SH3GL1與p?ERK在原發(fā)性肝癌中的表達(dá)與其對(duì)索拉非尼治療效果的影響

吳祥曾 柏強(qiáng) 冉義洪 張紅衛(wèi)*

·論著與臨床研究·

SH3GL1與p?ERK在原發(fā)性肝癌中的表達(dá)與其對(duì)索拉非尼治療效果的影響

吳祥曾 柏強(qiáng) 冉義洪 張紅衛(wèi)*

目的研究SH3GL1和p?ERK在原發(fā)性肝癌組織中的表達(dá)以及二者對(duì)服用索拉非尼患者預(yù)后的影響。方法收集我院自2008年1月至2016年12月期間因原發(fā)性肝癌進(jìn)行手術(shù)治療，并且術(shù)后堅(jiān)持口服索拉非尼的患者組織標(biāo)本共73例，免疫組化分析患者組織中SH3GL1和p?ERK的表達(dá)情況，統(tǒng)計(jì)所有患者性別、年齡、術(shù)前HBsAg表達(dá)情況、術(shù)前AFP值、術(shù)前肝功能分級(jí)、體力狀況評(píng)分、腫瘤分化程度、是否有脈管侵犯、是否有肝外轉(zhuǎn)移病灶、腫瘤數(shù)量、腫瘤分期在內(nèi)的多項(xiàng)臨床指標(biāo)，分析SH3GL1和p?ERK在HCC中的表達(dá)情況與這些指標(biāo)的聯(lián)系及其對(duì)患者預(yù)后的影響。結(jié)果SH3GL1和p?ERK在原發(fā)性肝癌患者組織中陽性表達(dá)率高，并且二者的表達(dá)水平呈正相關(guān)關(guān)系（P＜0.001）；SH3GL1的高表達(dá)與腫瘤有肝外轉(zhuǎn)移、腫瘤多發(fā)和腫瘤分期相關(guān)，p?ERK的高表達(dá)則與患者腫瘤分期相關(guān)；影響肝癌術(shù)后服用索拉非尼患者總生存期的危險(xiǎn)因素包括年齡低于50歲、SH3GL1高表達(dá)，p?ERK高表達(dá)、有肝外轉(zhuǎn)移灶、腫瘤多發(fā)，其中SH3GL1高表達(dá)、有肝外轉(zhuǎn)移和腫瘤多發(fā)為影響總預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論SH3GL1和p?ERK在原發(fā)性肝癌中的表達(dá)對(duì)于肝癌多項(xiàng)臨床指標(biāo)相關(guān)，并且二者的高表達(dá)是影響服用索拉非尼患者總生存期的危險(xiǎn)因素。

原發(fā)性肝癌；索拉非尼；SH3GL1；p?ERK；耐藥

索拉非尼（sorafenib，多吉美）是一種口服多激酶抑制劑，是目前FDA唯一批準(zhǔn)的可用于治療原發(fā)性肝癌的系統(tǒng)性治療藥物。但索拉非尼治療目前存在原發(fā)及獲得性耐藥的情況［1］，并且具體機(jī)制仍未完全闡明。SH3GL1（Src homology 3?domain GRB2?like protein 1）蛋白是由SH3GL1基因編碼的SH3域包含蛋白中吞蛋白家族中的一員［2］，近年來許多研究表明SH3GL1的異常表達(dá)與包括白血病、骨髓瘤、黑色素瘤、乳腺癌在內(nèi)的多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移及耐藥等多種腫瘤特性相關(guān)［3-6］。PI3K/MAPK信號(hào)傳導(dǎo)通路是影響原發(fā)性肝癌發(fā)生、發(fā)展的重要細(xì)胞信號(hào)通路之一，在多數(shù)原發(fā)性肝癌腫瘤細(xì)胞中可發(fā)現(xiàn)此通路的異常高表達(dá)，并且有研究發(fā)現(xiàn)索拉非尼耐藥細(xì)胞株中ERK1/2磷酸化水平明顯上調(diào)，耐藥基因MDR1基因表達(dá)顯著增加，提示肝癌細(xì)胞耐藥與ERK1/2磷酸化水平上調(diào)導(dǎo)致耐藥基因MDR1表達(dá)增加相關(guān)［7］。

