赤芍總苷藥理作用的研究進(jìn)展

董國菊

·綜述·

赤芍總苷藥理作用的研究進(jìn)展

董國菊

赤芍總苷是赤芍的主要活性成分，其具體作用機(jī)制包括調(diào)節(jié)機(jī)體免疫狀態(tài)、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、減少耐藥蛋白和基因表達(dá)、抗血小板聚集、延長血栓形成時(shí)間、降低血液黏稠度、增強(qiáng)紅細(xì)胞變形能力、抑制心肌細(xì)胞凋亡、清除氧自由基、穩(wěn)定心肌細(xì)胞膜、增加腦血流量、保護(hù)腦細(xì)胞，減輕肝損害、保護(hù)肝細(xì)胞、抗抑郁和穩(wěn)定斑塊等。本文就近10年來赤芍總苷的藥理作用進(jìn)展做一總結(jié)。

赤芍總苷； 藥理作用; 多效性

赤芍具有清熱涼血、散瘀止痛之功[1]，是常用的活血中藥。赤芍來源于毛茛科植物芍藥PaeonialactifloraPall或川赤芍P．veitchiiLynch的干燥根，其主要有效成分為芍藥苷(paeoniflorin,PAE)、芍藥內(nèi)酯苷、氧化芍藥苷、苯甲酰芍藥苷、芍藥花苷等單萜苷類化合物，總稱赤芍總苷(total paeony glycoside,TPG)[2]。近10年來，TPG多靶點(diǎn)、多效性的藥理作用機(jī)制不斷得到闡釋和呈現(xiàn)，茲將近10年來TPG的藥理研究進(jìn)展綜述于下。

1 抗腫瘤作用

TPG的抗腫瘤作用已經(jīng)在臨床得以應(yīng)用，其作用機(jī)制涉及到調(diào)節(jié)機(jī)體免疫狀態(tài)、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡以及減少耐藥蛋白和基因表達(dá)等多種作用途徑。

許惠玉等[1-2]現(xiàn)觀察TPG對誘導(dǎo)荷瘤小鼠腫瘤細(xì)胞凋亡及調(diào)節(jié)荷瘤鼠免疫功能的調(diào)控作用，結(jié)果表明TPG不僅能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，而且使荷瘤鼠的胸腺指數(shù)和脾指數(shù)都增加，可以調(diào)節(jié)荷瘤鼠的免疫功能。于曉紅等[3]也觀察到TPG在荷瘤機(jī)體中的抑瘤作用可能是通過調(diào)節(jié)荷瘤機(jī)體異常的免疫狀態(tài)而發(fā)揮抗瘤作用。王亞珍等[4]觀察TPG對人黑色素A375細(xì)胞遷移和侵襲能力的影響，結(jié)果表明TPG能顯著抑制黑色素瘤A375細(xì)胞的遷移和侵襲，其作用機(jī)制涉及下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)的mRNA和蛋白表達(dá)、上調(diào)金屬基質(zhì)蛋白酶組織抑制劑-2(TIMP-2)的mRNA和蛋白表達(dá)，以及誘導(dǎo)黑色素瘤細(xì)胞凋亡[5]和抑制黑色素瘤A375的細(xì)胞增殖[6]等多個(gè)作用靶點(diǎn)。許惠玉等[7-8]研究TPG誘導(dǎo)K562腫瘤細(xì)胞凋亡的信號途徑及相關(guān)基因變化，結(jié)果顯示TPG可通過線粒體途徑，抑制K562細(xì)胞生長,誘導(dǎo)K562腫瘤細(xì)胞凋亡，具有量效-時(shí)效關(guān)系。許惠玉等[9]研究TPG對HepA肝癌小鼠腫瘤生長及腫瘤細(xì)胞凋亡的影響及其機(jī)制。結(jié)果表明TPG高、低劑量均能明顯抑制HepA肝癌小鼠腫瘤的生長，腫瘤細(xì)胞捐亡指數(shù)增加，抑制腫瘤細(xì)胞G0/G1期比例向S期細(xì)胞轉(zhuǎn)化，凋亡率增高；下調(diào)腫瘤細(xì)胞中Bcl-2蛋白的表達(dá)，同時(shí)明顯提高腫瘤細(xì)胞中Bax蛋白的表達(dá)。陳儀坤等[10]探討TPG對非小細(xì)胞肺癌模型大鼠MDR1-mRNA、MRP-mRNA及LRP-mRNA基因表達(dá)影響效果。結(jié)果與模型組相比，TPG組的癌胚抗原、糖蛋白抗原50水平、白細(xì)胞水平和白細(xì)胞最低值均有不同程度降低；與環(huán)磷酰胺相比，TPG組癌胚抗原、糖蛋白抗原50水平顯著低于環(huán)磷酰胺組(P<0.05)，但白細(xì)胞和白細(xì)胞最低值較環(huán)磷酰胺組明顯增高(P<0.05)。TPG組MDR1基因、MRP基因和LRP基因較環(huán)磷酰胺組表達(dá)量均明顯增加(P<0.05)，表明TPG能夠抑制非小細(xì)胞肺癌，降低肺耐藥蛋白及多藥耐藥基因的表達(dá)，從而提高機(jī)體對藥物的耐受性和敏感性。

