原發(fā)性膽汁性膽管炎：機(jī)遇與挑戰(zhàn)

王綺夏， 馬 雄

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院 消化內(nèi)科， 上海市消化疾病研究所， 上海 200001)

述評

原發(fā)性膽汁性膽管炎：機(jī)遇與挑戰(zhàn)

王綺夏， 馬 雄

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院 消化內(nèi)科， 上海市消化疾病研究所， 上海 200001)

原發(fā)性膽汁性膽管炎是一種累及肝小葉間膽管的自身免疫性肝病，可進(jìn)展為肝硬化、肝功能衰竭。早期診斷和治療可顯著改善患者預(yù)后，提高生活質(zhì)量。將2017年歐洲肝病學(xué)會(huì)《原發(fā)性膽汁性膽管炎臨床實(shí)踐指南》與實(shí)際臨床經(jīng)驗(yàn)相結(jié)合，重點(diǎn)評述我國原發(fā)性膽汁性膽管炎研究取得的進(jìn)展和遇到的難點(diǎn)問題。

膽管炎， 膽汁性； 診斷； 治療； 述評

原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis,PBC)原稱原發(fā)性膽汁性肝硬化，是一種重要但并不常見的自身免疫性肝病[1]。臨床上具有多種特點(diǎn)，包括膽汁淤積表現(xiàn)、血清抗線粒體抗體(AMA)或特異性抗核抗體(ANA)陽性，肝組織學(xué)表現(xiàn)為慢性非化膿性、肉芽腫性、淋巴細(xì)胞性小膽管性膽管炎[2]。2017年，歐洲肝病學(xué)會(huì)(EASL)更新了關(guān)于PBC的臨床實(shí)踐指南[3]。

PBC的診斷可基于成人患者ALP升高和AMA陽性(>1∶40)等指標(biāo)，但需排除系統(tǒng)性或遺傳性疾病的可能性。AMA陰性PBC患者的診斷可參考特異性ANA熒光類型(核點(diǎn)型或核周型)或ELISA檢測結(jié)果(抗sp100和抗gp210抗體)陽性等指標(biāo)，但這種情況更需與其他膽汁淤積性肝病進(jìn)行鑒別診斷。對于肝活組織檢查，EASL似乎更為保守，不推薦在PBC患者中常規(guī)進(jìn)行肝活組織檢查，除非PBC特異性抗體缺如、疑似合并自身免疫性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎或其他系統(tǒng)性/肝外伴發(fā)疾病等情況。僅AMA陽性不足以診斷PBC，建議患者每年接受血清生化檢查。最近一項(xiàng)研究[4]顯示，在5年的隨訪期內(nèi)，6例AMA陽性但ALP正常的患者中僅1例出現(xiàn)PBC。但筆者認(rèn)為，此類患者接受肝活組織檢查也不失為一種可行的選擇，部分患者存在膽管炎表現(xiàn)，有助于明確診斷和及早治療。

PBC的治療目標(biāo)是防止出現(xiàn)終末期肝病并發(fā)癥以及處理如瘙癢和乏力等疾病相關(guān)癥狀。相對而言，該目標(biāo)實(shí)屬較低，亟待廣大醫(yī)務(wù)工作者在今后的臨床實(shí)踐中能夠更大程度地改善PBC患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。熊去氧膽酸(UDCA)仍是目前最主要的PBC治療藥物。對UDCA應(yīng)答不佳和肝硬化是PBC出現(xiàn)并發(fā)癥的最主要危險(xiǎn)因素。對UDCA應(yīng)答不佳更易在年輕(<45歲)、組織學(xué)分期為進(jìn)展期的部分患者中出現(xiàn)。血清膽紅素和ALP水平可作為PBC預(yù)后評估的替代標(biāo)志物。PBC早期患者如滿足UDCA治療1年后血清ALP<1.5倍正常值上限且膽紅素水平正常(巴黎Ⅱ標(biāo)準(zhǔn))，其生存期與健康對照人群并無顯著差別。因此，早診早治仍是解決PBC的關(guān)鍵所在。近年來，肝瞬時(shí)彈性成像檢測和連續(xù)性危險(xiǎn)系數(shù)評分系統(tǒng)(GLOBE和UK-PBC)已廣泛開展，特別是對PBC進(jìn)展期患者進(jìn)行評估，可能有助于進(jìn)一步分層管理[5-6]。筆者課題組最新研究[7-8]表明，GLOBE和UK-PBC評分系統(tǒng)在我國患者中也有較高的預(yù)后預(yù)測價(jià)值(受試者工作特征曲線下面積>90%)，且針對抗gp210抗體陽性PBC患者的預(yù)測性更高。

