球囊擴(kuò)張術(shù)與外科手術(shù)治療兒童主動脈縮窄療效的Meta 分析

吳雨昊，辛良靖，周悅航，金鑫，李勇剛，況虹宇，吳春

主動脈縮窄（coarctation of the aorta，CoA）是一種常見的先天性心臟畸形，在所有先天性心臟?。ㄏ刃牟。┲姓?%～8%，其發(fā)病率約萬分之四[1]。主動脈縮窄的手術(shù)治療步驟主要包括狹窄段的切除和斷端的端端吻合重建[2]。直到1982 年Singer 等[3]報道第一例球囊擴(kuò)張治療主動脈縮窄以前，外科手術(shù)一直作為主動脈縮窄的唯一治療方式。自此，球囊擴(kuò)張術(shù)因其創(chuàng)傷小、安全性高被廣泛應(yīng)用于治療主動脈縮窄。近年來有大量研究對這兩種治療方式的效果進(jìn)行比較，但研究結(jié)果并不一致。與此同時，由于兒童患者血管生長迅速，其治療效果與成人有較大差異，因此本文僅討論上述兩種治療方式在兒童患者中的療效。本研究采用Meta 分析的方法對相關(guān)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行合成，對外科手術(shù)與球囊擴(kuò)張治療兒童主動脈縮窄的療效進(jìn)行綜合評價，以期提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

納入同時滿足以下所有標(biāo)準(zhǔn)的研究：（1）研究類型：隨機(jī)對照研究、隊列研究（前瞻性或回顧性）、病例對照研究；（2）研究對象：主動脈縮窄且年齡小于16 歲；（3）干預(yù)措施：比較外科手術(shù)與球囊擴(kuò)張術(shù)對主動脈縮窄的療效。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

排除符合以下任意一條標(biāo)準(zhǔn)的研究：（1）個案報道、綜述或系統(tǒng)綜述、動物實驗、會議記錄；（2）包含了繼發(fā)性主動脈縮窄患者的研究；（3）重復(fù)研究或研究數(shù)據(jù)不全；來自于同一中心的多個研究，存在數(shù)據(jù)重復(fù)；（4）探討單一治療方式療效的研究；（5）納入的患者年齡大于16 歲。

1.3 檢索策略

由兩名評價員獨立檢索以英文或中文公開發(fā)表的 研 究。以Pubmed、EMbase、Medline、Cochrane Library、維普、萬方、CNKI 的相關(guān)文獻(xiàn)為文獻(xiàn)信息來源。如研究數(shù)據(jù)不詳或資料缺乏，通過電子郵件進(jìn)行聯(lián)系獲取，以完善納入研究的數(shù)據(jù)。行全文篩查時，僅納入研究對象為兒童主動脈縮窄的相關(guān)文獻(xiàn)。英文檢索策略為（surgery OR surgical treatment OR conventional surgery）AND（balloon angioplasty OR interventional therapy OR intervention OR transcatheter）AND（coarctation of the aorta OR aortic coarctation OR CoA）。中文檢索策略為（手術(shù)治療或傳統(tǒng)手術(shù)）和（球囊擴(kuò)張或介入治療或經(jīng)導(dǎo)管）和主動脈縮窄。

1.4 數(shù)據(jù)提取

由兩名評價者獨立提取納入研究中的數(shù)據(jù)，并進(jìn)行核對，若有意見分歧則與第三名評價者商討。收集提取的數(shù)據(jù)如下：（1）研究的一般信息：第一作者、研究時間、研究地區(qū)；（2）研究的一般情況：治療方式、納入研究的人數(shù)及性別、手術(shù)對象的年齡、體重、手術(shù)方式、隨訪時間；（3）研究的結(jié)局指標(biāo)：術(shù)后吻合口或球擴(kuò)區(qū)域殘余壓差、因再狹窄的再干預(yù)、動脈瘤發(fā)生率、再狹窄率、并發(fā)癥發(fā)生率、圍術(shù)期死亡率、住院時間。術(shù)后并發(fā)癥包括脊髓損傷、心臟穿孔、感染、出血等。由于動脈瘤在術(shù)后較為常見，因此我們對其發(fā)生率進(jìn)行單獨的分析。再狹窄定義為術(shù)后吻合口或球擴(kuò)區(qū)域壓差大于20 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa，介入導(dǎo)管測量或彩色多普勒超聲心動圖測量）。再狹窄的再干預(yù)定義為手術(shù)或球囊擴(kuò)張治療后出現(xiàn)再狹窄，因病情需要再次干預(yù)，且這種再干預(yù)發(fā)生在出院后。圍術(shù)期死亡定義為因手術(shù)治療相關(guān)因素直接導(dǎo)致的出院前死亡。短期、中期、長期隨訪定義為隨訪時間小于1 年、1～3 年、大于3 年。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

