鱉龍軟肝湯聯(lián)合經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)治療HBV相關(guān)原發(fā)性肝癌臨床觀察

伍玉南， 張 冬， 孫克偉

(1 湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院 肝病研究所， 長沙 410007； 2 湖南中醫(yī)藥大學 研究生院， 長沙 410208 )

論著/肝臟腫瘤

鱉龍軟肝湯聯(lián)合經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)治療HBV相關(guān)原發(fā)性肝癌臨床觀察

伍玉南1， 張 冬2， 孫克偉1

(1 湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院 肝病研究所， 長沙 410007； 2 湖南中醫(yī)藥大學 研究生院， 長沙 410208 )

目的分別觀察接受鱉龍軟肝湯聯(lián)合經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)(TACE)治療和單純TACE治療的HBV相關(guān)原發(fā)性肝癌患者臨床療效，比較2種方法療效的差異。方法選取2014年3月-2016年3月在湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院肝病中心住院治療的HBV相關(guān)原發(fā)性肝癌患者，隨機分為試驗組和對照組。試驗組給予鱉龍軟肝湯聯(lián)合TACE治療，對照組給予單一TACE治療。觀察2組治療后的近期療效、中醫(yī)癥候積分及血清AFP下降程度、TACE術(shù)后綜合征的發(fā)生率及1年生存率。計量資料2組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料2組間比較采用χ2檢驗，等級資料組間比較Ridit分析；并用 Kaplan- Meier法計算生存率，繪制生存曲線，采用 log- rank檢驗對2組生存率進行比較。結(jié)果研究組瘤體療效客觀反應(yīng)率為77.4%，對照組56.4%，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=9.898，P=0.020)；中醫(yī)癥候積分下降水平兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義；兩組治療前后血清AFP下降程度比較，差異具有統(tǒng)計學意義(t=2.194，P=0.030)；TACE術(shù)后2組栓塞綜合征的發(fā)生率比較，研究組發(fā)熱、惡心、嘔吐、納差的發(fā)生率顯著降低，與對照組比較差異具有統(tǒng)計學意義(P值均<0.05)；試驗組生活質(zhì)量及體力評分高于觀察組，2組比較差異有統(tǒng)計學意義(t值分別為-3.893、-6.187，P值均<0.001)；試驗組1年生存率為77.4%(48/62),對照組1年生存率為63.6%(35/55)，2組生存率差異具有統(tǒng)計學意義(χ2=4.228，P=0.040)。結(jié)論鱉龍軟肝湯聯(lián)合TACE治療HBV相關(guān)原發(fā)性肝癌，可提高患者近期療效，改善患者生活質(zhì)量。

肝腫瘤； 肝炎病毒, 乙型； 化學栓塞, 治療性； 鱉龍軟肝湯

原發(fā)性肝癌是發(fā)病率較高的惡性腫瘤之一，僅次于胃、食管癌，在消化系腫瘤中居于第三位。HBV是我國肝癌發(fā)生的重要誘因，有研究[1]顯示，我國原發(fā)性肝癌患者的 HBsAg 陽性率高達90%。由于原發(fā)性肝癌初期癥狀不明顯，大多數(shù)患者確診時已為中晚期，失去了手術(shù)機會。對于原發(fā)性肝癌的治療，經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)是一種國內(nèi)外廣泛采用且療效肯定的治療方法，是無法接受外科手術(shù)的中晚期肝癌患者的主要治療方法。但是TACE往往會出現(xiàn)一系列的栓塞后綜合征，多數(shù)中晚期的肝癌患者伴有肝功能代償功能下降，免疫功能不足，影響患者的預后，降低了肝癌患者的生存質(zhì)量。中醫(yī)學歷來重視整體治療和條件，無論是對于慢性乙型肝炎的治療還是對于肝癌的治療，中藥的作用機理和途徑都與西醫(yī)有所不同，多年以來，國內(nèi)外研究者對中藥防治肝癌的各種作用機制進行了廣泛研究，發(fā)現(xiàn)中藥可在多個層面對免疫系統(tǒng)發(fā)揮作用，提高肝癌的療效。因此采用中西結(jié)合治療能夠有效彌補單一TACE治療的不足，提高HBV相關(guān)性肝癌患者的生存質(zhì)量，一定程度的延長生存期。

