對(duì)熊去氧膽酸應(yīng)答不佳的原發(fā)性膽汁性膽管炎治療策略

施漪雯， 尤 紅

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院 肝病研究中心， 肝硬化轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，國(guó)家消化系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心， 北京 100050)

對(duì)熊去氧膽酸應(yīng)答不佳的原發(fā)性膽汁性膽管炎治療策略

施漪雯， 尤 紅

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院 肝病研究中心， 肝硬化轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，國(guó)家消化系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心， 北京 100050)

原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)的治療近年來主要應(yīng)用熊去氧膽酸，而增長(zhǎng)的患者人數(shù)、應(yīng)答不佳和治療不耐受的出現(xiàn)對(duì)治療方案提出了挑戰(zhàn)，新藥奧貝膽酸的獲批為PBC患者帶來了希望，聯(lián)合使用貝特類藥物也具有前景，更多的試驗(yàn)正在進(jìn)行之中。新型藥物如單克隆抗體、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子19、鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑等雖然療效數(shù)據(jù)有限，但為PBC治療提供了新的方向。通過個(gè)性化隨訪以及分層治療，PBC患者的管理將進(jìn)入新的階段。

膽管炎， 膽汁性； 熊脫氧膽酸； 鵝脫氧膽酸； 氯貝酸； 糖皮質(zhì)激素類； 抗體， 單克隆

原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)是一種慢性肝內(nèi)膽汁淤積性疾病，目前正面臨著發(fā)病率不斷增加、治療方案尚不完善的挑戰(zhàn)。近年來，隨著對(duì)疾病機(jī)制理解的加深，PBC診治的各個(gè)方面取得了長(zhǎng)足進(jìn)展，根據(jù)病情進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)為患者提供個(gè)性化的管理也成為了可能。本文將從PBC治療進(jìn)展的不同方面進(jìn)行論述。

1 傳統(tǒng)方案熊去氧膽酸(UDCA)治療及其應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)

UDCA作為首個(gè)抗膽汁淤積藥物應(yīng)用于PBC的治療已將近20年，在UDCA治療普及之前，近50%的患者在診斷2年內(nèi)出現(xiàn)門靜脈高壓和顯著肝纖維化。UDCA保護(hù)膽管細(xì)胞免受毒性膽汁損傷，改善膽汁淤積，降低ALP、GGT、IgM水平，并在多項(xiàng)研究中顯示出改善病理表現(xiàn)、延緩疾病進(jìn)展、減少移植需求、提高患者無移植生存率的療效。數(shù)據(jù)[1]顯示，UDCA的應(yīng)用使PBC進(jìn)展至肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)至少降低20%，進(jìn)展至靜脈曲張的風(fēng)險(xiǎn)降低40%；對(duì)于晚期PBC行肝移植的患者，預(yù)防性UDCA治療可以在長(zhǎng)期隨訪(15年)中將復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低40%。

目前，13～15 mg·kg-1·d-1UDCA被國(guó)內(nèi)外診療指南推薦作為PBC初治患者的首選[2]。足量、足療程的規(guī)范治療是PBC患者獲得應(yīng)答的重要前提，幾乎所有患者應(yīng)用UDCA均可收獲不同程度的改善，但僅有60%～70%的患者對(duì)UDCA治療有生化應(yīng)答?，F(xiàn)有的生化應(yīng)答判斷標(biāo)準(zhǔn)大多基于UDCA治療6個(gè)月～2年的生化水平，根據(jù)不同的指標(biāo)及組合判斷患者出現(xiàn)癥狀、組織學(xué)進(jìn)展、肝移植、死亡等不同方面的終點(diǎn)事件。獲得認(rèn)可的應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)有巴塞羅那標(biāo)準(zhǔn)、巴黎標(biāo)準(zhǔn)、鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)、多倫多標(biāo)準(zhǔn)等。未獲得應(yīng)答的患者發(fā)展為終末期肝病的風(fēng)險(xiǎn)增加，遠(yuǎn)期生存率與應(yīng)答患者相去甚遠(yuǎn)，亟需進(jìn)一步治療改善臨床結(jié)局。此外，UDCA存在腸胃不適、乏力、稀便等副作用，部分患者因此無法耐受治療，為以上患者提供更多更完善的治療選擇是目前PBC治療亟待解決的問題之一。

