慢性丙型肝炎抗病毒藥物及其治療方案研究進(jìn)展

曾 群， 揭盛華

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院 感染病科， 武漢 430022)

慢性丙型肝炎抗病毒藥物及其治療方案研究進(jìn)展

曾 群， 揭盛華

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院 感染病科， 武漢 430022)

慢性丙型肝炎成為全球嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，近年來隨著丙型肝炎的藥物治療不斷發(fā)展，使丙型肝炎治愈成為可能。從丙型肝炎的流行現(xiàn)狀，傳統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案(聚乙二醇干擾素+利巴韋林)以及不同的口服小分子直接抗病毒藥物(DAAs)的優(yōu)勢(shì)及副作用，總結(jié)了不同DAAs藥物組合對(duì)于不同慢性丙型肝炎基因型治療的利弊，并簡(jiǎn)要介紹了世界衛(wèi)生組織對(duì)于丙型肝炎治療的推薦意見。相信未來慢性丙型肝炎的藥物治療會(huì)不斷飛躍，消滅丙型肝炎指日可待。

肝炎, 丙型, 慢性； 抗病毒藥； 治療； 綜述

丙型肝炎由丙型肝炎病毒(HCV)感染引起，起病隱匿，早期癥狀不明顯，絕大部分呈慢性化病程。全球約有1.7億人感染HCV，因其死亡的人數(shù)每年約有35～50萬人[1]。我國流行的HCV常見基因型為1b和2a型，新發(fā)HCV感染病例中約80%發(fā)展為慢性丙型肝炎，感染后20～30年約20%發(fā)展為肝硬化，并可發(fā)展為肝癌及肝病相關(guān)并發(fā)癥[2]，因此，對(duì)于慢性丙型肝炎的治療迫在眉睫。丙型肝炎的治療既往以標(biāo)準(zhǔn)治療方案(standard-of-care, SOC)[即聚乙二醇干擾素(PEG-IFN)+利巴韋林]為主，由于其副反應(yīng)大、療程持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、患者依從性差，患者往往無法完成治療，且一些HCV基因型的患者對(duì)其應(yīng)答率較低。去干擾素的直接抗病毒藥物(DAAs)不良反應(yīng)少，療程短，能夠顯著提高HCV感染的療效，同時(shí)可降低耐藥發(fā)生率，是未來HCV治療方案的主導(dǎo)方向[1-3]。

1 丙型肝炎的SOC

SOC是以PEG-IFN聯(lián)合利巴韋林進(jìn)行抗病毒治療，又稱為PR方案。在過去的十余年里，一直是針對(duì)丙型肝炎的主要治療手段。該療法能有效抑制病毒性肝炎患者體內(nèi)的病毒載量，在維持病毒持續(xù)應(yīng)答(SVR)以及阻止病情進(jìn)展方面發(fā)揮了重要作用[4-6]。但SOC治療慢性丙型肝炎的療效受較多因素影響，各基因型的治療時(shí)間及SVR有明顯的差異。HCV基因1型和4型治療48周，SVR僅40%～50%，基因2型和3型療程24周，SVR約70%～80%；治療后應(yīng)答較慢，合并艾滋病病毒感染者或肝硬化患者的療程應(yīng)適當(dāng)延長(zhǎng)。另有一部分患者因無法耐受其副作用，或者存在用藥禁忌而放棄治療[1,7-8]。

丙型肝炎失代償期肝硬化患者通常因脾功能亢進(jìn)及其他并發(fā)癥不適合應(yīng)用SOC方案。在無條件實(shí)施DAAs抗病毒治療的情況下，也可以謹(jǐn)慎用藥。多項(xiàng)研究[9-10]表明，SOC方案治療后可明顯改善患者的肝功能及Child-Pugh評(píng)分，并能顯著抑制肝纖維化的進(jìn)程。其臨床療效明顯優(yōu)于常規(guī)保肝治療的患者。但是部分HCV基因型患者對(duì)干擾素治療的應(yīng)答率較低，且療程長(zhǎng)、不良反應(yīng)大，故難以完成治療。

