《2017年意大利共識(shí)指南：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者HBV感染的管理》摘譯

吳錦露， 潘文婷 譯， 陳 曄， 陳永平 審校

(1 溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 a.感染科； b.心血管內(nèi)科， 浙江 溫州 325000;2 溫州醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院， 浙江 溫州 325000)

《2017年意大利共識(shí)指南：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者HBV感染的管理》摘譯

吳錦露1a， 潘文婷2譯， 陳 曄1b， 陳永平1a審校

(1 溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 a.感染科； b.心血管內(nèi)科， 浙江 溫州 325000;2 溫州醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院， 浙江 溫州 325000)

關(guān)節(jié)炎, 類風(fēng)濕； 肝炎病毒, 乙型； 疾病管理； 意大利； 診療準(zhǔn)則

全球約1/3人口既往或近期有HBV感染的血清學(xué)證據(jù)，其中350萬(wàn)～400萬(wàn)人為慢性HBsAg攜帶者。HBV感染的流行很大程度取決于地理區(qū)域因素：西方國(guó)家HBV感染率約為1%，大多數(shù)發(fā)展中國(guó)家為2%以上，部分亞洲和非洲國(guó)家可達(dá)到8%以上。宿主的免疫反應(yīng)在HBV感染的自然史中發(fā)揮關(guān)鍵作用，肝損傷是由宿主免疫細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用而非病毒的細(xì)胞病變效應(yīng)所導(dǎo)致的。在HBsAg缺失后的抗-HBs和抗-HBc IgG陽(yáng)性的乙型肝炎緩解期患者中，不論其血清中能否檢測(cè)到HBV DNA，病毒基因組在肝組織中均持續(xù)存在，且HBV再激活的風(fēng)險(xiǎn)主要發(fā)生在機(jī)體免疫抑制的情況下。

目前，在風(fēng)濕性疾病患者中HBV的感染率仍是未知的。少數(shù)關(guān)于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)患者HBV感染率的研究也僅局限于小的樣本量、特殊人群或是一定的地理區(qū)域。雖然在開(kāi)始免疫抑制治療或接受具有肝毒性藥物治療前對(duì)HBV的檢查是強(qiáng)制性的，但在所有的RA患者中開(kāi)展HBV篩查并未得到廣泛實(shí)施。免疫抑制劑在RA患者中的廣泛使用以及對(duì)這類患者預(yù)期壽命的延遲增加了對(duì)該疾病HBV感染管理的必要性。因此，意大利風(fēng)濕病學(xué)學(xué)會(huì)聯(lián)合意大利傳染病和熱帶疾病研究學(xué)會(huì)發(fā)布了一項(xiàng)國(guó)家共識(shí)，旨在回顧類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者HBV管理的現(xiàn)有證據(jù)，推出實(shí)用的診療指南。

1 方法

本指南對(duì)HBV感染的RA患者的管理建議(表1)是由意大利風(fēng)濕性疾病患者傳染病研究和管理小組(ISMIR)提出、由意大利風(fēng)濕病學(xué)會(huì)和意大利傳染病和熱帶病學(xué)會(huì)推廣。共識(shí)小組由感染性疾病顧問(wèn)、風(fēng)濕病學(xué)專家和流行病學(xué)專家組成，使用牛津循證醫(yī)學(xué)中心標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估證據(jù)的質(zhì)量及推薦等級(jí)。通過(guò)研究系統(tǒng)性綜述、觀察性研究或案例報(bào)道來(lái)評(píng)估暴露于改善病情抗風(fēng)濕藥物(disease modifying antirheumatic drugs,DMARDs)患者的肝炎感染或重新接種疫苗的風(fēng)險(xiǎn)。

1.1 慢性HBV感染的RA患者HBV再激活風(fēng)險(xiǎn) HBV再激活常見(jiàn)于免疫缺陷患者，其中包括傳統(tǒng)或生物DMARDs和(或)高劑量潑尼松治療的風(fēng)濕性疾病患者。在美國(guó)退伍軍人健康管理局的一項(xiàng)研究中，檢測(cè)了556例血清中含有任意HBV標(biāo)志物的RA患者，基線時(shí)ALT水平正?；蚪咏＃S后采用生物或非生物DMARDs治療。其中有959次發(fā)作性癥狀被劃分為不良事件，在12個(gè)月內(nèi)2.7%的病例出現(xiàn)ALT水平升高至100 IU/ml以上，在生物或非生物DMARDs治療組之間無(wú)差異(2.6% vs 2.8%，P=0.87)。