2 抗凝、抗栓和改善血液流變學(xué)

TPG業(yè)已證實(shí)通過抗血小板聚集、延長血栓形成時(shí)間、降低血液黏稠度、增強(qiáng)紅細(xì)胞變形能力等多靶點(diǎn)干預(yù)達(dá)到抗栓抗凝和改善血液流變學(xué)的藥理作用。

徐先祥等[11]研究TPG靜脈給藥時(shí)抗凝和抗血栓形成作用。結(jié)果顯示TPG能顯著延長小鼠凝血時(shí)間，降低肺栓塞死亡率，縮短尾血栓的長度比值，延長動(dòng)脈血栓形成時(shí)間，而且0.375%濃度下未見溶血反應(yīng)。孫大軍等[12]研究TPG對實(shí)驗(yàn)性血栓形成的影響及其作用機(jī)制，通過采用體外血栓法和建立血瘀模型，觀察TPG對體外血栓長度和干、濕重的影響及對血瘀大鼠血液黏度、紅細(xì)胞比容、血小板聚集率和凝血時(shí)間的影響。結(jié)果顯示TPG具有抗血栓作用，其機(jī)制與保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，降低血液黏度，改善血液流變性有關(guān)。邱燦華等[13]觀察靜脈給TPG的抗血栓作用及其作用機(jī)制，結(jié)果顯示TPG具有較好的抗血栓作用，其作用機(jī)制與其能降低血黏度，延長大鼠凝血酶原時(shí)問、部分凝血活酶時(shí)間以及降低血纖維蛋白原濃度、抑制血小板聚集有著密切的關(guān)系。孫良杏等[14]研究TPG對急性血瘀大鼠血液流變學(xué)及血栓的影響。大鼠皮下注射鹽酸腎上腺素混合冰水浴造成急性血瘀模型。結(jié)果TPG可顯著降低高、低切變率下全血黏度及血漿黏度，減少血栓的形成，具有顯著的活血化瘀作用。王琳琳等[15]研究TPG對大鼠血瘀證及大鼠動(dòng)靜脈旁路血栓質(zhì)量及抑制率的影響。結(jié)果表明，TPG可顯著降低血小板聚集和紅細(xì)胞聚集，增強(qiáng)紅細(xì)胞變形能力，延長PT、APTT時(shí)間，降低全血黏度(低切)，減少血栓的生成。伍章保等[16]采用凝固法檢測小鼠凝血時(shí)間、凝血酶原時(shí)間及凝血酶時(shí)間，凝血因子Ⅱ、V、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、X、Ⅺ、Ⅻ活性及血漿纖維蛋白原含量，探討TPG抗凝血作用的機(jī)制。結(jié)果表明：TPG能夠顯著延長小鼠凝血時(shí)間、凝血酶原時(shí)間及凝血酶時(shí)間(P<0．01)；能夠顯著降低大鼠外源性凝血因子Ⅱ、V及內(nèi)源性凝血因子Ⅸ的活性(P<0．05，P<0．01)，能顯著升高大鼠AT-Ⅲ活性(P<0．01)，進(jìn)一步揭示了TPG的抗凝機(jī)制。為了增強(qiáng)TPG的抗栓作用，有學(xué)者[17-18]從協(xié)同配伍入手，研究TPG與其他活血藥物有效組分的最佳抗栓配伍的比例關(guān)系，比如川芎和赤芍的有效組分1∶1和1∶2配比時(shí)，TPG的抗栓效果更佳，同時(shí)也為藥理的協(xié)同作用及中藥配伍關(guān)系提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