2 DAAs治療

近年來，通過對(duì)HCV復(fù)制周期的深入研究，發(fā)現(xiàn)了一些小分子化合物可以直接作用于HCV復(fù)制過程中的“非結(jié)構(gòu)蛋白(non-structural protein，NS)”，抑制HCV復(fù)制，達(dá)到清除HCV的目的，這類藥物被稱為“DAAs”。

HCV為一單股正鏈RNA病毒，編碼產(chǎn)生一段長(zhǎng)度約為3000個(gè)氨基酸的HCV多聚蛋白前體，在宿主蛋白酶及病毒自身蛋白酶作用下裂解產(chǎn)生4種結(jié)構(gòu)蛋白：核衣殼蛋白、包膜蛋白E1/E2、P7蛋白(參與組裝病毒體)以及6種非結(jié)構(gòu)蛋白：NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B(參與調(diào)控HCV生活周期)[1,4,11-12]。目前的DAAs主要分為3類：(1)NS3/4A蛋白酶抑制劑：西米普韋(simeprevir，SMV)、阿舒瑞韋(asunaprevir，ASV)、帕利瑞韋(paritaprevir, PTV)博賽普韋(boceprevir，BOC)、特拉普韋(telaprevir，TVR)；(2)NS5B聚合酶抑制劑：索非布韋(sofosbuvir，SOF)；(3)NS5A抑制劑：達(dá)拉他韋(daclatasvir，DCV)、雷迪帕韋(ledipasvir，LDV)、維帕他韋(velpatasvir，VEL)[12-14]。

2.1 主要DAAs藥物及其特性

2.1.1 索非布韋(SOF) SOF是第一個(gè)核苷類聚合酶抑制劑，為NS5B聚合酶抑制劑。SOF經(jīng)消化道吸收后在肝臟內(nèi)先代謝成三磷酸尿嘧啶類似物，并摻入到HCV RNA鏈中，與HCV復(fù)制所需的NS5B聚合酶發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，從而終止病毒RNA肽鏈的延伸。SOF為“泛基因型”抗HCV藥，除對(duì)基因1型HCV有抑制作用，對(duì)其他基因型的HCV均有療效[11,15-16]。SOF作為核苷類聚合酶抑制劑，對(duì)人類DNA和RNA聚合酶、線粒體RNA聚合酶均無明顯抑制作用，故少有不良反應(yīng)；也不易產(chǎn)生耐藥，屬于“高耐藥屏障”藥物。雖然SOF的吸收率和生物利用度不受食物影響，但與高脂飲食同時(shí)服用可減慢藥物的吸收，因此最好空腹服藥。推薦劑量為400 mg，1次/d，口服。SOF的副作用不大，個(gè)別可影響腎功能，故重度腎損傷患者禁用。若與胺碘酮同服可致嚴(yán)重的心動(dòng)過緩，甚至心臟停搏死亡，故應(yīng)避免同服，如若必須服用，服藥后48 h內(nèi)必須行心電監(jiān)測(cè)，每日檢測(cè)心率至少2周。SOF經(jīng)過P-糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)，為避免降低血藥濃度影響抗病毒療效，SOF不宜與卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、奧卡西平、 利福布丁、利福平、利福噴丁、替拉那韋、利托那韋(ritonavir,RTV)等藥物合用[1,16-20]。

2.1.2 雷迪帕韋(LDV) LDV也屬于核苷酸類似物，為NS5A聚合酶抑制劑，其可與NS5A結(jié)合，阻止HCV復(fù)制。研究[19,21]表明，LDV對(duì)基因1a型、1b型、4a型、5a型和6a型HCV具有良好的抗病毒效果，但對(duì)基因2a型和3a型HCV的作用較弱。在臨床試驗(yàn)中，LDV耐藥屏障較低，很快出現(xiàn)耐藥，故需要與其他抗病毒藥物聯(lián)合應(yīng)用；其吸收不受食物影響，但抑酸劑的使用可減少其吸收，不推薦與他汀類藥物聯(lián)用[1,19-21]。