表1 ISMIR共識(shí)研究團(tuán)隊(duì)的建議

1.2 HBV和類固醇 從1980年起即明確了類固醇可誘導(dǎo)HBsAg慢性攜帶者HBV復(fù)制增加。使用類固醇與風(fēng)濕性疾病的HBV再激活有關(guān)，特別是在隱匿性和非活動(dòng)性攜帶者中使用較高劑量(>20 mg/d，持續(xù)至少2周)的強(qiáng)的松會(huì)增加HBV感染再激活的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)前瞻性研究也表明，長(zhǎng)時(shí)間使用較低劑量(≤10 mg/d)強(qiáng)的松治療同樣會(huì)增加HBV感染再激活的風(fēng)險(xiǎn)。

1.3 HBV和傳統(tǒng)DMARDs 甲氨蝶呤是RA患者中使用最廣泛的DMARDs，但其在HBV感染者中的安全性仍不明確。盡管甲氨蝶呤和類固醇聯(lián)合治療所引起隱匿性HBV感染再激活的頻率或嚴(yán)重程度較TNFα低，其依然能導(dǎo)致隱匿性HBV感染激活。然而，在一項(xiàng)泰國(guó)的橫斷面研究中，研究者對(duì)65例HBV隱匿性攜帶者進(jìn)行為期9年的甲氨蝶呤治療，并未發(fā)現(xiàn)任何再激活現(xiàn)象。來(lái)氟米特可損傷肝功能，有報(bào)道稱，其在具有高轉(zhuǎn)氨酶基線水平的慢性HBV攜帶者中會(huì)導(dǎo)致病毒再激活。盡管可以假定柳氮磺吡啶和羥氯喹這2種藥物(特別是后者)的安全性良好，但也鮮有數(shù)據(jù)支持在具有活動(dòng)性或隱匿性HBV感染的RA患者中使用這2種藥物。近期也有報(bào)道稱，日本的1例HBsAg陰性/抗-HBc陽(yáng)性的RA患者在使用柳氮磺吡啶單藥治療時(shí)出現(xiàn)了HBV再激活。

1.4 TNFα抑制劑 由于抗TNFα藥物能抑制細(xì)胞、補(bǔ)體和抗體所介導(dǎo)的免疫，故其能間接誘導(dǎo)HBV DNA復(fù)制。在一項(xiàng)回顧性研究中，不同系列的患者在沒(méi)有恰當(dāng)?shù)目共《绢A(yù)防措施的情況下因各種原因(包括炎癥性腸病)進(jìn)行抗TNFα治療。慢性HBV攜帶者，特別是在接受英夫利昔單抗治療的患者中，乙型肝炎再激活率達(dá)到了39%；隱匿性攜帶者中再激活率則為1%～3%?？?HBs陰性的隱匿性攜帶者和用單克隆抗體、類固醇或傳統(tǒng)DMARDs治療的患者具有更高的再激活風(fēng)險(xiǎn)。近期的一項(xiàng)薈萃分析顯示，在各種不同風(fēng)濕性疾病患者中，隱匿性感染HBV再激活率為3.0%，顯性感染為15.4%，與抗-TNFα藥物治療組無(wú)顯著性差異。另一方面，在一項(xiàng)意大利研究所招募的67例抗-HBc陽(yáng)性患者中并未觀察到HBV再激活。