3 保護(hù)心肌細(xì)胞損傷

TPG治療冠心病的藥理機(jī)制包括抑制心肌細(xì)胞凋亡、清除氧自由基、穩(wěn)定心肌細(xì)胞膜等多種藥理效應(yīng)。

莫曉燕等[19]以培養(yǎng)的乳鼠心肌細(xì)胞加入異丙基腎上腺素造成缺血缺氧損傷模型，探討TPG對心肌細(xì)胞損傷的抗氧化保護(hù)作用。結(jié)果提示TPG對異丙基腎上腺素造成的心肌損傷具有保護(hù)作用，且呈現(xiàn)劑量依賴關(guān)系，作用機(jī)制與增強(qiáng)細(xì)胞抗氧化作用，減少自由基和脂質(zhì)過氧化物導(dǎo)致的細(xì)胞膜損傷有關(guān)。黃海霞等[20]以異丙基腎上腺素加入培養(yǎng)乳鼠心肌細(xì)胞造成缺血缺氧模型，探討TPG對培養(yǎng)乳鼠心肌細(xì)胞損傷后細(xì)胞凋亡的影響，結(jié)果表明，TPG可以改善心肌細(xì)胞缺血缺氧狀態(tài)，維持細(xì)胞正常的能量代謝和收縮功能，亦呈現(xiàn)劑量依賴關(guān)系，其作用機(jī)理與抑制細(xì)胞凋亡有關(guān)。沈賢等[21]研究發(fā)現(xiàn)，TPG對異丙基腎上腺素(ISO)誘導(dǎo)的大鼠心肌缺血損傷時(shí)的細(xì)胞凋亡具有保護(hù)作用，藥用機(jī)制可能與激活Bal-2基因及其蛋白表達(dá)，抑制Bax基因及其蛋白表達(dá)，提高Bcl-2/Bax蛋白比值，從而減少心肌細(xì)胞凋亡有關(guān)。高麗等[22]探討TPG對叔丁基過氧化氫(tBHP)所致心肌細(xì)胞損傷的保護(hù)作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TPG對tBHP造成的心肌細(xì)胞損傷具有一定的保護(hù)作用，其機(jī)理可能與穩(wěn)定心肌細(xì)胞膜、清除自由基和抑制心肌細(xì)胞早期凋亡有關(guān)。筆者團(tuán)隊(duì)[23]研究TPG、黃連生物堿以及TPG和黃連生物堿配伍對大鼠缺血心肌的保護(hù)作用。結(jié)果表明，TPG可以有效抑制缺血大鼠的血清炎癥水平，保護(hù)缺血心肌細(xì)胞線粒體的相對完整性，減少大鼠心肌梗死面積，與黃連生物堿配伍合用，起到協(xié)同作用，可以增強(qiáng)保護(hù)缺血心肌細(xì)胞的療效。