2.1.3 達(dá)拉他韋(DCV) DCV是一種高度選擇性的HCV NS5A抑制劑。研究[3,9]顯示，其具有抑制“泛基因型”HCV的作用，可用于各種基因型的HCV感染。臨床試驗(yàn)[19]證實(shí)，DCV能迅速抑制病毒復(fù)制，且無明顯不良事件。DCV與SOF有協(xié)同作用，聯(lián)合用藥可以提高療效與安全性，并降低病毒的耐藥性。可與食物同服，但高脂飲食會(huì)影響其吸收，此外與抗痙攣藥如卡馬西平、奧卡西平，抗結(jié)核藥如利福平、利福噴丁，以及地塞米松、圣約翰草同用可降低其血藥濃度，影響抗病毒效果；與抗細(xì)菌藥如克拉霉素、紅霉素，抗真菌藥如氟康唑、伊曲康唑等聯(lián)用需調(diào)整劑量；與地高辛、達(dá)比加群等同服需密切監(jiān)測(cè)血藥濃度[1,9,20]。

2.1.4 阿舒瑞韋(ASV) ASV是一種NS3/4A蛋白酶抑制劑，可通過抑制HCV的蛋白酶NS3來發(fā)揮作用，與達(dá)拉他韋聯(lián)合用于基因1b型，可致輕度膽紅素及轉(zhuǎn)氨酶升高[18,22-23]。

2.1.5 西米普韋(SMV) SMV為第二代HCV NS3/4A 蛋白酶抑制劑，用于基因型1型患者，SMV+PEG-IFN+利巴韋林(RBV)三聯(lián)療法與單純的SOC相比，治療24周后SVR率可增加10%，即從80%提升到90%；隨訪24周后復(fù)發(fā)率明顯低于后者[9]。進(jìn)食可促進(jìn)SMV吸收，故可與食物同服，但不推薦與抗痙攣藥、抗結(jié)核藥、抗細(xì)菌藥、抗真菌藥、地塞米松及抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物如依法韋侖、依曲韋林等聯(lián)用；與某些抗心律失常藥、華法林鈉、鈣離子通道拮抗劑、鎮(zhèn)靜劑聯(lián)用時(shí)需調(diào)整劑量，需注意環(huán)孢素可使SMV血藥濃度顯著增高；SMV可致膽紅素升高，因此中重度肝損傷的患者不推薦使用[18,22-23]。

2.1.6 特拉普韋(TVR) TVR是HCV NS3/4A蛋白酶抑制劑，能直接攻擊HCV，阻斷其復(fù)制，屬于第一代的DDAs之一，適用于基因型1型的患者[9]，研究[18,23]表明其與PEG-IFN聯(lián)用后有65%患者出現(xiàn)SVR。由于副作用大，可致失代償期肝硬化、死亡等，現(xiàn)已不再推薦用于治療慢性丙型肝炎患者。

2.1.7 博賽普韋(BOC) BOC為一種口服有效的HCV NS5蛋白酶抑制劑，是由美國先靈葆雅公司開發(fā)合成的治療慢性丙型肝炎的藥物。對(duì)于基因1型丙型肝炎患者，與采取單獨(dú)的PEG-IFN+RBV標(biāo)準(zhǔn)治療相比，BOC聯(lián)合SOC可提高SVR至68%。但因副作用嚴(yán)重，如嚴(yán)重感染、死亡等，現(xiàn)已停止應(yīng)用[9,14,23]。

2.1.8 維帕他韋(VEL) VEL也是一種泛基因型NS5A抑制劑，二期臨床試驗(yàn)顯示，其與SOF聯(lián)合在1～6型丙型肝炎患者均可以獲得高比例的SVR[3,16]。