1 資料與方法

1.1 研究對象及分組 選取2014年3月-2016年3月于湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院肝病中心住院治療的HBV相關(guān)原發(fā)性肝癌患者。根據(jù)隨機數(shù)字表法隨機分配入組，分為試驗組(TACE聯(lián)合中藥治療)和對照組(單純TACE治療)。納入標準：(1)2011年《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》[2]以及2010年《慢性乙型肝炎防治指南》[3]中的診斷標準；(2)符合《肝癌綜合性介入治療規(guī)范化條例(草案)》[4]對肝癌患者行TACE治療適應(yīng)證的規(guī)定，并同意行TACE治療者；(3)根據(jù)鱉龍軟肝湯的處方組成和藥理藥效，結(jié)合肝癌的特點，并參考 《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]中“中藥新藥治療肝郁脾虛證的臨床研究指導原則”，主癥:(1)脅肋脹痛；(2)脘腹脹滿；(3)舌質(zhì)紫暗或有癖斑；次癥：(1)情志不暢；(2)神疲乏力；(3)脅下痞塊； (4)皮下癖斑；(5)肌膚甲錯；(6)脈弦細數(shù)或弦滑數(shù)。辨病要求：(1)具備主癥中3項者,即屬本病；(2)具備主癥2項及次癥2項以上者，即屬本病。由2位副主任以上醫(yī)師進行中醫(yī)辨證，符合肝郁脾虛兼血淤證型，且意見一致者。排除標準：(1)合并HAV、HCV、HDV、HEV、HGV等嗜肝病毒感染、自身免疫性肝炎、酒精性肝炎、藥物性肝炎、血吸蟲性肝硬化、脂肪肝等其他肝臟疾病患者；(2)采集標本前半月內(nèi)服用中藥治療患者；(3)采集標本前半個月內(nèi)有細菌感染證據(jù)患者；(4)血清免疫學檢查證實有EB病毒、巨細胞病毒等病毒感染患者；(5)靜脈藥癮者、HIV陽性；(6)合并心、腦、腎、肺等基礎(chǔ)疾病或其他免疫功能紊亂性疾病患者；(7)近3個月內(nèi)使用過免疫抑制劑患者。

1.2 治療方法

1.2.1 TACE治療 試驗組和對照組均行TACE治療。在DSA引導下，采用常規(guī)改良Seldinger 方法，經(jīng)股動脈穿刺插管，穿刺成功后，置入5F動脈導管鞘，在導絲引導下先送入5F雅西諾導管插至腹腔干開口處行DSA造影術(shù)，明確腫瘤大小、數(shù)量、位置及血供。腫瘤供血動脈內(nèi)灌注洛鉑50 mg，肝腫瘤供血動脈分支內(nèi)在嚴格透視監(jiān)視下予以表柔比星20 mg+碘化油20 ml+地塞米松10 mg的混合物行腫瘤供血動脈超選擇TACE術(shù)。術(shù)后予以常規(guī)補液、護肝等對癥支持治療。術(shù)后1個月復查肝增強CT，并根據(jù)腫瘤病灶情況及肝功能情況給與再次TACE治療。

1.2.2 鱉龍軟肝湯加減治療 試驗組在接受介入治療的同時予以鱉龍軟肝湯，并隨證加減?；痉剑禾胰?0 g、莪術(shù)10 g、鱉甲10 g、地龍6 g、茯苓15 g、柴胡10 g、白芍15 g。疼痛者，加佛手10 g、郁金10 g、香附10 g、延胡索10 g；惡心嘔吐者，加吳茱萸10 g、生姜10 g；發(fā)熱者，加石膏20 g、知母10 g；納差者加麥芽15 g、山楂10 g、雞內(nèi)金10 g；黃疸者加茵陳30 g、田基黃30 g。藥物由本院中藥房提供，1劑/d，分2次口服，250 ml/次。服藥1個月為1個觀察周期，連服6個月。