口服UDCA(13～15 mg·kg-1·d-1)是所有PBC患者的一線治療選擇，且UDCA治療往往是終身性的。一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)[3,9]表明，奧貝膽酸(OCA)對UDCA應(yīng)答不佳的PBC患者有一定療效，可考慮在UDCA應(yīng)答不佳患者中與UDCA聯(lián)合使用，而在UDCA不耐受的患者中單獨(dú)使用。但目前OCA價(jià)格昂貴，藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析認(rèn)為OCA在費(fèi)用-療效比方面并不樂觀，尚有待進(jìn)一步優(yōu)化提高[10]。目前，有關(guān)布地奈德和苯扎貝特的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果尚未發(fā)布，因此，2017年版EASL指南未能對這2種藥物的使用作出推薦建議。但從臨床經(jīng)驗(yàn)上看，貝特類藥物在緩解膽汁淤積方面有一定療效；且相較于OCA，價(jià)格方面有非常明顯的優(yōu)勢。

對于妊娠期PBC患者這部分特殊人群而言，非肝硬化者一般可很好地耐受妊娠[3]。雖然支持的證據(jù)有限，但推薦在妊娠期可持續(xù)使用UDCA，對哺乳影響不大。但PBC相關(guān)肝硬化患者出現(xiàn)母嬰并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)較高，需進(jìn)行個(gè)體化處理。

約10%的PBC患者可能出現(xiàn)自身免疫性肝炎表現(xiàn)，建議在可疑患者[如轉(zhuǎn)氨酶水平和(或)IgG水平較高]中行肝活組織檢查。伴有典型自身免疫性肝炎特征的PBC患者在UDCA基礎(chǔ)上加用免疫抑制劑可能有益[11-12]。存在有重度界面性肝炎時(shí)，應(yīng)加用免疫抑制治療；對中度界面性肝炎也可考慮免疫抑制治療，同時(shí)需充分告知患者免疫抑制治療的相關(guān)副作用[3]。此外，PBC的研究中尚有一些不確定領(lǐng)域，如血清IgG和轉(zhuǎn)氨酶水平到底應(yīng)該定在何種閾值以決定是否需要肝活組織檢查或加用免疫抑制劑。

關(guān)于癥狀處理需采取分步處理途徑[3]。嚴(yán)重瘙癢可能提示快速膽管消失型PBC的可能，預(yù)后相對較差?？紒硐┌酚捎诎踩暂^好，可作為瘙癢對癥的一線用藥，并注意需與其他藥物特別是UDCA間隔4 h服用。利福平作為瘙癢治療的二線藥物，常用劑量為150～300 mg/d，在用藥初期或加量后(6周和12周)嚴(yán)密檢測肝功能，如出現(xiàn)藥物毒性應(yīng)及時(shí)停藥。其他癥狀或伴發(fā)情況如乏力、骨質(zhì)疏松、高脂血癥、脂溶性維生素吸收不良、肝硬化并發(fā)癥的處理等不在此贅述。

應(yīng)在出現(xiàn)肝硬化并發(fā)癥、病情嚴(yán)重(如血清TBil>50 μmol/L或應(yīng)用MELD>15分)或應(yīng)用藥物無效的嚴(yán)重瘙癢患者中適時(shí)進(jìn)行肝移植評估。值得一提的是，一般認(rèn)為血清膽紅素水平持續(xù)性高于100 μmol/L是PBC患者的不良事件之一，雖然2017年版EASL指南調(diào)低了膽紅素閾值，但筆者認(rèn)為需結(jié)合當(dāng)?shù)仄鞴佾@得的難易程度綜合判斷，不宜生硬照搬。

我國PBC的臨床和基礎(chǔ)研究剛剛起步，雖然近10年來取得了長足進(jìn)步，但仍有很多方面亟待提高或填補(bǔ)空白。目前我國尚缺乏PBC相關(guān)的流行病學(xué)資料，臨床上依然存在漏診誤治的情況，嚴(yán)重影響了患者的生存期和生活質(zhì)量。2015年，由中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、消化病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì)聯(lián)合推出《原發(fā)性膽汁性肝硬化(又名原發(fā)性膽汁性膽管炎)診斷和治療共識(shí)》[13]，是我國肝病學(xué)界的里程碑事件之一。但該共識(shí)也存在我國PBC相關(guān)依據(jù)較少或缺乏的問題，因此推薦證據(jù)級別較低，尚需全國肝病學(xué)、消化病學(xué)領(lǐng)域的各位同仁共同努力，在提高我國PBC診療水平的基礎(chǔ)上修訂完善各條推薦意見。此外，亟需開展全國性的多中心合作研究，特別是隨機(jī)對照前瞻性研究，以闡明我國PBC的臨床病理特點(diǎn)和遺傳易感背景，優(yōu)化診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療方案，為最終提出我國PBC診療指南提供堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

[1] BEUERS U, GERSHWIN ME, GISH RG, et al. Changing nomenclature for PBC: from cirrhosis to cholangitis[J]. J Hepatol, 2015, 13(11): 1867-1869.

