fù)發(fā)推薦FMT治療[11]，近年來(lái)多項(xiàng)研究也證實(shí)糞菌移植對(duì)CDI治療效果顯著，治愈率達(dá)90%以上，而且糞菌移植治療也應(yīng)用于IBD、腸易激綜合征、肥胖、代謝綜合征、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等腸內(nèi)及腸外疾病[2]，2003年Borody等[18]回顧性分析FMT治療IBD，13年隨訪證明FMT治療IBD有長(zhǎng)期有效性，但FMT在治療IBD方面尚缺乏大樣本隨機(jī)臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)。那FMT治療炎癥性腸病合并艱難梭菌感染及復(fù)發(fā)方面是否有效各項(xiàng)研究結(jié)論也不一致，Deleon等[19]報(bào)道1例處于緩解期的合并CDI的老年UC患者，接受FMT治療后UC復(fù)發(fā)，，但是Zhang等[20]使用FMT治療1例重癥CD患者，合并有腸瘺、腹腔炎性包塊，9個(gè)月隨訪臨床癥狀緩解及包塊消失。目前尚缺乏大樣本隨機(jī)試驗(yàn)研究表明FMT對(duì)IBD患者合并CDI的治療效果。

4 總 結(jié)

研究表明炎癥性腸病感染艱難梭菌的風(fēng)險(xiǎn)很高，危險(xiǎn)因素也很多，關(guān)于炎癥性腸病易感染艱難梭菌的發(fā)病機(jī)制也未明確，可能與機(jī)會(huì)性感染及免疫功能減低有關(guān)，對(duì)于艱難梭菌感染是導(dǎo)致炎癥性腸病的病因還是炎癥進(jìn)展結(jié)果也不能明確，而且在炎癥性腸病復(fù)發(fā)和同時(shí)合并艱難梭菌感染臨床癥狀極其相似，導(dǎo)致難以鑒別，所以早期篩查艱難梭菌毒素及相關(guān)的基因、血液指標(biāo)檢測(cè)成為必需。迄今為止，還尚未出臺(tái)針對(duì)IBD合并艱難梭菌感染的診斷、治療指南及專家共識(shí)，缺乏對(duì)CDI的監(jiān)測(cè)，早期檢測(cè)CDI可早期治療，盡早采取控制感染的措施，加強(qiáng)抗菌藥物管理，減少醫(yī)療機(jī)構(gòu)感染傳播。

[1]孔 懿,葉家欣.艱難梭菌流行病學(xué)國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展[J].中國(guó)感染控制雜志,2017,v.16(3)：280-286.

[2]祝青青,靖大道.糞菌移植療法在炎癥性腸病中的研究現(xiàn)狀[J]. 國(guó)際消化病雜志,2016,卷缺失(4)： 224-226,230.

[3]楊 紅,冉志華,劉玉蘭,等.炎癥性腸病合并機(jī)會(huì)性感染專家共識(shí)意見(jiàn)[J].中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志,2017,v.37(4)：303-316.

[4]郭桂萍,董創(chuàng)創(chuàng),戴 潔,等.艱難梭菌毒素AC端結(jié)構(gòu)域在大腸桿菌中的可溶性表達(dá)與卵黃抗體的制備[J].軍事醫(yī)學(xué),2013,v.37;No.196(9)：40-44.

[5]Nguyen GC,Kaplan GG,Harris ML,et al.A National Survey of the Prevalence and Impact of Clostridium Difficile Infection Among Hospitalized In flammatory Bowel Disease Patients[J]. Am J Gastroenterol,2008,103(6)：50-1443.

[6]Singh H,Nugent Z,Yu BN,et al.Higher Incidence of Clostridium Difficile Infection Among Individuals with Inflammatory Bowel Disease[J].Gastroenterolo gy,2017,153(2)：430-438.

[7]Bhandari S,Mohammed abdul MK,Dhakal B,et al.Increased Rate of Venous Thromboembolism in Hospitalized Inflammatory Bowel Disease Patients with Clostridium Difficile Infection[J]. Inflamm Bowel Dis,2017,23(10)：1847-1852.

[8]韋舒靜,董利軍,魯曉嵐,等.艱難梭菌在腸易激綜合征和炎癥性腸病患者中的感染情況及與白細(xì)胞介素-8基因-251A%2FT多態(tài)性的關(guān)系研究[J].國(guó)際消化病雜志,2016,v.36(2)：48-51.

[9]Rahier JF,Magro F,Abreu C,et al. Second European Evidence-based Consensus on the Prevention,Diagnosis and Management of Opportunistic Infections in Inflammatory Bowel Disease[J].J Crohns Colitis,2014,8(6)：68-443.

[10]Gu YB,Zhang MC,Sun J,et al.Risk Factors and Clinical Outcome of Clostridium Dif fi cile Infection in Patients with Ibd：a Single-center Retrospective Study of 260 Cases in China[J]. J Dig Dis,2017,18(4)：207-211.

[11]Ben-horin S,Margalit M,Bossuyt P,et al. Prevalence and Clinical Impact of Endoscopic Pseudomembranes in Patients with In flammatory Bowel Disease and Clostridium Dif fi cile Infection[J].J Crohns Colitis,2010,4(2)：8-194.

[12]居 陽(yáng),李燕明.艱難梭菌感染預(yù)防與控制進(jìn)展[J].中國(guó)臨床醫(yī)生雜志,2016v.44(4)：27-31.

[13]Trifan A,Stanciu C,Stoica O, et al.Impact of Clostridium Difficile Infection on Inflammatory Bowel Disease Outcome：a Review[J].World J Gastroenter ol,2014,20(33)：42-11736.

[14]De leon LM,Watson JB,Kelly CR. Transient Flare of Ulcerative Colitis After Fecal Microbiota Transplantation for Recurrent Clostridium Difficile Infection[J]. Clin Gastroenterol Hepatol,2013,11(8)：8-1036.

[15]Zhang FM,Wang HG,Wang M,et al. Fecal Microbiota Transplantation for Severe Enterocolonic Fistulizing Crohn's Disease[J].World J Gastroenter ol,2013,19(41)：6-7213.