研究[13,24-26]發(fā)現(xiàn)DAAs存在一些耐藥突變，有的可以顯著影響抗病毒治療的效果，作為NS3/4A蛋白酶抑制劑的SMV、ASV、PTV較常見的有Q80K/R、R155K、D168耐藥突變，變異Q80K+R155K或Q80K+D168V/E同時(shí)存在時(shí)可增加對(duì)ASV的耐藥水平，建議長(zhǎng)期口服前做耐藥測(cè)試，另外我國1b型慢性丙型肝炎患者約有56.6%預(yù)存ASV耐藥變異S122G，而在體外研究未見明顯耐藥，臨床上需注意；作為NS5A抑制劑的LDV、DCV、奧比他韋等常見耐藥變異有Y93H、L131M/V，可使NS5A抑制劑的SVR顯著下降，我國1b型慢性丙型肝炎患者中Y93H發(fā)生率可達(dá)10%，建議用藥前進(jìn)行深度測(cè)序以避免單用或聯(lián)用NS5A抑制劑導(dǎo)致療效不理想，而應(yīng)選擇其他作用機(jī)制的DAAs；SOF作為核苷類NS5B聚合酶抑制劑，雖然體外研究發(fā)現(xiàn)有S282T、L159F、V321A等變異，但其對(duì)SOF的耐藥性需要進(jìn)一步研究證實(shí)。因各類DAAs藥物有其不同的耐藥變異位點(diǎn)，建議臨床用藥時(shí)選擇不同作用機(jī)制的DAA聯(lián)合或與RBV等聯(lián)合治療，提高耐藥屏障，增強(qiáng)抗病毒治療效果，例如SOF+LDV方案對(duì)預(yù)存NS3 RAV的慢性丙型肝炎患者抗病毒治療的SVR無影響。

2.2 各類DAAs組合與治療方案

2.2.1 索非布韋/利巴韋林(SOF/RBV) SOF/RBV組合俗稱為吉利德第一代，治療基因2型HCV感染12周的SVR可達(dá)到97%；對(duì)于基因3型HCV感染者，SOF/RBV的療效低于基因2型，若療程延長(zhǎng)至24周后SVR也可以達(dá)到90%以上。SOF/RBV方案對(duì)于HCV/HIV共感染也是安全有效的[2,14]。需要注意的是RBV可引起疲勞、皮疹、貧血等不適，研究[27-29]顯示RBV引起的貧血與年齡(≥65歲)、ITPA CC基因型有顯著的相關(guān)性，因此在服藥期間需要監(jiān)測(cè)患者的血紅蛋白(Hb)水平，如Hb<10.0 g/dl時(shí)，RBV需適當(dāng)減量，如Hb<8.5 g/dl時(shí)，則需停用RBV，待癥狀好轉(zhuǎn)時(shí)可嘗試小劑量(400～600 mg/d)開始口服，此外，RBV有致畸形作用，建議用藥期間以及停藥7個(gè)月甚至9個(gè)月內(nèi)避免妊娠；嚴(yán)重腎損傷患者不推薦服用RBV。

2.2.2 雷迪帕韋/索非布韋(LDV/SOF) LDV/SOF被稱為吉利德二代，主要用于治療丙型肝炎基因1、4、5、6型，特別對(duì)基因1型患者顯示出非常好的療效。治療代償失調(diào)性肝硬化患者可以采取LDV/SOF加RBV，療程為24周[14]。臨床研究[1,3,30-33]表明，LDV/SOF聯(lián)合治療基因1型丙肝病毒感染者12周與24周的SVR達(dá)到98%～99%；若另外加上RBV行三聯(lián)治療，12周的SVR高達(dá)100%，這種三聯(lián)療法可作為基因1型失代償型肝硬化及肝移植前后的一線用藥。若 HCV RNA水平較低(>6.8 log IU/ml)且不伴肝硬化的初治患者，LDV/SOF治療療程縮短至8周仍能取得良好的病毒學(xué)應(yīng)答。 LDV/SOF聯(lián)合治療常見的不良反應(yīng)有惡心、頭痛和疲勞；地高辛、達(dá)比加群、氨氯地平、卡維地洛等可增加其吸收，胺碘酮不宜與其同用，臨床需注意[20]。