1.3 觀察指標及療效評價

1.3.1 瘤體療效評價標準 參照 2009年RECSIT1.1實體瘤評價標準進行影像學評價。比較治療前后影像學上2 個垂直的腫瘤最大直徑乘積。具體標準如下，完全緩解(CR)：腫瘤完全消失，影像學檢查不能顯示腫瘤超過1個月；部分緩解(PR)：腫瘤縮小，腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積比治療前縮小達50%，其他病變無增大，持續(xù)超過1個月；穩(wěn)定(SD)：腫瘤最大直徑乘積比治療前縮小不超過50%，或增大不超過25%；進展(PD)：腫瘤最大直徑乘積比治療前增加超過20% 或出現(xiàn)新病灶?？陀^反應(yīng)率為完全緩解加部分緩解占總病例數(shù)的比例。

1.3.2 中醫(yī)癥候評分 治療前后癥狀的評分參照《中藥新藥臨床研究指導原則》中關(guān)于原發(fā)性肝癌方面的內(nèi)容，觀察癥狀包括舌苔、脈象、腹脹、肝區(qū)痛、腰膝酸軟、潮熱、盜汗、口干、乏力、食欲不振，根據(jù)癥狀輕重有無分為4個等級：無(0分)、輕(1分)、中(2分)、重(3分)。療效評價：臨床癥狀積分下降≥2/3為顯著改善，積分下降1/3～2/3為部分改善，積分下降<1/3為無改善。

1.3.3 血清AFP 對照組和試驗組在TACE治療前及治療后1個月測定AFP，采用放射免疫法。

1.3.4 TACE術(shù)后綜合征 記錄所有入組患者TACE術(shù)后不良反應(yīng)的發(fā)生率，主要觀察發(fā)熱、惡心、嘔吐、肝區(qū)疼痛、肝功能損傷。按輕、中、重、級重度分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度。

1.3.5 KPS評分及QOL評分 2組患者治療結(jié)束后均進行體力評分及生活質(zhì)量評分，比較2者的差異。其中KPS體力評分采用Karnofsky評分法，生活質(zhì)量QOL評分參照1990年制定的腫瘤患者生活質(zhì)量評分標準。

1.3.6 1年生存率 所有患者進行為期1年的隨訪，觀察患者1年的生存率。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 試驗組納入67例，其中剔除5例，最終納入62例，男37例，女25例，年齡29～69歲。對照組納入59例，剔除4例，最終納入55例，男33例，女22例，年齡32～65歲。所有患者在術(shù)前完善肝腎功能、電解質(zhì)、血常規(guī)、AFP、凝血酶原時間、心電圖常規(guī)檢查。2組患者一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，提示2組患者基線資料具有可比性(表1)。

2.2 瘤體療效比較 所有患者進行6個月的觀察，并進行1年的隨訪，最終有117例患者完成了觀察。117例患者共進行了246次TACE治療，其中最少的接受1次，最多的接受4次，所有患者在完成6個月的觀察周期后進行1次增強CT掃描，并進行療效評價，結(jié)果顯示所有患者都存在不同程度的碘油沉積，肝臟腫瘤呈部分或者全部壞死。117例患者均可進行療效評價，試驗組客觀反應(yīng)率為77.4%，對照組56.4%，2組客觀反應(yīng)率比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2=9.898,P<0.05)。

表2 實體瘤療效比較(例)

表1 2組患者基本資料比較

2.4 血清AFP 所有患者治療前血清AFP都有一定程度的升高。治療后2組患者AFP較治療前都有下降，但試驗組AFP下降更明顯，差異有統(tǒng)計學意義(t=2.194,P=0.03)(表3)。