[2] SHUAI Z, WANG J, BADAMAGUNTA M, et al. The fingerprint of antimitochondrial antibodies and the etiology of primary biliary cholangitis[J]. Hepatology, 2017, 65(5): 1670-1682.

[3] European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines: the diagnosis and management of patients with primary biliary cholangitis[J]. J Hepatol, 2017, 67(1): 145-172.

[4] DAHLQVIST G, GAOUAR F, CARRAT F, et al. Large-scale characterization study of patients with antimitochondrial antibodies but nonestablished primary biliary cholangitis[J]. Hepatology, 2017, 65(1): 152-163.

[5] CARBONE M, SHARP SJ, FLACK S, et al. The UK-PBC risk scores: derivation and validation of a scoring system for long-term prediction of end-stage liver disease in primary biliary cholangitis[J]. Hepatology, 2016, 63(3): 930-950.

[6] LAMMERS WJ, HIRSCHFIELD GM, CORPECHOT C, et al. Development and validation of a scoring system to predict outcomes of patients with primary biliary cirrhosis receiving ursodeoxycholic acid therapy[J]. Gastroenterology, 2015, 149(7): 1804-1812.

[7] YANG F, YANG Y, WANG Q, et al. The risk predictive values of UK-PBC and GLOBE scoring system in Chinese patients with primary biliary cholangitis: the additional effect of anti-gp210[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2017, 45(5): 733-743.

[8] YANG F, YANG Y, TANG R, et al. Editorial: scoring systems in primary biliary cholangitis - time to make a move. Authors′ reply[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2017, 45(8): 1164-1165.

[9] NEVENS F, ANDREONE P, MAZZELLA G, et al. A placebo-controlled trial of obeticholic acid in primary biliary cholangitis[J]. N Engl J Med, 2016, 375(7): 631-643.

[10] SAMUR S, KLEBANOFF M, BANKEN R, et al. Long-term clinical impact and cost-effectiveness of obeticholic acid for the treatment of primary biliary cholangitis[J]. Hepatology, 2017, 65(3): 920-928.

[11] WANG Q, YANG F, MIAO Q, et al. The clinical phenotypes of autoimmune hepatitis: a comprehensive review[J]. J Autoimmun, 2016, 66: 98-107.

[12] YANG F, WANG Q, WANG Z, et al. The natural history and prognosis of primary biliary cirrhosis with clinical features of autoimmune hepatitis[J]. Clin Rev Allergy Immunol, 2016, 50(1): 114-123.

[13] Chinese Society of Hepatology, Chinese Medical Association; Chinese Society of Gastroenterology, Chinese Medical Association; Chinese Society of Infectious Diseases, Chinese Medical Association. Consensus on the diagnosis and management of primary biliary cirrhosis(cholangitis) (2015)[J]. J Clin Hepatol, 2015, 31(12): 1980-1988. (in Chinese)

中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)， 中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)， 中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì). 原發(fā)性膽汁性肝硬化(又名原發(fā)性膽汁性膽管炎)診斷和治療共識(shí)(2015)[J]. 臨床肝膽病雜志, 2015, 31(12): 1980-1988.

引證本文：WANG QX, MA X. Primary biliary cholangitis: opportunities and challenges[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(11): 2049-2051. (in Chinese)

王綺夏， 馬雄. 原發(fā)性膽汁性膽管炎：機(jī)遇與挑戰(zhàn)[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(11): 2049-2051.

(本文編輯：邢翔宇)

Primarybiliarycholangitis:opportunitiesandchallenges

WANGQixia,MAXiong.

(DepartmentofGastroenterology,RenjiHospital,ShanghaiJiaoTongUniversitySchoolofMedicine,ShanghaiInstituteofDigestiveDisease,Shanghai200001,China)

Primary biliary cholangitis (PBC) is an autoimmune liver disease mainly involving the interlobular bile ducts and can progress to liver cirrhosis and liver failure. Early diagnosis and management can significantly improve the prognosis of such patients and their quality of life. This article focuses on the achievements of PBC research and related difficult issues in China, with reference to the clinical practice guidelines for PBC by European Association for the Study of the Liver in 2017 and experience in clinical practice.

cholangitis, biliary; diagnosis; therapy; editorial

R575.22

A

1001-5256(2017)11-2049-03

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.11.001

2017-10-11；

2017-10-11。

國家杰出青年科學(xué)基金(81325002)；國家自然科學(xué)基金國際合作與交流項(xiàng)目(81620108002)；國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(81570511，81770564)；上海市衛(wèi)生計(jì)生系統(tǒng)“優(yōu)秀青年醫(yī)學(xué)人才培養(yǎng)計(jì)劃”(2017YQ037)

王綺夏(1984-)，女，副研究員，主要從事自身免疫性肝病的臨床與基礎(chǔ)研究。

馬雄，電子信箱：maxiongmd@163.com。