2.2.3 達(dá)拉他韋/索非布韋(DCV/SOF) DCV/SOF聯(lián)用，俗稱為歐盟組合。對(duì)于初治、復(fù)治以及伴有肝硬化的不同基因型的丙型肝炎患者治療均有較高的SVR。該組合對(duì)基因1型HCV感染者治療12周，初治患者SVR為93%～100%，加用RBV可作為肝硬化失代償及肝移植前后的一線用藥[31]；對(duì)于基因3型患者給予DCV/SOF 12周治療，其初治與經(jīng)治患者SVR率分別為90%和86%。在合并HIV的丙型肝炎初治患者中，接受該方案抗HCV治療，所有基因型的患者治療12周后SVR可達(dá)97.0%[34]?；€預(yù)存NS5A RAV對(duì)該組合抗病毒的SVR影響不大；聯(lián)合治療中，常見的不良事件有頭痛、鼻咽炎與惡心，與胺碘酮服用可出現(xiàn)嚴(yán)重心動(dòng)過緩[24,35]。

2.2.4 達(dá)拉他韋/阿舒瑞韋(DCV/ASV) DCV/ASV聯(lián)用具有協(xié)同效應(yīng)，可發(fā)揮較強(qiáng)的抗病毒活性，主要用于治療基因1型(尤其1b型)HCV感染，初治患者用藥12周SVR可達(dá)90%；對(duì)不適合或不耐受干擾素治療的患者和干擾素治療無應(yīng)答的患者治療后的SVR也能達(dá)到80%以上[14,19,22,34]。然而有研究[20,24,35-36]發(fā)現(xiàn)，存在基線NS5A耐藥變異如NS5A-L31M/V、NS5A-Y93H、NS5A-R30Q/H/L變異的患者中二者聯(lián)用的SVR顯著下降，尤其是NS5A-Y93H變異使得SVR下降至59.1%；甚至之前接受PEG-IFN/RBV+SMV三聯(lián)治療患者可增加在DCV/ASV治療中出現(xiàn)罕見的NS5A耐藥變異(NS5A-P29del、NS5A-P32del)的幾率從而影響治療效果，建議在患者治療之前可進(jìn)行直接測(cè)序或深度測(cè)序篩查基線預(yù)存耐藥變異，根據(jù)情況選用其他用藥方案。DCV的推薦劑量是60 mg，1次/d，口服，空腹或進(jìn)食對(duì)藥物的吸收和利用無明顯影響，避免高脂飲食；ASV 100 mg，早晚各1次?？偟膩砜?，該方案耐受性良好，鮮有嚴(yán)重不良事件發(fā)生[1,22]。

2.2.5 西米普韋/索非布韋(SMV/SOF) SMV 150 mg，1次/d和SOF 400 mg，1次/d，與食物同服，治療12周。SMV/SOF主要用于治療基因1型和4型的丙型肝炎患者；針對(duì)HCV基因1型感染初治或?qū)FN與RBV無反應(yīng)者，SMV/SOF治療12周SVR可達(dá)93%以上，且耐受性良好[14,17]。臨床研究[37]顯示，SOF+SMV治療24周或聯(lián)用RBV的SVR率無明顯提高，但可增加RBV相關(guān)不良反應(yīng)。有研究[24]發(fā)現(xiàn)，在SMV+PEG-IFN/RBV三聯(lián)療法中，預(yù)存耐藥變異Q80K對(duì)SVR影響顯著，指南推薦進(jìn)行基線耐藥測(cè)試，而Q80K對(duì)SMV/SOF聯(lián)合治療的SVR影響較小，對(duì)于不適合前者治療的患者可選用后者進(jìn)行抗病毒治療。