表3 治療前后血清AFP水平(ng/ml)

2.5 TACE術(shù)后綜合征 與對照組相比，試驗組TACE術(shù)后發(fā)熱、惡心、嘔吐、納差、乏力的發(fā)生率顯著降低，差異均有統(tǒng)計學意義(P值均<0.05)。而TACE術(shù)后肝區(qū)疼痛方面2組無明顯差異(P>0.05)(表4)

表4 TACE術(shù)后綜合征比較

注：與對照組比較，1)P<0.05

2.6 KPS評分及QOL評分 2組患者KPS體力評分及QOL評分差異均有統(tǒng)計學意義(P值均<0.001)，試驗組體力及生活質(zhì)量明顯優(yōu)于觀察組(表5)。

表5 KPS評分及QOL評分比較

2.7 1年生存率比較 試驗組1年生存率為77.4%(48/62),對照組1年生存率為63.6%(35/55)，采用Kaplan- Meier方法對2組生存率進行分析，并繪制生存曲線(圖1)。采用log- rank 檢驗對生存率進行比較，2組生存率差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.228,P=0.040)，試驗組的生存率高于對照組。

圖1 2組患者的生存曲線

3 討論

原發(fā)性肝癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，死亡率僅次于肺癌，在農(nóng)村高發(fā)地區(qū)甚至居于第一位[6]。而HBV感染是原發(fā)性肝癌的重要誘因[7]，HBV持續(xù)感染與肝癌細胞本身對于機體免疫功能的影響成為肝癌發(fā)生發(fā)展的重要原因。TACE是目前治療肝癌的一種有效的方法[8]，但有其局限性，TACE治療無法在短期內(nèi)徹底殺滅腫瘤組織，且TACE術(shù)后可能會引起肝功能損傷、骨髓抑制、發(fā)熱、疼痛、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，導致患者免疫功能受損，整體機能下降，進而影響生活質(zhì)量。中醫(yī)認為，肝癌的病因病機以肝郁脾虛為本，氣滯、血瘀、濕熱、毒邪為標[9]。而HBV感染使其病因病機更趨于復雜，大多數(shù)學者認為肝郁脾虛、氣滯血瘀、肝腎陰虛、肝膽濕熱是肝癌的主要證型，在治療過程中多以疏肝健脾，活血化瘀，補腎益氣，清肝利濕為根本原則[10]。而中醫(yī)所說的肝腎不足、脾氣虧虛等正氣不足的表現(xiàn)，多與機體的免疫功能受到抑制有關(guān)。HBV相關(guān)性肝癌患者在慢性乙型肝炎時期機體便處于對HBV免疫耐受狀態(tài)，中醫(yī)證型上以肝郁脾虛、瘀血阻絡(luò)、濕熱內(nèi)蘊等證多見，并在此基礎(chǔ)上發(fā)展為肝癌[11]，故較其他類型的肝癌而言，乙型肝炎相關(guān)性肝癌在免疫功能紊亂方面更為明顯，體現(xiàn)在中醫(yī)診治方面則是正氣不足的表現(xiàn)尤為突出，故而臨床多通過疏肝、健脾、活血方面著手治療肝癌，力圖恢復患者的免疫功能[12]。

本研究通過對117例患者的觀察發(fā)現(xiàn)，鱉龍軟肝湯聯(lián)合TACE治療HBV相關(guān)的原發(fā)性肝癌效果優(yōu)于單一TACE治療，鱉龍軟肝湯聯(lián)合TACE治療HBV相關(guān)性肝癌的客觀反應(yīng)率試驗組為77.4%，而單一的TACE治療組為56.4%，2組有顯著的差異。試驗組治療后中醫(yī)癥候改善率較對照組明顯。試驗組治療前后AFP下降水平較對照組顯著。TACE術(shù)后會引起肝功能損傷，容易出現(xiàn)術(shù)后栓塞綜合征，主要表現(xiàn)有發(fā)熱、疼痛、惡心、嘔吐、乏力等，嚴重影響患者生活質(zhì)量，本研究中鱉龍軟肝湯可降低TACE術(shù)后不良反應(yīng)的發(fā)生率，提高TACE術(shù)后患者的生活質(zhì)量。此外，試驗組1年生存率為77.4%,對照組1年生存率為63.6%，試驗組生存率高于對照組。

