乳腺癌孤立性局部區(qū)域復發(fā)的診斷和治療

丁柱良 吳智勇

·綜述·

乳腺癌孤立性局部區(qū)域復發(fā)的診斷和治療

丁柱良 吳智勇*

乳腺癌孤立性局部區(qū)域復發(fā)受多種危險因素影響，雖然預示著隨后可能出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，然而經(jīng)過規(guī)范的診斷和治療，仍可獲得較好的局部控制率和遠期生存率。其復發(fā)具有較大的臨床異質(zhì)性，因而治療也應(yīng)根據(jù)不同的情況選擇合理的局部治療和全身治療手段，達到改善患者生活質(zhì)量和提高遠期生存的目的。

乳腺腫瘤；腫瘤復發(fā)，局部；診療

乳腺癌局部復發(fā)是指早期乳腺癌保乳或全乳切除術(shù)后同側(cè)乳腺和（或）胸壁再次出現(xiàn)腫瘤，區(qū)域復發(fā)是指患側(cè)的淋巴引流區(qū)域再次出現(xiàn)腫瘤，范圍包括鎖骨上下、腋窩及內(nèi)乳淋巴結(jié)區(qū)域。孤立性局部區(qū)域復發(fā)（isolated local?regional recur?rence，ILRR）是指局部?區(qū)域復發(fā)時，通過常規(guī)檢查手段沒有發(fā)現(xiàn)其他部位的轉(zhuǎn)移。

1 乳腺癌局部區(qū)域復發(fā)率及其影響因素

早期乳腺癌試驗協(xié)作組（EBCTCG）的研究表明，早期乳腺癌保乳術(shù)后10年局部區(qū)域復發(fā)率在放療組和非放療組中分別為8.0%和25.0%［1］，全乳切除術(shù)后淋巴結(jié)陰性患者中10年局部區(qū)域復發(fā)率在放療組和非放療組中分別為1.6%和3.0%，而在淋巴結(jié)陽性患者中分別為8.1%和26.0%［2］?？傮w而言，保乳術(shù)后的孤立性局部復發(fā)率明顯高于全乳切除術(shù)后，歐洲癌癥治療研究組織（EORTC）［3］對3602名早期乳腺癌患者的多因素分析結(jié)果表明，保乳手術(shù)是孤立性局部區(qū)域復發(fā)的危險因素，其風險比為1.82（95%CI，1.17 to 2.86）。乳腺癌術(shù)后局部區(qū)域復發(fā)受多種因素的影響，不同的研究得到的危險因素也不盡相同，較為公認的危險因素為低齡、較晚的分期、脈管浸潤、分子分型等。Veronesi等［4］報導了一項米蘭癌癥中心2233名患者的回顧性研究，對比年齡大于65歲的患者，年齡小于35歲的乳腺癌患者局部區(qū)域復發(fā)的風險比為3.777，腫瘤直徑大于2 cm對比小于0.5 cm的風險比為3.159，同時復發(fā)的風險與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的數(shù)量呈正相關(guān)。Buchanan等［5］的另一項回顧性研究表明，Ⅱ期、Ⅲ期對比Ⅰ期乳腺癌分別增加了4%和10%的絕對LRR率，脈管浸潤患者增加了9%的復發(fā)率，小于35歲患者增加了7%的絕對LRR率。Nguyen等［6］通過793名保乳術(shù)后患者的多因素發(fā)現(xiàn)HER?2過表達型（HR=9.2；95%CI，1.6 to 51；P=0.012）和三陰型（HR=7.1；95%CI，1.6 to 31；P=0.009）顯著增加了局部?區(qū)域復發(fā)率。一項入組了12592名乳腺癌術(shù)后患者的meta分析證實，對于保乳術(shù)后患者，luminal型對比三陰型和Her?2過表達型降低了60%以上的LRR率，而全切術(shù)后患者，亦可降低30%以上的LRR率［7］，同時其無病間隔亦遠遠長于其它分子分型患者［8］。目前，對于21基因復發(fā)指數(shù)能否預測LRR率仍有較大爭議，盡管有部分回顧性研究發(fā)現(xiàn)高RS患者有著更高的局部域復發(fā)率［9］，但一項前瞻性隨機對照試驗［10］顯示，RS作為LRR獨立危險因素仍缺乏令人信服的證據(jù)。