2 奧貝膽酸(OCA)終獲進(jìn)展

近年來OCA用于PBC治療取得了長(zhǎng)足進(jìn)展。OCA于2010年獲得歐洲藥品管理局的孤兒藥資格認(rèn)定，后續(xù)又獲得了FDA快速通道資格及孤兒藥資格授權(quán)，于2016年5月27日獲批上市。

OCA是人初級(jí)膽汁酸中鵝去氧膽酸(CDCA)的一種衍生物，是法尼酯衍生物X受體(farnesoid X receptor， FXR)的天然配體，通過激活肝FXR減少膽汁酸合成，減少潛在毒性的內(nèi)源性膽汁酸造成的損傷，同時(shí)下調(diào)鈉離子-?；悄懰峁厕D(zhuǎn)運(yùn)蛋白(sodium taurocholate cotransporting polypeptide， NTCP)的表達(dá)，在腸肝循環(huán)中提供負(fù)反饋回路[3]，從而降低膽汁酸水平。

在2011年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)年會(huì)上，研究者首次公布了OCA POISE[4]研究的初步結(jié)果：10 mg或50 mg的OCA治療12周均可顯著降低PBC患者ALP、GGT水平。在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，OCA 10 mg、25 mg、50 mg或聯(lián)合UDCA治療12周可使70%以上的患者ALP降幅>20%。研究者次年公布了Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，經(jīng)過1年5～10 mg或10 mg OCA治療(其中93%的患者聯(lián)用了UDCA)，患者的ALP及膽紅素水平較安慰劑組均顯著下降。早在治療2周時(shí)ALP水平便有明顯下降，最后經(jīng)過劑量調(diào)整，近半數(shù)治療組患者達(dá)到了研究終點(diǎn)(ALP復(fù)?；蚪抵?.67倍正常值上限，同時(shí)膽紅素水平下降15%)[5]。目前，OCA說明書中的初始推薦劑量為5 mg/d，最大劑量為10 mg/d。

盡管OCA在改善生化水平方面表現(xiàn)突出，但在組織學(xué)改善方面尚無證據(jù)，研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)過1年治療的患者肝纖維化無創(chuàng)指標(biāo)的變化并不顯著，且研究尚未觀察到OCA對(duì)患者肝相關(guān)并發(fā)癥、肝移植、生存率等長(zhǎng)期預(yù)后的改善。藥品公司在提交審批時(shí)引用了Global PBC Study Group與UK-PBC Group這2個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)1萬多例患者的數(shù)據(jù)，以此證明達(dá)到較低 ALP/膽紅素水平與無移植生存期增加的相關(guān)性。研究人員甚至開發(fā)了數(shù)學(xué)模型，綜合已有的PBC隨訪隊(duì)列以及Meta分析的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)OCA聯(lián)合UDCA治療相比于單獨(dú)應(yīng)用UDCA，可增加15年無移植生存率，降低累積失代償發(fā)生率、肝癌發(fā)生率、肝移植率[6]。但是以上結(jié)果并不能絕對(duì)代表真實(shí)世界中患者的臨床轉(zhuǎn)歸。

OCA治療過程中存在較為突出的副作用，早期試驗(yàn)中94%的50 mg組患者出現(xiàn)了瘙癢，25 mg組和10 mg 組患者發(fā)生瘙癢的比例分別高達(dá)87%和68%，部分患者甚至因此被迫停藥。考慮到患者用藥的依從性，這可能是OCA普及應(yīng)用的一個(gè)阻礙。

目前，對(duì)于中晚期PBC患者的多中心長(zhǎng)期療效觀察已經(jīng)開始，也許OCA對(duì)PBC患者遠(yuǎn)期生存的改善仍需進(jìn)一步觀察，但至少OCA的出現(xiàn)為應(yīng)答不佳的PBC患者提供了一個(gè)可行的治療選擇。

3 貝特類藥物——適應(yīng)證外的嘗試性探索

貝特類藥物包括吉非貝齊、氯貝特、非諾貝特和苯扎貝特等，最早應(yīng)用于血脂調(diào)節(jié)，還可以通過過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator-activated receptor， PPAR)途徑下調(diào)膽汁酸生成。用于PBC治療的常見貝特類藥物為非諾貝特和苯扎貝特，被證實(shí)具有改善膽汁淤積、減少瘙癢、緩解炎癥的作用，在患者中耐受良好，10多年來已有20多項(xiàng)研究報(bào)告了與UDCA聯(lián)用于應(yīng)答不佳患者。