本研究旨在通過免疫組織化學(xué)法（IHC）檢測(cè)服用索拉非尼的原發(fā)性肝癌患者腫瘤組織中SH3GL1及p?ERK的表達(dá)情況，并進(jìn)一步分析其與臨床各項(xiàng)指標(biāo)之間的關(guān)系及對(duì)于索拉非尼治療預(yù)后的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

本研究由中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)。收集2008年1月至2016年12月期間在我院因原發(fā)性肝癌進(jìn)行手術(shù)治療的患者組織標(biāo)本，術(shù)后病理診斷明確為原發(fā)性肝癌，同時(shí)患者術(shù)后堅(jiān)持400mg bid口服索拉非尼治療，并且定期返回我院復(fù)查。

最終本研究共納入73例患者，73例入選的患者中男性患者63例，女性患者10例，中位年齡為48歲（24～75歲），其中年齡小于50歲者39例，大于或等于50歲者34例。手術(shù)前患者HBsAg陽性者69例，陰性者4例。術(shù)前中位AFP值1 835μg/L（范圍1～391 009μg/L），其中≤25μg/L者19例，＞25μg/L者54例。根據(jù)Child?Pugh標(biāo)準(zhǔn)對(duì)所有患者進(jìn)行術(shù)前肝功能評(píng)估，其中肝功能A級(jí)者64人，B級(jí)者9人（此部分患者術(shù)前經(jīng)護(hù)肝治療可將肝功能轉(zhuǎn)為A級(jí)）。術(shù)前患者體力狀況根據(jù)ECOG評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估，其中1分者65人，2分者8人。所有患者術(shù)后標(biāo)本均送病理診斷，術(shù)后病理結(jié)果示腫瘤分化程度高分化者7例，中分化者23例，低分化者43例；有脈管侵犯者64例，無脈管侵犯者9例；有肝外轉(zhuǎn)移者10例（包括淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移），無肝外轉(zhuǎn)移者63例。腫瘤單發(fā)者為49例，多發(fā)者為24例。術(shù)后分期包括Ⅰ期6例，Ⅱ期19例，Ⅲ期36例，Ⅳ期12例。

1.2 生存期評(píng)估

所有納入的73例患者均定期返回我院復(fù)查隨訪。隨訪起點(diǎn)為手術(shù)日期，終點(diǎn)事件為患者因原發(fā)性肝癌或其相關(guān)疾病死亡，總生存期（OS）為從觀察起點(diǎn)到終點(diǎn)事件的時(shí)間或與最后隨訪時(shí)間的時(shí)間差。隨訪截止日期為2016年12月31日。所有73例患者中，最長隨訪時(shí)間81個(gè)月，最短隨訪時(shí)間3個(gè)月，中位生存時(shí)間為22個(gè)月。

1.3 免疫組織化學(xué)檢測(cè)

收集納入研究的患者術(shù)后經(jīng)石蠟包埋的病理組織標(biāo)本（由中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院病理科提供），組織切片厚度5μm，用于免疫組織化學(xué)檢測(cè)。實(shí)驗(yàn)試劑：鼠抗人SH3GL1單克隆抗體（英國Abcam公司）；兔抗人p?ERK單克隆抗體（英國Abcam公司）；二抗試劑盒-鼠兔通用型Streptavidin?HRP試劑盒（北京康為世紀(jì)公司）；DAB顯色液（碧云天生物技術(shù)所）。檢測(cè)方法：組織經(jīng)常規(guī)二甲苯脫蠟、梯度酒精水化后，微波爐高溫抗原修復(fù)；自然冷卻至室溫后3%過氧化氫溶液滅活內(nèi)源性過氧化物酶；一抗4℃孵育過夜（SH3GL1濃度1∶150，p?ERK濃度1∶400）；復(fù)溫經(jīng)二抗孵育后，新鮮配置DAB溶液顯色；蘇木素復(fù)染。用PBS代替一抗作陰性對(duì)照。