2 乳腺癌孤立性局部區(qū)域復發(fā)的診斷

及時地發(fā)現(xiàn)乳腺癌孤立性局部區(qū)域復發(fā)，有助于及早處理復發(fā)，改善患者生存。病人和醫(yī)生定期的視診和觸診是必不可少的，體表的復發(fā)結(jié)節(jié)往往可以通過視診和觸診發(fā)現(xiàn)。然而，大約有40%的無癥狀孤立性局部復發(fā)患者是在常規(guī)影像檢查中發(fā)現(xiàn)的［11］，因而定期的檢查對發(fā)現(xiàn)ILRR患者十分重要，常規(guī)的影像檢查包括乳腺鉬靶檢查（保乳患者）和超聲檢查。盡管上述方法能夠發(fā)現(xiàn)大部分的復發(fā)患者，然而仍然有少部分人會出現(xiàn)假陰性，乳腺MRI能夠提高LRR患者的檢出率，尤其是保乳術(shù)后患者，MRI對復發(fā)結(jié)節(jié)與術(shù)后或放療后組織的正常改變的鑒別優(yōu)于鉬靶［12，13］。

凡是臨床發(fā)現(xiàn)可疑結(jié)節(jié)的患者，均應(yīng)通過穿刺活檢或手術(shù)切除活檢［14］確定是否為復發(fā)結(jié)節(jié)，B超引導下穿刺活檢在保乳術(shù)后同側(cè)乳房出現(xiàn)可疑結(jié)節(jié)或鈣化點的鑒別診斷很有意義。應(yīng)常規(guī)測定復發(fā)結(jié)節(jié)的激素受體狀態(tài)和HER?2狀態(tài)，尤其是初發(fā)病灶分子分型不確定的患者。確定為腫瘤局部區(qū)域復發(fā)的患者，進行完整全面的檢查以評估有無合并遠處轉(zhuǎn)移是必須的，因為合并遠處轉(zhuǎn)移的局部區(qū)域復發(fā)患者，其局部治療的價值和ILLR是完全不同的。

3 乳腺癌孤立性局部區(qū)域復發(fā)的治療

乳腺癌術(shù)后孤立性局部區(qū)域復發(fā)有較大的臨床異質(zhì)性，因既往手術(shù)方式、系統(tǒng)治療、是否放療、復發(fā)范圍和復發(fā)時間間隔等不同而不同，因而治療也應(yīng)根據(jù)不同的情況區(qū)別對待。

3.1 保乳手術(shù)后同側(cè)乳房復發(fā)的局部治療

對于可手術(shù)的保乳術(shù)后孤立性局部復發(fā)患者，挽救性乳房全切術(shù)是標準的局部治療手段，可以獲得69%～98%的5年局部控制率和約53%～85%的總生存率［15；16］。如果初次手術(shù)時未行腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)，可同時清掃I、II組淋巴結(jié)。

盡管挽救性乳房全切術(shù)是簡單可靠的處理措施，然而越來越多的臨床試驗證實，在經(jīng)過嚴格選擇的病人中，二次保乳手術(shù)加術(shù)后部分乳房照射代替乳房全切術(shù)可以獲得與全乳切除相似的局部控制率和生存率［17?20］，進行二次保乳應(yīng)該嚴格挑選局部復發(fā)風險相對較低的患者。Gentilini［21］對161名孤立性局部區(qū)域復發(fā)后接受二次保乳手術(shù)的患者進行了回顧性分析發(fā)現(xiàn)，復發(fā)腫瘤≤2 cm和無病間隔大于48個月的患者能夠獲得更好的局部控制率，其HR分別為3.3和1.9。目前對于哪一部分的病人可以進行二次保乳，仍缺乏明確的標準，有待進一步的研究。

二次保乳后必須予術(shù)后乳房照射減少術(shù)后復發(fā)，然而二次放療帶來的副作用也在一定程度上影響了患者的生活質(zhì)量。為減少二次放療的副作用，目前傾向于使用近距離照射技術(shù)，其中歐洲GEC?ESTRO的多中心研究入組了217名患者，采用了多管插植近距離治療獲得良好的治療效果，中位隨訪時間46.8月，其10年保險統(tǒng)計局部控制率為93%，OS為76%，放療3～4度并發(fā)癥發(fā)生率僅為11%［22］。