原發(fā)性肝癌在中醫(yī)學中屬于肝巖，主病在肝，肝病及脾，經(jīng)云：“氣有余則制己所勝而侮所不勝”，用五行生克乘侮理論來說明五臟疾病的轉(zhuǎn)變規(guī)律。在生理上，肝五行克脾，在病理狀態(tài)下乘脾而產(chǎn)生病理影響，肝脾同病。因此肝郁脾虛為本，治療應(yīng)立足于治肝、調(diào)脾、化瘀、扶正祛邪。鱉龍軟肝湯由本院?？浦苿笆韪卫砥卑l(fā)展而來，原名“疏肝理脾Ⅱ號方”。系本院治療慢性肝炎肝纖維化的重要中藥方劑，主要由桃仁、莪術(shù)、鱉甲、地龍、茯苓、柴胡、白芍組成，方中以桃仁、莪術(shù)為君，桃仁性味苦酸，莪術(shù)苦辛溫，均入肝經(jīng)，有破血祛瘀、消積散之功效?，F(xiàn)代藥理學研究表明，桃仁提取物對機體的免疫功能有良好的增強作用[13]。近年來許多學者[14-16]對桃仁中的總蛋白或單一蛋白質(zhì)成分進行了大量藥理研究，結(jié)果表明，桃仁蛋白具有提高免疫力和抗腫瘤的作用。莪術(shù)提取物能明顯抑制體外培養(yǎng)的肝癌細胞系HepG2的生長,并可誘導其凋亡，具有一定的抗癌作用[17]。柴胡、白芍、鱉甲為臣，柴胡性味苦微寒，經(jīng)歸肝膽，功能疏肝解郁、行氣止痛；白芍性味酸苦微寒，歸肝脾二經(jīng)，具養(yǎng)血斂陰作用；鱉甲性味咸微寒，入肝脾腎經(jīng)，可滋陰潛陽、軟堅散結(jié)，三味合用助君藥活血化淤之功，同時以白芍養(yǎng)肝血、鱉甲滋肝陰，可防莪術(shù)、桃仁活血破血過甚而傷正?，F(xiàn)代藥理研究柴胡的主要活性成分是柴胡皂普,其具有免疫調(diào)節(jié)、保肝、抗病毒及抗腫瘤等活性[18]。研究發(fā)現(xiàn)[19]白芍提取物可顯著改善小鼠肝損傷所引起的血清ALT升高、血清蛋白下降及肝糖原含量降低,并從形態(tài)上使肝細胞變性和壞死得到明顯改善和恢復,并且白芍總苷對肝癌細胞生長有抑制作用。有臨床研究[20]發(fā)現(xiàn)，以鱉甲為主的中藥復方能夠改善肝纖維化患者腹脹、惡心、肝區(qū)疼痛等癥狀。茯苓性味甘平為佐藥，可健脾和胃，淡滲利濕，健胃消食，能改善納差、腹脹、便溏等脾虛癥狀。地龍為使，性味寒咸，歸經(jīng)肝脾，有清熱、通絡(luò)、利尿作用，可調(diào)和諸藥，使藥力直達肝脾二臟，共奏活血化瘀、疏肝健脾之功效，達到攻不傷正，補不留邪，攻補兼施，標本兼治之目的。本組前期藥效學研究也顯示[21]：鱉龍軟肝湯可明顯降低肝纖維化大鼠血清ALT和AST，提高血清Alb水平；可明顯改善免疫性肝纖維化大鼠血漿PT、PxB2/6-KoKo-TGFα的異常；可降低免疫性肝纖維化大鼠肝線粒體單胺氧化酶和肝勻漿脯氨酸肽酶活性；可明顯降低肝組織及血清透明質(zhì)酸含量；可明顯降低CCl4肝纖維化大鼠血清N-乙酰-β-氨基葡萄糖酶和腺苷脫氨酶活性；并可減少免疫性肝纖維化大鼠腹腔巨噬細胞TNF分泌水平，增加EL-2分泌水平，提示鱉龍軟肝湯具有較好的抗慢性肝損傷、抗肝纖維化、增加細胞免疫的作用，能夠有效改善血瘀證、脾虛證。