IHC評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：高倍鏡觀察，根據(jù)范圍計(jì)分（1～4分），1=20%以下染色，2=21%～50%染色，3=51%～80%染色，4=80%以上染色；根據(jù)染色深淺計(jì)分（0～3分），0=未染色，1=淡黃色，2=棕黃色，3=棕褐色。染色范圍及染色深淺乘積作為評(píng)價(jià)總體染色強(qiáng)弱的依據(jù)。0為陰性，≤4為弱陽性，＞4為強(qiáng)陽性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)通過SPSS 20.0分析。正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)（全距）表示。不同分組之間IHC表達(dá)強(qiáng)度差異比較通過卡方檢驗(yàn)；預(yù)后的單因素分析采用Kaplan?Meier曲線分析，其中不同分組之間的比較采用log?rank檢驗(yàn)；預(yù)后的多因素分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型；IHC評(píng)分之間相關(guān)性分析采用Spearman等級(jí)相關(guān)分析方法。以P＜0.05為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 SH3GL1在原發(fā)性肝癌組織中的表達(dá)情況

SH3GL1蛋白在原發(fā)性肝癌組織中的IHC陽性表達(dá)產(chǎn)物表現(xiàn)為棕黃色染色的顆粒，將組織玻片評(píng)分后得出，本研究中73例原發(fā)性肝癌患者的組織中SH3GL1蛋白陰性表達(dá)5（6.8%）例，陽性表達(dá)68（93.2%）例，而在此68例陽性表達(dá)組織中，弱陽性表達(dá)38（52.1%）例，強(qiáng)陽性表達(dá)30（41.1%）例。其中代表性IHC圖片如圖1所示。

圖1 原發(fā)性肝癌組織中SH3GL1的表達(dá)情況代表性免疫組化圖片

2.2 p?ERK在原發(fā)性肝癌組織中的表達(dá)情況

p?ERK蛋白在原發(fā)性肝癌組織中的IHC陽性表達(dá)產(chǎn)物表現(xiàn)為棕黃色染色的顆粒，將組織玻片評(píng)分后得出，本研究中73例原發(fā)性肝癌患者的組織中p?ERK蛋白陰性表達(dá)10（13.7%）例，陽性表達(dá)63（86.3%）例，而在此63例陽性表達(dá)組織中，弱陽性表達(dá)44（60.3%）例，強(qiáng)陽性表達(dá)19（26.0%）例。其中代表性IHC圖片如圖2所示。

圖2 原發(fā)性肝癌組織中p?ERK的表達(dá)情況代表性免疫組化圖片

2.3 SH3GL1與p?ERK在原發(fā)性肝癌中表達(dá)的相關(guān)性

由于SH3GL1和p?erk免疫組化評(píng)分均為等級(jí)資料，比較二者相關(guān)性時(shí)用Spearman等級(jí)相關(guān)性檢驗(yàn)。對(duì)本研究中73例原發(fā)性肝癌患者組織中的SH3GL1和p?ERK免疫組化評(píng)分進(jìn)行相關(guān)性分析后結(jié)果顯示在原發(fā)性肝癌組織中，SH3GL1的表達(dá)水平和p?ERK的表達(dá)水平呈正相關(guān)關(guān)系，二者相關(guān)系數(shù)r=0.723，P＜0.001，表明在肝癌組織中二者的表達(dá)可能存在內(nèi)在聯(lián)系。