早期關(guān)于貝特類藥物的研究樣本量較小。一項(xiàng)薈萃分析[7]納入了6項(xiàng)研究共84例應(yīng)答不佳的PBC患者，證實(shí)了UDCA加用貝特類藥物可有效降低ALP、ALT和IgM水平，但這些納入的研究隨訪時(shí)間短，且未評(píng)估患者的遠(yuǎn)期預(yù)后，分析的偏倚也較高。Cheung等[8]回顧性總結(jié)了120例PBC患者，證實(shí)非諾貝特的應(yīng)用可顯著降低ALP水平，且與生存率的改善獨(dú)立相關(guān)。近期一項(xiàng)為期8年的前瞻性研究[9]發(fā)現(xiàn)，27例合并血脂異常的患者應(yīng)用苯扎貝特治療后，除了ALP水平和UDCA梅奧評(píng)分較單藥組顯著改善以外，并未觀察到生存率的差異，可能是受限于樣本量所導(dǎo)致。首個(gè)關(guān)于貝特藥物的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)BEZURSO在2017年國(guó)際肝臟會(huì)議上公布了研究結(jié)果，苯扎貝特的2年治療可以顯著改善生化水平，改善瘙癢、疲勞癥狀，但在終末期并發(fā)癥方面仍未顯示差異。上述研究顯示了貝特類藥物在PBC治療中可能的二線藥物地位，但是其長(zhǎng)期療效仍有待進(jìn)一步證實(shí)。

貝特類藥物同樣也存在副作用的問題。一項(xiàng)研究[8]中近1/3的患者因腹痛和肌痛停止非諾貝特治療，此外還發(fā)現(xiàn)肝硬化患者應(yīng)用非諾貝特后膽紅素迅速升高，也有報(bào)道患者在苯扎貝特治療后血清肌酐水平升高，因此在貝特類藥物應(yīng)用過程中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)，警惕肝功能失代償和腎功能損傷的發(fā)生。

4 糖皮質(zhì)激素、免疫治療暫無充分證據(jù)應(yīng)用于臨床

早期研究中曾有糖皮質(zhì)激素應(yīng)用于PBC治療的嘗試，目前尚無足夠的數(shù)據(jù)支持用于無重疊綜合征的PBC患者的有效性。PBC患者多為中老年女性，本身具有較高的骨密度減少風(fēng)險(xiǎn)，糖皮質(zhì)激素的相關(guān)副作用更限制了使用。

布地奈德是一種局部高特異性的糖皮質(zhì)激素，肝首過效應(yīng)達(dá)90%，經(jīng)代謝后活性約為原藥的1%～10%，副作用可能更小。布地奈德可一定程度改善PBC患者的ALP和膽紅素水平，在一項(xiàng)RCT[10]中觀察到布地奈德聯(lián)用UDCA在改善肝組織學(xué)纖維化和炎癥方面優(yōu)于單用UDCA。曾有研究[11]在15例PBC患者中聯(lián)合應(yīng)用UDCA、布地奈德和嗎替麥考酚酯，發(fā)現(xiàn)纖維化和壞死性炎癥活動(dòng)得到改善。不過作為糖皮質(zhì)激素，布地奈德的副作用仍然顯著，可導(dǎo)致患者的梅奧風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分顯著上升，骨密度顯著下降，有的患者可出現(xiàn)高血糖癥，甚至有報(bào)道[12]顯示布地奈德可能導(dǎo)致肝硬化患者在治療中出現(xiàn)門靜脈血栓。目前注冊(cè)在案的布地奈德相關(guān)研究大多已經(jīng)中止，歐洲的一項(xiàng)較大規(guī)模的RCT(EudraCT編號(hào)：2007-004040-70)尚在進(jìn)行。在進(jìn)一步應(yīng)用之前，布地奈德的療效和安全性需平衡利害、謹(jǐn)慎評(píng)估。

單克隆抗體是針對(duì)特異抗原產(chǎn)生的純化抗體，具有高度專一性，目前應(yīng)用于檢測(cè)領(lǐng)域和腫瘤的導(dǎo)向治療。利妥昔單抗是針對(duì)B淋巴細(xì)胞表面CD20抗原的鼠/人嵌合單抗，目前已經(jīng)有用于應(yīng)答不佳PBC患者的經(jīng)驗(yàn)。有研究[13]報(bào)道6例患者接受2次利妥昔單抗注射，同時(shí)聯(lián)用UDCA，其IgM和抗線粒體自身抗體水平下降，ALP水平也有顯著下降，這種作用可以維持到治療后一段時(shí)間，并有60%的患者在治療過程中瘙癢癥狀有所改善。優(yōu)特克單抗是人源化抗IL-12/IL-23單克隆抗體，但在應(yīng)用于PBC患者的治療中卻未觀察到對(duì)生化水平的顯著改善[14]。單克隆藥物由于潛在的減輕肝內(nèi)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和減少膽管損傷作用而吸引了更多的相關(guān)研究開展，不過這種藥物對(duì)肝纖維化的潛在影響未知，安全性和療效均有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