3.2 乳房切除術(shù)后胸壁復發(fā)的局部治療

乳房切除術(shù)后胸壁復發(fā)可分為局限性復發(fā)和彌漫性復發(fā)，對于可手術(shù)的局限性復發(fā)患者，如果以前未行放療的，最佳治療方式是根治性切除加放療，術(shù)后放療對比單純放療，其局部控制率和5年生存率均有明顯獲益［23］。首次復發(fā)患者，如果僅僅行小野照射仍有64%的5年胸壁復發(fā)率，而行全胸壁照射胸壁復發(fā)率僅為25%［24］，因而，放療范圍應(yīng)包括患側(cè)全胸壁和鎖骨上/下淋巴引流區(qū)，其5年局部控制率為77%，5年DFS和OS分別為41%和55%［25］，在標準放療方案的50GY/25次分割基礎(chǔ)上增加劑量沒有帶來明顯的獲益［25］。

目前，乳房切除術(shù)后胸壁復發(fā)再次放療的價值仍需進一步探索。應(yīng)慎重考慮兩次放療的間隔，正常組織的改變程度，衡量再次放療的獲益與風險，再行決定。Wahl等［26］對81例乳房切除術(shù)后胸壁復發(fā)予再次放療，中位隨訪時間12個月，無一例出現(xiàn)治療相關(guān)性死亡，僅有4例出現(xiàn)3/4級不良事件，總體反應(yīng)率為57%。同時再次放療聯(lián)合局部熱療能進一步提高局部反應(yīng)率［27］。對于不可手術(shù)的局限性復發(fā)或彌漫性復發(fā)患者，全身治療是首選的治療方法，部分患者全身治療后可以獲得手術(shù)機會。

3.3 孤立性腋窩淋巴結(jié)復發(fā)的局部治療

腋窩清掃是主要的治療手段，若既往已行腋窩清掃，則對復發(fā)灶切除即可，可以獲得較好的局部控制率和遠期生存［28］。既往未行術(shù)后放療的患者，需對鎖骨上下引流區(qū)和胸壁進行預防性照射。

3.4 孤立性鎖骨上淋巴結(jié)復發(fā)的局部治療

鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對比其它局部區(qū)域復發(fā)患者預后較差［29］。Pergolizzi等［29］發(fā)現(xiàn)對比單純化療，化療結(jié)合鎖骨上下引流區(qū)的放療能夠帶好更好的無進展生存和總生存獲益。丹麥乳腺癌合作組的305名無合并遠處轉(zhuǎn)移的的鎖骨上淋巴結(jié)復發(fā)患者的中位25個月隨訪資料表明，局部治療聯(lián)合全身治療對比單純?nèi)碇委煟渫耆徑饴史謩e為67%和48%，其中手術(shù)清掃鎖骨上淋巴結(jié)的完全緩解率為76%，結(jié)果表明局部治療聯(lián)合全身治療能夠帶來更好的PFS和OS［30］

3.5 全身治療

可手術(shù)的孤立性復發(fā)患者，過去對于全身化療的獲益是有較大爭議的，因此由Aebi等發(fā)起一項前瞻性隨機對照CALOR試驗［31］旨在評估孤立性復發(fā)患者根治術(shù)后放療后全身化療的價值，化療組推薦使用3～6個月的聯(lián)合化療方案，結(jié)果顯示聯(lián)合化療對比非化療組顯著提高了5年DFS（HR，0.59；95%CI，0.35 to 0.99；P=0.046）和OS（HR，0.41；95%CI，0.19 to 0.89；P=0.02）。亞組分析顯示全身化療顯著提高了復發(fā)腫瘤ER受體陰性患者的5年DFS（HR，0.32；95%CI，0.14 to 0.73）和OS（HR，0.43；95%CI，0.15 to 1.24），而在復發(fā)腫瘤ER受體陽性患者，化療組沒有明顯獲益。該試驗證實了全身化療在可手術(shù)的孤立性復發(fā)患者中的作用。