2.4 SH3GL1與p?ERK在原發(fā)性肝癌患者中的表達(dá)和腫瘤病理特點(diǎn)的相關(guān)性分析

將SH3GL1蛋白和p?ERK的表達(dá)量高低分為陰性（-）、弱陽性（+）、強(qiáng)陽性組（++），分別與各臨床資料及病理特點(diǎn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，結(jié)果顯示SH3GL1的表達(dá)與原發(fā)性肝癌肝外轉(zhuǎn)移和腫瘤分期相關(guān)，而p?ERK的表達(dá)量則與原發(fā)性肝癌的腫瘤分化程度相關(guān)。進(jìn)一步將SH3GL1和p?ERK的陰性表達(dá)與弱陽性表達(dá)合并為弱表達(dá)，再將弱表達(dá)與強(qiáng)陽性組之間進(jìn)行對(duì)比，可得出SH3GL1的強(qiáng)陽性表達(dá)與原發(fā)性肝癌肝外轉(zhuǎn)移、腫瘤數(shù)量和腫瘤分期相關(guān)，而p?ERK的強(qiáng)陽性表達(dá)則與腫瘤分期相關(guān)。結(jié)果如表1所示。

表1 SH 3GL1和p?erk表達(dá)情況與臨床資料及病理資料的關(guān)系（n）

2.5 影響原發(fā)性肝癌患者預(yù)后的各項(xiàng)相關(guān)因素分析

將73例患者的各項(xiàng)臨床指標(biāo)和病理特點(diǎn)與患者預(yù)后進(jìn)行分析，首先使用單變量Kaplan?Meier曲線逐個(gè)篩選分析得出年齡低于50歲、SH3GL1強(qiáng)表達(dá)、p?ERK強(qiáng)表達(dá)、有肝外轉(zhuǎn)移、腫瘤多發(fā)為影響原發(fā)性肝癌患者術(shù)后總體生存的危險(xiǎn)因素。而性別、HBsAg表達(dá)情況、AFP值、術(shù)前肝功能分級(jí)、腫瘤分化程度、腫瘤分期、腫瘤是否有脈管侵犯、術(shù)前ECOG評(píng)分等指標(biāo)則對(duì)患者總體生存率無明顯影響。將篩選出來的指標(biāo)進(jìn)一步進(jìn)行Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型多因素分析結(jié)果顯示，SH3GL1高表達(dá)、腫瘤有肝外轉(zhuǎn)移和腫瘤多發(fā)為影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)果如表2所示。

2.6 SH3GL1與p?ERK的IHC陽性表達(dá)與患者生存預(yù)后的關(guān)系

繪制Kaplan?Meier生存曲線，分別描述SH3GL1蛋白和p?erk在原發(fā)性肝癌組織中的表達(dá)情況與患者總生存時(shí)間的關(guān)系，結(jié)果得出在原發(fā)性肝癌患者組織中SH3GL1和p?ERK表達(dá)強(qiáng)陽性組生存率明顯低于其弱陽性組和陰性組。生存曲線結(jié)果如圖3、圖4所示。

表2 單因素分析和多因素分析各項(xiàng)臨床資料和病理資料對(duì)于患者預(yù)后影響的關(guān)系

圖3 原發(fā)性肝癌患者組織中SH 3GL1表達(dá)情況與預(yù)后的生存分析函數(shù)

3 討論

根據(jù)巴塞羅那肝癌臨床分期，對(duì)于B期、C期的HCC患者，已無肝切除、肝移植、局部消融等根治性治療指征，僅能對(duì)其進(jìn)行姑息性治療，包括經(jīng)皮動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）、靶向藥物治療、對(duì)癥治療等。索拉非尼是目前唯一被批準(zhǔn)使用于HCC的靶向藥物，然而HCC患者對(duì)索拉非尼原發(fā)及獲得性耐藥的現(xiàn)象，大大影響了其治療效果。