4 保護(hù)肝功能

高雪巖等[24]以四氯化碳致小鼠急性肝損傷模型和DL-乙硫氨酸致急性脂肪肝模型，觀察TPG對小鼠四氯化碳致急性肝損傷和DL-乙硫氨酸致急性脂肪肝的保護(hù)作用。結(jié)果表明TPG對四氯化碳所致小鼠急性肝損傷和DL-乙硫氨酸致小鼠急性脂肪肝具有一定的保護(hù)作用，其作用機(jī)制尚有待進(jìn)一步研究。袁冬生等[25]觀察TPG對D-氨基半乳糖胺所致小鼠肝損傷的防治作用，結(jié)果TPG高劑量組能顯著降低D-氨基半乳糖胺所致小鼠肝損傷血清ALT、AST活性，提高肝組織勻漿SOD活性，降低MDA含量，明顯改善肝組織損傷的程度(P<0．05)。提示TPG對D-氨基半乳糖胺誘導(dǎo)的小鼠肝損傷有保護(hù)作用，其作用機(jī)制可能與抗脂質(zhì)過氧化有關(guān)。葛文龍等[26]觀察TPG對小鼠膽汁淤積型肝損傷的保護(hù)作用，結(jié)果TPG各劑量組血清學(xué)指標(biāo)及肝組織病變均較模型對照組明顯改善，且具有一定的量效關(guān)系，表明TPG對小鼠膽汁淤積型肝損傷具有保護(hù)作用。金向群等[27]采用酒精所致小鼠急性肝損傷模型，探討酒肝清膠囊中黃芩總黃酮、TPG及甘草總苷三者的最佳配比，結(jié)果表明三者100∶70∶78時(shí)可以達(dá)到最佳保護(hù)肝細(xì)胞的作用。

5 保護(hù)腦細(xì)胞，改善學(xué)習(xí)能力

何麗娜等[28]以原代大鼠大腦皮層神經(jīng)細(xì)胞為材料，制備Caf、KCI及NMDA誘導(dǎo)的鈣超載損傷模型，結(jié)果TPG對3種鈣超載損傷模型大鼠神經(jīng)細(xì)胞均具有明顯保護(hù)作用，可顯著提高損傷模型神經(jīng)細(xì)胞的存活數(shù)并降低細(xì)胞釋放LDH水平，表明TPG對鈣超載所致太鼠神經(jīng)細(xì)胞損傷有顯著的保護(hù)作用，可能也是改善學(xué)習(xí)記憶能力的作用機(jī)制之一。楊軍等[29]觀察TPG對D-半乳糖所致衰老小鼠學(xué)習(xí)記憶及與神經(jīng)介質(zhì)調(diào)節(jié)相關(guān)酶及代謝產(chǎn)物的影響。結(jié)果顯示TPG對衰老小鼠的學(xué)習(xí)記憶障礙有顯著的改善作用：穿梭試驗(yàn)中小鼠主動(dòng)回避潛伏期和主動(dòng)回避次數(shù)明顯增加；水迷宮試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，TPG可有效提高小鼠的達(dá)岸正確率，減少小鼠的錯(cuò)誤次數(shù)。TPG可顯著降低衰老小鼠腦組織中單胺氧化酶水平，提高膽堿酯酶活性；并抑制脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物丙二醛含量的增加，提高腦組織超氧化物岐化酶水平。此外，TPG對衰老小鼠免疫功能低下及腦萎縮狀態(tài)有顯著的改善。馬仁強(qiáng)等[30]觀察TPG注射液對大鼠局灶性腦缺盤及腦缺血大鼠局部腦血流量的影響。結(jié)果顯示TPG能改善腦缺血大鼠的行為學(xué)癥狀、減輕腦水腫、降低其腦梗塞面積和減輕缺血所致組織病理改變，對大鼠局灶性腦缺血有明顯的保護(hù)作用，可能與其增加血流量有關(guān)。王修銀等[31]觀察TPG對D-半乳糖(D-gal)誘導(dǎo)學(xué)習(xí)記憶功能低下衰老大鼠模型學(xué)習(xí)記憶能力作用，結(jié)果揭示D-gal致衰老大鼠學(xué)習(xí)記憶能力下降，紅細(xì)胞AR活性增強(qiáng)，血漿FRA、HbAlC和AGEs含量明顯增高，腦組織中SOD活性下降，MDA和AGEs含量明顯增高，與正常對照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0．01)。而TPG 3個(gè)劑量均能不同程度地改善衰老大鼠的腦功能及體內(nèi)的病理生理改變(P<0.01或P<0．05)，降低早期和AGEs及脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物濃度；抑制AR活性，改善D-gaI誘導(dǎo)衰老大鼠學(xué)習(xí)記憶能力。張海燕等[32]研究發(fā)現(xiàn)，TPG可以通過調(diào)節(jié)TLR4和白介素-33 mRNA的變化，加速自由基清除和抑制炎性因子的釋放，改善D-半乳糖誘導(dǎo)衰老大鼠學(xué)習(xí)記憶能力。