1.5 利妥昔單抗 利妥昔單抗是靶向CD20陽(yáng)性細(xì)胞的人鼠嵌合型單克隆抗體。當(dāng)其單獨(dú)使用或與免疫抑制藥物聯(lián)合使用時(shí)，會(huì)導(dǎo)致長(zhǎng)期的B淋巴細(xì)胞缺失，與HBV感染風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。2013年，美國(guó)食品藥物監(jiān)督管理局增加了一項(xiàng)新的黑框警告：關(guān)于接受利妥昔單抗或奧法木單抗患者HBV再激活的風(fēng)險(xiǎn)。美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)用利妥昔單抗治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者，與淋巴瘤患者一樣，具有很高的HBV再激活的風(fēng)險(xiǎn)(HBsAg陽(yáng)性患者為30%～60%；抗-HBc陽(yáng)性為>10%)。盡管存在保護(hù)性滴度的HBsAb，但已有報(bào)道在用利妥昔單抗治療的非活動(dòng)性和隱匿性HBV攜帶者中曾出現(xiàn)暴發(fā)型肝炎。血清中出現(xiàn)可檢測(cè)的HBV DNA會(huì)增加再激活的風(fēng)險(xiǎn)，據(jù)觀察，超過(guò)20%未同時(shí)進(jìn)行預(yù)防性抗病毒治療的HBsAg陰性/抗-HBc陽(yáng)性的腫瘤患者在進(jìn)行利妥昔單抗治療時(shí)會(huì)出現(xiàn)病毒再激活。目前為止，風(fēng)濕性疾病的數(shù)據(jù)很少，并且不完整。在以26例隱匿性攜帶者為研究對(duì)象的2項(xiàng)研究中，無(wú)HBV再激活風(fēng)險(xiǎn)增加的報(bào)道，而在1例采用利妥昔單抗和甲氨蝶呤治療2年的RA患者中則出現(xiàn)血清學(xué)逆轉(zhuǎn)換(即出現(xiàn)HBsAg)。在以HBV DNA不能檢測(cè)到為基線的33例HBsAg陰性/抗-HBc陽(yáng)性的RA患者中，通過(guò)利妥昔單抗與DMARDs聯(lián)合治療，隨訪34個(gè)月以上，未見(jiàn)HBV再激活。通過(guò)這些數(shù)據(jù)可得出以下結(jié)論：在RA合并HBV感染者中使用利妥昔單抗與DMARDs聯(lián)合治療所引起HBV再激活的風(fēng)險(xiǎn)是可以忽略不計(jì)的，盡管監(jiān)測(cè)血清HBsAg和(或)HBV DNA是合理的，但在這種情況下并不需要預(yù)防性抗HBV治療。另一方面，近期一項(xiàng)希臘多中心研究報(bào)道了3例HBV再激活案例(2例慢性乙型肝炎和1例既往HBV感染)。必須注意的是，HBV再激活和肝炎發(fā)展可能出現(xiàn)在利妥昔單抗停藥后的幾個(gè)月內(nèi)，因此發(fā)病率的數(shù)據(jù)受隨訪時(shí)間長(zhǎng)短影響。

1.6 阿巴西普和托珠單抗 目前使用阿巴西普治療所引起的HBV再激活僅在慢性攜帶者中有報(bào)道，也僅有4例未同時(shí)預(yù)防性抗病毒治療的HBsAg陽(yáng)性RA患者在使用阿巴西普和甲氨蝶呤治療時(shí)出現(xiàn)HBV再激活。在意大利的一項(xiàng)研究中，以72例RA患者(47例非活動(dòng)性攜帶者、21例隱匿性攜帶者和4例慢性活動(dòng)性HBV攜帶者)作為研究對(duì)象進(jìn)行阿巴西普靜脈治療，在為期24個(gè)月的隨訪過(guò)程中并未出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。在基線時(shí)，除了慢性活動(dòng)性肝炎患者，其他所有患者的肝功能均正常，且HBV DNA處于低水平甚至檢測(cè)不到。13例患者予拉米夫定預(yù)防性治療，4例患者予阿德福韋酯或替諾福韋治療，只有2例經(jīng)托珠單抗治療的隱匿性攜帶者出現(xiàn)HBV再激活，但在這2例中，HBV DNA和肝功能都在相對(duì)較短的時(shí)間內(nèi)自發(fā)恢復(fù)正常。

1.7 預(yù)防性抗病毒治療 國(guó)際指南推薦對(duì)需要進(jìn)行免疫抑制劑治療的患者強(qiáng)制進(jìn)行HBsAg和抗-HBc篩查。特別是HBsAg陽(yáng)性患者應(yīng)檢測(cè)HBV DNA，且無(wú)論HBV DNA水平高低，均應(yīng)在免疫抑制劑治療期間及停藥后12個(gè)月內(nèi)進(jìn)行預(yù)防性抗病毒治療。然而，最近有1例個(gè)案報(bào)道稱在利妥昔單抗停藥期間出現(xiàn)病毒再激活。因此，所有將進(jìn)行免疫抑制劑治療的風(fēng)濕性疾病患者均應(yīng)篩查是否有HBV感染(包括HBsAg、抗-HBc和抗HBs)及檢測(cè)肝功能。