SH3結(jié)構(gòu)域包含SH3GL家族多種蛋白，包括SH3GL1、SH3GL2、SH3GL3等，涉及到細(xì)胞極化、運(yùn)動(dòng)、酶激活和轉(zhuǎn)錄翻譯調(diào)節(jié)等多種功能。SH3GL家族三種蛋白在人體內(nèi)分布各不相同：SH3GL2主要表達(dá)于人體中樞神經(jīng)系統(tǒng)，SH3GL3則主要表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和睪丸組織，而SH3GL1的表達(dá)無明顯組織特異性［8］。SH3GL1主要的生物學(xué)功能是通過調(diào)節(jié)細(xì)胞膜蛋白的分布，進(jìn)而影響細(xì)胞的內(nèi)吞和外排作用而達(dá)成，并通過此途徑來影響下游多條細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)同路［4］。近年來已有不同研究發(fā)現(xiàn)SH3GL1對(duì)于多種惡性腫瘤生長、增殖、凋亡、轉(zhuǎn)移、耐藥等多種功能有著不同程度的影響，SH3GL1在一些腫瘤中可能是潛在的診斷標(biāo)志物或治療靶點(diǎn)［9，10］。SH3GL1在正常肝臟組織中通常有低量表達(dá)，然而在原發(fā)性肝癌組織中SH3GL1的表達(dá)情況如何至今仍未見報(bào)道，而且SH3GL1對(duì)于原發(fā)性肝癌的腫瘤特性、臨床指標(biāo)及索拉非尼治療敏感性的影響也尚不明確，因此本研究旨在通過免疫組織化學(xué)實(shí)驗(yàn)初步探討SH3GL1和p?ERK在HCC中的表達(dá)和其臨床意義。

圖4 原發(fā)性肝癌患者組織中p?erk表達(dá)情況與預(yù)后的生存分析函數(shù)

通過收集術(shù)后服用索拉非尼患者的病理標(biāo)本進(jìn)行免疫組化分析，我們發(fā)現(xiàn)，在HCC患者腫瘤組織中，SH3GL1的陰性表達(dá)率僅6.8%（5/73），陽性表達(dá)率達(dá)到93.2%（68/73），而p?ERK的陰性表達(dá)率也僅有13.7%（10/73），陽性表達(dá)率達(dá)86.3%（63/73），進(jìn)一步對(duì)二者的表達(dá)評(píng)分進(jìn)行相關(guān)性分析得出，二者的表達(dá)量評(píng)分存在正相關(guān)關(guān)系，表明在原發(fā)性肝癌組織中SH3GL1和p?ERK的表達(dá)可能存在內(nèi)在聯(lián)系或互相影響。

在分析SH3GL1和p?ERK的表達(dá)強(qiáng)度與患者臨床特征及病理資料之間的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，SH3GL1的高表達(dá)與患者有肝外轉(zhuǎn)移、腫瘤多發(fā)與腫瘤分期相關(guān)，而p?ERK的高表達(dá)則與腫瘤分期相關(guān)。本研究中，在有肝外轉(zhuǎn)移的患者中SH3GL1強(qiáng)陽性表達(dá)高達(dá)80%（8/10），而在無肝外轉(zhuǎn)移的患者中此比例僅為35.0%（22/63）；多發(fā)腫瘤患者中，SH3GL1的高表達(dá)比例（58.3%，14/24）也較單發(fā)腫瘤中（32.7%，16/49）更高；在臨床分期方面，SH3GL1和p?ERK的高表達(dá)同樣與腫瘤處于中晚期相關(guān)。由于對(duì)于HCC患者，腫瘤多發(fā)、有肝外轉(zhuǎn)移和更晚的分期往往預(yù)示著相對(duì)更差的預(yù)后［11］，因此SH3GL1和p?ERK的在肝癌組織中的異常高表達(dá)可能在一定程度上影響了腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移的過程。