目前，中西結(jié)合治療肝癌在臨床上廣泛使用，單一的TACE治療有其局限性。TACE術(shù)后，患者正氣受伐，損傷加重，生活質(zhì)量下降，因此，聯(lián)合中藥治療不失為一種可行的治療方案，鱉龍軟肝湯通過提升原發(fā)性肝癌患者的免疫功能，提高TACE治療效果，對改善患者生存率和生存質(zhì)量具有一定意義。

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(本文編輯： 劉曉紅)

ClinicaleffectofBielongRuangandecoctioncombinedwithtranscatheterarterialchemoembolizationintreatmentofhepatitisBvirus-relatedprimarylivercancer

WUYu′nan,ZHANGDong,SUNKewei.

(TheFirstAffiliatedHospitalofHunanUniversityofChineseMedicine,InstituteofHepatology,Changsha410007,China)

ObjectiveTo investigate the clinical effect of Bielong Ruangan decoction combined with transcatheter arterial chemoembolization (TACE) versus TACE alone in the treatment of hepatitis B virus (HBV)-related primary liver cancer.MethodsThe patients with HBV-related primary liver cancer who were hospitalized in Liver Research Center in The First Affiliated Hospital of Hunan University of Chinese Medicine from March 2014 to March 2016 were enrolled and randomly divided into study group and control group. The patients in the study group were treated with Bielong Ruangan decoction combined with TACE, and those in the control group were treated with TACE alone. The two groups were observed in terms of short-term therapeutic effect, traditional Chinese medicine (TCM) syndrome score, reduction in serum alpha-fetoprotein (AFP), incidence rate of post-TACE syndrome, and 1-year survival rate. Thet-test was used for comparison of continuous data between groups; the chi-square test was used for comparison of categorical data between groups; the ridit analysis was used for comparison of ranked data between groups; the Kaplan-Meier method was used to calculate survival rate and plot survival curves; the log-rank test was used to compare survival rates between groups.ResultsThere were significant differences between the study group and the control group in objective tumor response rate (77.4% vs 56.4%,χ2=9.898,P=0.020) and reductions in TCM syndrome score and serum AFP level (t=2.194,P=0.030). As for the incidence rate of embolism syndrome after TACE, the study group had significantly lower incidence rates of pyrexia, nausea, vomiting, and poor appetite than the control group (allP<0.05). The study group had significantly higher quality of life and physical scores than the control group (t=-3.893 and -6.187, bothP<0.001). There was also a significant difference in 1-year survival rate between the study group and the control group [77.4% (48/62) vs 63.6% (35/55),χ2=4.228,P=0.040].ConclusionIn patients with HBV-related primary liver cancer, Bielong Ruangan decoction combined with TACE can improve their short-term clinical outcome and quality of life.

liver neoplasms； hepatitis B virus； chemoembolization, therapeutic； Bielong Ruangan decoction

R735.7

A

1001-5256(2017)11-2152-06

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.11.020

2017-05-05；

2017-06-21。

國家自然科學基金青年科學基金項目(8150151150)

伍玉南(1975-)，女，副教授，主要從事中醫(yī)藥防治肝病研究。

孫克偉，電子信箱：keweisun550@163.com。