HBsAg陽(yáng)性患者必須進(jìn)行HBV DNA定量檢測(cè)。由于抗-HBc陽(yáng)性/HBsAg陰性患者血漿HBV DNA濃度低(通常<200 IU/ml)，并可能隨時(shí)間波動(dòng)，故該類患者需進(jìn)行HBV DNA靈敏度檢測(cè)。對(duì)此所達(dá)成的共識(shí)：將所有抗-HBc陽(yáng)性/HBsAg陰性患者視為隱匿性感染的潛在攜帶者。在HBsAg陽(yáng)性的患者中，無(wú)論患者是否處于活動(dòng)期，建議在開(kāi)始免疫抑制治療(生物DMARDs、甲氨蝶呤、來(lái)氟米特)前均進(jìn)行預(yù)防性抗病毒治療。在這類患者中，HBV感染復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)取決于所使用的免疫抑制藥物，其中利妥昔單抗的風(fēng)險(xiǎn)最高。除利妥昔單抗外，其他即將進(jìn)行生物制劑治療的隱匿性HBV攜帶者并無(wú)抗病毒治療的適應(yīng)證。在不接受預(yù)防性抗病毒治療的患者中，其檢測(cè)血漿中HBV DNA的頻率可以控制在1～3個(gè)月的范圍內(nèi)，這也取決于免疫抑制治療的類型及其合并癥。

在HBsAg陽(yáng)性患者中，若血漿HBV DNA濃度重復(fù)檢測(cè)低于2000 IU/ml，ALT水平正常，無(wú)明顯肝臟疾病，則表示其處于“非活動(dòng)性攜帶者”的狀態(tài)，但由于缺乏足夠的隨訪數(shù)據(jù)，所以很難認(rèn)為該患者為非活動(dòng)性肝炎。在非活動(dòng)性攜帶者血漿中，其HBsAg滴度通常低于1000 IU/ml，所以血漿HBsAg定量檢測(cè)可能有助于診斷。真正的非活動(dòng)性攜帶者應(yīng)接受拉米夫定100 mg/d的預(yù)防性治療，理想情況下應(yīng)從DMARDs治療前1～4周開(kāi)始，并在停止治療后持續(xù)6～12個(gè)月的療程?；顒?dòng)性HBV感染者[HBV DNA>2000 IU/ml，ALT異常和(或)有肝臟疾病表現(xiàn)]則應(yīng)在專業(yè)醫(yī)生的指導(dǎo)下進(jìn)行長(zhǎng)期的恩替卡韋或替諾福韋治療。目前仍不確定恩替卡韋或替諾福韋是否應(yīng)當(dāng)優(yōu)先用于非活動(dòng)性攜帶者。

1.8 RA患者合并AHB 目前尚無(wú)RA患者合并AHB使用生物DMARDs或其他免疫抑制藥物的數(shù)據(jù)。然而可以推測(cè)的是，與普通人群相比，免疫功能低下的個(gè)體在新的HBV感染時(shí)會(huì)更多的表現(xiàn)為無(wú)癥狀，且更容易慢性化。

在HBV感染率低的高收入國(guó)家，AHB通常更多地發(fā)生在移民或未接種疫苗的老年人群中，特別是存在合并癥的情況下，與其具有更嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)和更高的病死率相關(guān)。

95%免疫功能正常的成年人在AHB中可自主恢復(fù)，但其病死率仍有0.4%～8.9%。重度AHB的診斷是至少存在以下3個(gè)表現(xiàn)中的2個(gè)：膽紅素水平>10 mg/dl、INR≥1.6或出現(xiàn)肝性腦病。在這些患者中，及時(shí)進(jìn)行抗病毒治療可以縮短疾病的持續(xù)時(shí)間，促進(jìn)康復(fù)，提高生存率。在這種情況下，推薦使用恩替卡韋或替諾福韋至抗-HBs血清學(xué)轉(zhuǎn)換3個(gè)月后，或在無(wú)HBsAg情況下至抗-HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換至少12個(gè)月。這2種情況均標(biāo)志著向恢復(fù)期過(guò)渡，并預(yù)示著中止治療是很安全的。然而，在有免疫功能的AHB患者中使用抗病毒藥物仍然是有爭(zhēng)議的，原因是早期抑制HBV復(fù)制可能降低病毒向免疫系統(tǒng)抗原提呈作用的效率、抑制中和抗體的產(chǎn)生并延緩向HBeAb和HBsAb的血清學(xué)轉(zhuǎn)換。相反，在具有與免疫改變相關(guān)的肝外表現(xiàn)和并發(fā)癥的患者中，為了防止慢性感染的進(jìn)展和減少疾病的持續(xù)時(shí)間，在AHB的情況下應(yīng)當(dāng)考慮進(jìn)行抗病毒治療。