SAKK的一項三期隨機試驗［32］表明，復發(fā)腫瘤根治術(shù)后放療后激素受體陽性患者使用他莫昔芬內(nèi)分泌治療，明顯改善了絕經(jīng)后患者的5年DFS（P=0.006），但是DFS獲益沒有轉(zhuǎn)變?yōu)榭偵娅@益，這可能與絕經(jīng)后患者的死亡原因更多是非乳腺癌相關(guān)的因素。令人意外絕經(jīng)前的婦女沒有從應(yīng)用TAM中獲益，這可能是受限于入組人數(shù)的原因，仍待進一步的研究。

孤立性局部區(qū)域復發(fā)HER?2陽性患者的抗HER?2治療目前的研究極少，對于曲妥珠單抗的應(yīng)用可以參考Her?2復發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌的治療，沒有曲妥珠單抗耐藥的情況上，推薦使用曲妥珠單抗治療，聯(lián)合紫杉類化療療效更佳［33］。

4 乳腺癌孤立性局部區(qū)域復發(fā)的預后及其影響因素

乳腺癌孤立性局部區(qū)域復發(fā)的預后受多種因素影響。保乳術(shù)后同側(cè)乳房復發(fā)患者預后較好，而全乳切除術(shù)后胸壁復發(fā)預后則相對較差，往往提示著隨后可能出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移。Shenouda等［34］對220名ILRR患者進行了長期的隨訪，其中保乳術(shù)后ILRR患者治療后其中位無病間隔為79個月，而全乳切除術(shù)后ILRR患者僅為38個月，前者的5年和8年OS分別為81%和69%，而后者為61%和46%。兩者5年無遠處轉(zhuǎn)移（DMFS）率分別為84%和60%。

Schmoor［35］對來自四個前瞻性研究的337名ILRR患者進行了分析，中位隨訪時間為4.5年，結(jié)果顯示首診時淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個數(shù)較少、原發(fā)腫瘤的腫瘤分級較低、雌激素受體陽性和無病間隔較長的患者能夠獲得更好的DFS和OS。Monique［36］的一項研究通過多因素分析發(fā)現(xiàn)影響ILRR患者死亡的三個獨立預后因素是：腫瘤的組織學分級，初診乳腺癌時的年齡和無病間隔。

5 總結(jié)

規(guī)范的術(shù)后隨訪復查有助于及早發(fā)現(xiàn)乳腺癌孤立性局部區(qū)域復發(fā)。乳腺癌孤立性局部區(qū)域復發(fā)具有顯著的臨床異質(zhì)性，治療上應(yīng)根據(jù)不同的臨床指標選擇個體化的局部治療和全身治療。局部治療是孤立性局部區(qū)域復發(fā)的重要手段，CAL?OR試驗首次證實了孤立性復發(fā)患者根治術(shù)后化療的價值，分子靶向和內(nèi)分泌治療對表達相應(yīng)生物標記物的個體不可或缺。全乳切除術(shù)后孤立性局部區(qū)域復發(fā)比保乳術(shù)后復發(fā)預后差，前者的最佳治療策略值得深入研究。

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Diagnosis and treatment of isolated locoregional breast cancer recurrences

DING Zhuliang，WU Zhiyong.Department ofDiagnosisand Treatment Center ofBreast Disease，Shantou Central Hospital，Shantou 51500，China.Corresponding author：WU Zhiyong，stwuzy@163.com

Isolated Locoregional Breast Cancer Recurrences is subject to various risk factors. While it indicates the potential of distantmetastasis，favorable local control rate and long?term survival rate could be expected with standard diagnosis and treatment.Given the high clinical heterogeneity of such recurrence，local and systemic therapies should be selected as appropriate for the patient's specific condition，in an effort to improve patient’s quality of life and long?term survival.

breastneoplasms；neoplasm recurrence，local；diagnosis and treatment

R737.9

A

10.3969/j.issn.1009?976X.2017.03.031

2017-04-18

廣東省2014年揚帆計劃項目（粵財教（2014）171號）

515000廣東汕頭汕頭市中心醫(yī)院乳腺疾病診療中心

*通訊作者：吳智勇，Email：stwuzy@163.com