5 新型藥物具有前景

成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(fibroblast growth factor，F(xiàn)GF)19是腸上皮分泌的一種激素，通過下調(diào)膽汁酸合成降低膽汁酸水平，在動(dòng)物模型中已經(jīng)觀察到了降低肝酶的作用[15]。NGM282是人工合成的FGF19類似物，在其Ⅱ期臨床試驗(yàn)(NCT02026401)中，45例應(yīng)答不佳的PBC患者接受了為期28 d的NGM282治療，結(jié)果顯示ALP水平呈劑量依賴性降低，但也觀察到了腹瀉、惡心等不良反應(yīng)。鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(apical sodium-dependent bile acid transporter， ASBT)抑制劑通過對(duì)ASBT的作用阻斷腸肝循環(huán)，在動(dòng)物試驗(yàn)中表現(xiàn)出潛在的降低肝酶、改善組織學(xué)的療效。有研究[16]報(bào)道某種ASBT能夠降低PBC患者的總膽汁酸水平，有效緩解瘙癢；但另一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)患者的ALP水平無顯著改善，并且有患者因副作用停藥。上述新型藥物為PBC的治療提供了更多方向，但具體療效尚待驗(yàn)證。

6 小結(jié)

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)已經(jīng)進(jìn)入了精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代，在治療中應(yīng)通過個(gè)性化隨訪，早期識(shí)別UDCA應(yīng)答不佳的患者。目前，根據(jù)患者的血清分子標(biāo)志物判斷可能的進(jìn)展類型[17]，結(jié)合GLOBE[18]評(píng)分和UK PBC[19]個(gè)體化評(píng)估患者的情況，根據(jù)UDCA治療前后的APRI分值判斷患者的肝組織學(xué)變化[20]均是行之有效的策略。

隨著OCA的獲批，UDCA標(biāo)準(zhǔn)療法不再是唯一的選擇，越來越多的藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，為PBC患者帶來了新的曙光，不過這些藥物的長(zhǎng)期療效及安全性仍需要在更多大型研究中進(jìn)一步證實(shí)。在如何為患者進(jìn)行分層治療方面，歐洲肝病學(xué)會(huì)的指南推薦已給出了可能的方向[21]。有理由相信，更少副作用、更強(qiáng)針對(duì)性的藥物將會(huì)使PBC患者管理進(jìn)入新的階段。

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引證本文：SHI YW, YOU H. Therapeutic strategies for patients with primary biliary cholangitis and suboptimal response to ursodeoxycholic acid[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(11): 2101-2104. (in Chinese)

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(本文編輯：邢翔宇)

Therapeuticstrategiesforpatientswithprimarybiliarycholangitisandsuboptimalresponsetoursodeoxycholicacid

SHIYiwen,YOUHong.

(LiverResearchCenter,BeijingFriendshipHospital,CapitalMedicalUniversity,BeijingKeyLaboratoryofTranslationalMedicineinLiverCirrhosis,NationalClinicalResearchCenterforDigestiveDiseases,Beijing100050,China)

In recent years, ursodeoxycholic acid is commonly used for the treatment of primary biliary cholangitis (PBC); however, the growing number of PBC patients and the occurrence of suboptimal response and treatment intolerance pose a great challenge to treatment regimens. The approval of the new drug obeticholic acid brings hope to PBC patients, and a combination of fibrates also has a promising future. More studies are in progress. Although new drugs, such as monoclonal antibody, fibroblast growth factor 19, and sodium-dependent bile acid transporter inhibitor, have limited efficacy data, they provide new directions for the treatment of PBC. With the help of individualized follow-up and stratified therapy, the management of PBC patients will enter a new stage.

cholangitis， biliary； ursodeoxycholic acid; chenodeoxycholic acid; clofibric acid; glucocrticoids; antibodies, monoclonal

R575.22

A

1001-5256(2017)11-2101-04

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.11.010

2017-09-03；

2017-09-04。

施漪雯(1990-)，女，主要從事肝臟疾病方面的研究。

尤紅，電子信箱：youhong30@sina.com。