1.9 疫苗接種 由于疫苗副作用的理論風(fēng)險(xiǎn)及疫苗對(duì)已接受免疫抑制劑患者的有效性可能會(huì)降低，在對(duì)陰性篩查患者進(jìn)行生物抑制劑治療前是否應(yīng)予以傳統(tǒng)HBV疫苗接種仍受到質(zhì)疑。有專家認(rèn)為，HBV疫苗接種可能會(huì)導(dǎo)致生物治療開(kāi)始的延遲；同時(shí)也有學(xué)者提出，應(yīng)根據(jù)患者的情況(年齡、家族史及危險(xiǎn)因素等)和總體感染的風(fēng)險(xiǎn)來(lái)衡量疫苗接種的必要性。因此，HBV疫苗接種應(yīng)僅推薦給具有危險(xiǎn)因素的患者，例如靜脈注射藥物濫用者、衛(wèi)生保健人員、有多個(gè)性伴侶者或到高流行率國(guó)家旅游或居住的群體。此外，有報(bào)道顯示RA患者與炎癥性腸病患者一樣，在接種疫苗后其免疫率降低，因此已經(jīng)有學(xué)者提出雙重劑量的HBV疫苗接種時(shí)間表。另一方面，歐洲肝病學(xué)會(huì)和其他國(guó)際指南都強(qiáng)烈建議對(duì)免疫功能低下的HBV血清學(xué)陰性患者進(jìn)行疫苗接種。

在RA患者開(kāi)始治療前應(yīng)予乙型肝炎疫苗接種，對(duì)已經(jīng)服用DMARDs或抗-TNF制劑的RA患者應(yīng)選擇在疾病穩(wěn)定階段予疫苗接種；對(duì)需要接受利妥昔單抗治療的患者，則應(yīng)在給藥前予HBV疫苗接種；如果已經(jīng)開(kāi)始利妥昔單抗治療，則應(yīng)在治療開(kāi)始后至少6個(gè)月或下一療程開(kāi)始前4周予以HBV疫苗接種。而對(duì)于接受托珠單抗或阿巴西普的RA患者，目前并沒(méi)有可提供恰當(dāng)免疫時(shí)間的有用數(shù)據(jù)。據(jù)世界衛(wèi)生組織稱，抗-HBs濃度≥10 IU/L被認(rèn)為是防止HBV感染的可靠標(biāo)志。有記錄顯示，抗-HBs濃度未達(dá)到≥10 IU/L的免疫功能低下的患者可出現(xiàn)慢性HBV感染?；谶@一理論，對(duì)于此類患者，防止HBV感染的血清學(xué)保護(hù)應(yīng)定義為≥100 IU/ml。

2 總結(jié)

盡管相關(guān)報(bào)道較少，但RA患者免疫抑制治療時(shí)仍需仔細(xì)考慮HBV感染復(fù)發(fā)的問(wèn)題。診斷RA的同時(shí)行HBV血清學(xué)篩查已經(jīng)被普遍接受并得到強(qiáng)烈推薦。除了利妥昔單抗以外，目前尚未發(fā)現(xiàn)不同的生物制劑與顯性或隱匿性HBV感染的RA患者的復(fù)發(fā)具有顯著的相關(guān)性。通過(guò)對(duì)HBsAg陽(yáng)性病例和所有既往感染HBV的RA患者的管理，專家們認(rèn)為應(yīng)當(dāng)采取防治措施。在缺乏隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的情況下，這個(gè)問(wèn)題只能在專家意見(jiàn)的基礎(chǔ)上進(jìn)行調(diào)整，而無(wú)法真正實(shí)施。在所有血清學(xué)陰性的RA患者或進(jìn)行免疫抑制劑治療之前應(yīng)盡快予以HBV疫苗接種，當(dāng)出現(xiàn)AHB時(shí)，應(yīng)根據(jù)國(guó)際指南進(jìn)行治療。

引證本文：WU JL, PAN WT, CHEN Y, et al. An excerpt of Italian consensus guidelines for the management of hepatitis B virus infections in patients with rheumatoid arthritis (2017)[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(11): 2091-2094. (in Chinese)

吳錦露， 潘文婷， 陳曄， 等. 《2017年意大利共識(shí)指南：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者HBV感染的管理》摘譯[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(11): 2091-2094.

(本文編輯：邢翔宇)

AnexcerptofItalianconsensusguidelinesforthemanagementofhepatitisBvirusinfectionsinpatientswithrheumatoidarthritis(2017)

WUJinlu,PANWenting,CHENYe,etal.

(DepartmentofInfectiousDiseases,TheFirstAffiliatedHospitalofWenzhouMedicalUniversity,Wenzhou,Zhejiang325000,China)

arthritis, rheumatoid； hepatitis B virus； disease management; Italy； practice guideline

R512.62； R593.22

B

1001-5256(2017)11-2091-04

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.11.008

2017-06-15；

2017-07-27。

吳錦露(1992-)，女，主要從事乙型肝炎和自身免疫性肝炎研究。

陳永平，電子信箱：13505777281@163.com。