對(duì)于肝癌術(shù)后服用索拉非尼的患者，年齡低于50歲、SH3GL1高表達(dá)、p?ERK高表達(dá)、有肝外轉(zhuǎn)移和腫瘤多發(fā)是影響HCC患者生存的危險(xiǎn)因素，將這些因素進(jìn)一步通過Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析得出SH3GL1的高表達(dá)、肝外轉(zhuǎn)移和腫瘤多發(fā)為影響肝癌術(shù)后服用索拉非尼的患者總生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。由圖3可以看出，SH3GL1強(qiáng)陽性的患者總生存率明顯低于其弱陽性表達(dá)和陰性表達(dá)的患者。因此，一方面SH3GL1的高表達(dá)可以影響腫瘤的肝外轉(zhuǎn)移和腫瘤發(fā)生數(shù)量，另外一方面其高表達(dá)又是影響原發(fā)性肝癌術(shù)后服用索拉非尼的患者總生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。我們推測(cè)SH3GL1的表達(dá)量可能通過影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展、轉(zhuǎn)移及分期進(jìn)而影響原發(fā)性肝癌患者索拉非尼治療的總體預(yù)后，SH3GL1可以作為預(yù)測(cè)HCC患者術(shù)后服用索拉非尼預(yù)后的一個(gè)有效指標(biāo)，腫瘤組織中高表達(dá)SH3GL1的患者對(duì)于索拉非尼治療的敏感性較低表達(dá)和陰性表達(dá)者更差，總體預(yù)后情況也相對(duì)更差。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)SH3GL1在原發(fā)性肝癌組織中的高表達(dá)與腫瘤肝外轉(zhuǎn)移、腫瘤多發(fā)及腫瘤分期相關(guān)，而p?ERK的高表達(dá)則與腫瘤分期相關(guān)，SH3GL1和p?ERK二者在腫瘤組織中的表達(dá)呈正相關(guān)關(guān)系；另外SH3GL1的強(qiáng)陽性表達(dá)、有肝外轉(zhuǎn)移灶、腫瘤多發(fā)為影響術(shù)后服用索拉非尼肝癌患者總生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，SH3GL1和p?ERK高表達(dá)患者服用索拉非尼總生存期低于其弱表達(dá)和陰性表達(dá)患者。

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Expression of SH3GL1 and p ? ERK in hepatocellular carcinoma and their impact on efficacy of sorafenib therapy

WU Xiang，ZENG Baiqiang，RAN Yihong，ZHANG Hongwei.Department of Hepatobiliary Surgery，Sun Yat?sen Memorial Hospital，Guangzhou 510289，China.Corresponding author：ZHANGHongwei，hongweizhang88@126.com

Objective To evaluate the expression ofSH3GL1 and p?ERK in hepatocellularcarci?mona（HCC）and their correlation with the clinical characteristics and their impact on the efficacy of sorafenib therapy.M ethods The specimens of the patientswho underwent surgical resection due to HCC in Sun Yat?sen Memorial Hospitaland then

sorafenib therapy after the surgerywere collected from January 2008 to December 2016.Immunohistochemical staining（IHC）was used to analyze the expression of SH3GL1 and p?ERK in these tissues.The information of the patients included the gender，age，status of HBsAg，AFP value，Child?Pugh stage of liver function，ECOG performance status before surgery，tumor differentiation degree，vascular invasion，extrahepatic metastasis，tumor number and tumor staging was divided into differentgroups.Further，the correlations between the IHC scores and the clinical factorsand the prognosis of patients were analyzed.Results The positive rate of SH3GL1 and p?ERK in HCC sampleswere high，and there was positive correlation between these two proteins（P＜0.001）.The strong expression of SH3GL1 was correlated with extrahepatic metastasis，multiple tumor and tumor staging，while the strong expression of p?ERK was correlated with tumor staging.The risk factors thatworsened the prognosis of HCC patientswho received sorafenib treatmentafter surgical resection included age less than50 years old，strong expression of SH3GL1，strong expression of p?ERK，existence of extrahepatic metastasis and multiple tumor.Further，strong expression of SH3GL1，existence of extrahepatic metastasis and multiple tumor were the independent risk factor.Conclusion The expression of SH3GL1 and p?ERK were correlated with several tumor characteristics of HCC and the prognosis of patients，and high expression of these two proteinsare risk factor for patients overall survival.

hepatocellular carcinoma；sorafenib；SH3GL1；p?ERK；drug resistance

R735.7

A

10.3969/j.issn.1009?976X.2017.03.001

2017-05-10）

廣東省科技計(jì)劃項(xiàng)目（2012B031800073）

510289廣州中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院肝膽外科

*通訊作者：張紅衛(wèi)，Email：hongweizhang88@126.com