6 其它藥理作用作用

TPG尚有抗抑郁[33]、穩(wěn)定斑塊[34]、抗輻射[35]等作用，因?yàn)檠芯肯鄬^少，茲不一一贅述。

7 小結(jié)與展望

綜上所述，TPG作為赤芍的有效作用組分，有抗腫瘤、保護(hù)心肌細(xì)胞、保護(hù)大腦細(xì)胞、提高學(xué)習(xí)能力、抗栓、抗凝、改善血液流變學(xué)等多效性的藥理作用，而且不同藥物的配比可以增強(qiáng)其療效，展現(xiàn)出良好的臨床應(yīng)用前景。但是也存在一些問題：比如TPG的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)是否統(tǒng)一？其主要活性成分的含量、比例和種類是否統(tǒng)一？其純度和提取方法是否會(huì)影響藥效？就近10年的文獻(xiàn)來看，整體研究質(zhì)量相對不高，研究的可重復(fù)性差。如能進(jìn)一步規(guī)范TPG的提取工藝和質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行相關(guān)基礎(chǔ)研究，將提高TPG藥效的穩(wěn)定性和可重復(fù)性，為臨床應(yīng)用提供更有力的證據(jù)。

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Progressinpharmacologicalresearchoftotalpaeonyglycoside

DONGGuoju.

Departmentofcardiology,XiyuanHospital,ChinaAcademyofChineseMedicalScience.Beijing100091,China

DONGGuoju，E-mail：dongguoju@aliyun.com

Total paeony glycoside (TPG)is the main active ingredients of Radix paeoniae rubra. The pharmacological mechanisms includes regulating the immune state, inducing apoptosis of tumor cells, reducing the drug resistance-protein and gene expression, anti platelet aggregation, prolonging thrombosis time, reducing blood viscosity, increasing the erythrocyte deformability, inhibiting the apoptosis of myocardial cells, scavenging oxygen free radicals, stabilizing myocardial cell membrane, increasing the protection of cerebral blood flow, protecting brain cells, reducing liver damage, protecting liver cells, anti depression and stabilizing plaque This paper made a summarization of pharmacological progress of TPG in recent 10 years.

Total paeony glycoside； Pharmacological effects； Pleiotropism

國家自然科學(xué)基金青年基金(81001517)；國家自然科學(xué)基金面上基金(81273929)

100091 北京，中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院心血管科

董國菊(1975- )，女，博士，副主任醫(yī)師。研究方向：中西醫(yī)結(jié)合心血管疾病基礎(chǔ)與臨床研究。E-mail：dongguoju@aliyun.com

R285

A

10.3969/j.issn.1674-1749.2017.09.038

2015-12-16)

(本文編輯： 禹佳)