2.2.6 3D(奧比帕利+達(dá)塞布韋)方案 3D方案又稱為艾伯維雞尾酒療法，其中奧比帕利為復(fù)方片劑由奧比他韋+PTV/RTV組成，包含3種不同作用機(jī)制的DDAs藥物，分別作用于HCV生長(zhǎng)周期中的不同環(huán)節(jié)(PTV為NS3/4A蛋白酶抑制劑，奧比他韋為NS5A抑制劑，達(dá)塞布韋為NS5B聚合酶非核苷類似物抑制劑)[1,3,14]。奧比帕利+達(dá)塞布韋方案對(duì)基因1、4型HCV均有強(qiáng)效抑制作用，尤其是對(duì)1b型患者，12周治療SVR為100%；在基因1b型肝硬化的初治或經(jīng)治患者中，12周及24周治療SVR可達(dá)98.5%～100%，且顯示了良好的耐受性[3]?？勺鳛閬喼藁?型的一線用藥，對(duì)于基因1b型感染者建議用藥12周，1a型感染者則推薦在使用本方案基礎(chǔ)上加RBV治療24周[38]。由于RTV是很強(qiáng)的細(xì)胞色素P450酶3A4抑制劑，禁止與阿呋唑嗪、胺碘酮、阿司咪唑、麥角類生物堿、他汀類、咪達(dá)唑侖、沙美特羅等同用，某些抗HIV藥物如阿扎那韋、地瑞那韋也不宜與RTV合用；卡馬西平、苯妥英鈉、利福平、圣約翰草等可降低該方案抗病毒療效；埃替格韋/科比司他也不宜與該方案合用，用法：晨起服用2片奧比帕利復(fù)方片(奧比他韋/PTV/RTV:12.5/75/50 mg)和1片達(dá)塞布韋(250 mg/片)，晚上服用1片達(dá)塞布韋，可以與飯同服用以增加其吸收率[1,20,33]。

2.2.7 索非布韋/維帕他韋(SOF/VEL) SOF/VEL俗稱吉利德三代，或伊柯魯沙，為泛基因型丙型肝炎雞尾酒療法。SOF/VEL在治療基因1～6 HCV感染者的Ⅲ期臨床研究中，12周治療可使SVR達(dá)93%～100%，且安全性高[39]。另有研究[40]顯示，針對(duì)基因1、2、4、5、6型，無論有無代償性肝硬化或是之前治療失敗患者治療12周后SVR可達(dá)99%，而對(duì)于基因3型治療24周后SVR可達(dá)95%。SOF/VEL方案普遍安全且耐受良好，很少因副作用導(dǎo)致治療中斷，但同時(shí)需警惕SOF與其他藥物的相互作用，特別是與胺碘酮合用。該復(fù)合劑藥片分別含SOF 400 mg、VEL 100 mg，推薦1次/d，口服，適用于包括肝硬化在內(nèi)的所有基因型初治或者經(jīng)治的丙型肝炎患者以及合并有HIV的感染者[16,20]。

2.2.8 索非布韋/維帕他韋/伏西瑞韋(SOF/VEL/VOX)方案 SOF/VEL/VOX為三合一片劑，是在吉利德三代(SOF/VEL)基礎(chǔ)上聯(lián)合泛基因型NS3蛋白酶抑制劑，對(duì)于經(jīng)治患者，無論是NS5A抑制劑治療失敗，還是非NS5A類DAAs(包括NS5B抑制劑、NS5B+NS3/4A抑制劑)治療失敗的患者均有良好效果，可作為既往接受DAAs方案治療失敗的一種補(bǔ)救治療藥物[41]。有研究[41]表示12周治療方案可用于既往DAAs治療無效、無肝硬化或伴有代償性肝硬化的基因1型甚至全部6種基因型丙型肝炎患者。三合一片劑含SOF、VEL、VOX分別劑量為400 mg、100 mg與100 mg，推薦用法為1片，1次/d，口服。SOF/VEL/VOX復(fù)合片是一種安全性好、治愈率非常高的治療方案，臨床應(yīng)用時(shí)需注意藥物間的相互作用，如SOF不易與強(qiáng)力的P-糖蛋白誘導(dǎo)劑藥物同時(shí)服用[20]。

3 世界衛(wèi)生組織推薦丙型肝炎治療方案

近幾年，DAAs用于丙型肝炎治療的發(fā)展勢(shì)頭非常迅速，各種藥物及組合的選擇為臨床治療帶來了機(jī)遇，但也引發(fā)了諸多困惑。2016年世界衛(wèi)生組織推出更新版丙型肝炎治療指南[33]，分別對(duì)無肝硬化與有肝硬化患者制訂了首選和備選的推薦治療方案，為臨床選用藥物給出了明確的指導(dǎo)。

3.1 無肝硬化患者的首選方案(表1)

表1 無肝硬化患者的首選方案

3.2 伴肝硬化患者的首選方案(表2)

表2 伴肝硬化患者的首選方案

DAAs藥物與PEG-IFN/RBV相比較在治療慢性丙型肝炎患者可顯著提高抗病毒治療的SVR，但在臨床應(yīng)用中不可忽視其少量副作用，如SOF可影響腎功能，ASV、SMV、PTV、RTV等可引起轉(zhuǎn)氨酶或膽紅素升高，而RBV可引起貧血，故在治療期間需定期監(jiān)測(cè)肝腎功能、血常規(guī)、心率、血藥濃度等，如治療4周時(shí)需檢測(cè)肌酐水平、計(jì)算腎小球?yàn)V過率、血細(xì)胞計(jì)數(shù)、ALT等，如ALT上升10倍以上則終止治療，避免嚴(yán)重事件發(fā)生；此外，還需警惕藥物之間的相互作用，尤其是像一些藥物與胺碘酮同服時(shí)可造成生命危險(xiǎn)，建議臨床用藥時(shí)避免選擇相互作用較大的藥物及方案，一些DAAs藥物因上市不久對(duì)其與其他藥物相互作用尚不明確，臨床用藥時(shí)也需注意。隨著DAAs藥物的不斷研發(fā)和應(yīng)用，更高效安全、短療程、易耐受及具有高耐藥屏障的藥物及治療方案也將不斷被發(fā)掘，消滅慢性HCV的時(shí)機(jī)指日可待。

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引證本文：ZENG Q, JIE SH. Research advances in antiviral drugs and their treatment regimens in chronic hepatitis C[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(11): 2200-2204. (in Chinese)

曾群， 揭盛華. 慢性丙型肝炎抗病毒藥物及其治療方案研究進(jìn)展[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(11): 2200-2204.

(本文編輯：朱 晶)

ResearchadvancesinantiviraldrugsandtheirtreatmentregimensinchronichepatitisC

ZENGQun,JIEShenghua.

(DepartmentofInfectiousDiseases,UnionHospitalAffiliatedtoTongjiMedicalCollegeofHuazhongUniversityofScienceandTechnology,Wuhan430022,China)

Chronic hepatitis C has become a serious public health issue around the world. In recent years, with the development of pharmacotherapy for hepatitis C, it may be possible to cure hepatitis C. With reference to the epidemic status of hepatitis C and the advantages and side effects of conventional standard therapy (pegylated interferon plus ribavirin) and various oral direct-acting antiviral agents (DAAs), this article summarizes the advantages and disadvantages of different combinations of DAAs in the treatment of chronic hepatitis C with different genotypes and briefly introduces the World Health Organization recommendations on the treatment of hepatitis C. Hepatitis C is expected to be eliminated with the development of pharmacotherapy for chronic hepatitis C.

hepatitis C, chronic; antiviral agents; therapy; review

R512.63

A

1001-5256(2017)11-2200-05

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.11.033

2017-05-02；

2017-06-06。

曾群(1991-)，女，主要從事傳染性疾病臨床與試驗(yàn)研究。

揭盛華，電子郵箱: abeycd@126.com。