由兩名評價員分別獨立對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行評價，若存在意見分歧，則第三名評價員參與，商討后決定納入還是排除該文獻(xiàn)，最終納入文獻(xiàn)的評分取兩名評價者評分均值。評價標(biāo)準(zhǔn)參考Newcastle-Ottawa 病例對照研究質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)[4]。質(zhì)量評價的內(nèi)容包括：（1）“選擇”：是否恰當(dāng)確定了研究病例、病例的代表性、選擇研究的對照、確定研究的對照；（2）“可比性”：研究設(shè)計或分析時考慮病例與對照的可比性；（3）“暴露”：暴露因素的調(diào)查、調(diào)查病例與對照暴露因素的方法是否相同、無應(yīng)答率。NOS 評分最高分為9 分，6 分及6 分以上的為高質(zhì)量研究，6 分以下的為低質(zhì)量研究。隨機(jī)對照研究的治療評價依據(jù)Cochrane collaboration’s tool[5]進(jìn)行評價，評價內(nèi)容包括隨機(jī)化方法、分配隱藏、盲法、不完全數(shù)據(jù)、選擇偏倚等。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

圖1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及流程

采用Stata 12.0（StataCorp，美國）及Revman（version 5.3，丹麥）軟件對納入的數(shù)據(jù)進(jìn)行合成，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。采用Cochrane's Q 檢驗及I2統(tǒng)計量進(jìn)行異質(zhì)性分析，采用固定效應(yīng)模型或隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。其中若P Cochrane's Q ≥0.1，I2≤50%代表同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；若P Cochrane's Q ＜0.1，I2＞50%代表異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。納入研究間存在異質(zhì)性，則采用敏感度分析、亞組分析探索異質(zhì)性來源。敏感度分析采用逐一排除法，逐一排除文獻(xiàn)直到異質(zhì)性出現(xiàn)顯著降低。如果排除相關(guān)文獻(xiàn)后，Meta 分析合成結(jié)果與排除前結(jié)果無差異，則證明原合成結(jié)果較為穩(wěn)健。對于連續(xù)性變量，若相關(guān)文獻(xiàn)只提供了中位數(shù)和取值范圍的，按照 Hozo 等[6]的公式換算為平均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行計算。對計數(shù)資料，采用OR 或RR 進(jìn)行分析；對連續(xù)性資料，則采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）進(jìn)行分析。采用Egger's 及Begg’s 檢驗分析納入研究的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

根據(jù)檢索策略所得3 716 篇文獻(xiàn)，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后獲得文獻(xiàn)2 916 篇；初篩排除個案報道、綜述或系統(tǒng)綜述、動物實驗、會議記錄及其他研究內(nèi)容等文獻(xiàn)2 883 篇，獲得文獻(xiàn)33 篇；認(rèn)真閱讀全文后，排除文獻(xiàn)23 篇，最終納入10 項研究。文獻(xiàn)檢索結(jié)果及流程見圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

最終納入本次研究的文獻(xiàn)共10 篇[7-16]，其中9 篇文獻(xiàn)[7-15]為回顧性隊列研究，1 篇為隨機(jī)對照研究[16]；共納入723 例16 歲以下主動脈縮窄患兒，其中外科手術(shù)組444 例，球囊擴(kuò)張術(shù)組279 例。由于非隨機(jī)對照研究的結(jié)果不能直接與隨機(jī)對照研究的結(jié)果合并，因此對于納入的1 項隨機(jī)對照研究，我們僅評估了其文獻(xiàn)質(zhì)量及存在的偏倚。納入的非隨機(jī)對照研究的基本特征及Newcastle-Ottawa 隊列研究質(zhì)量評分見表1。所有納入的非隨機(jī)對照研究均為高質(zhì)量研究，其中3 篇研究評分為7 分，6 篇研究評分為6 分。由于僅納入的隨機(jī)對照研究[16]未報道隨機(jī)化方法、分配隱藏、盲法，因此其文獻(xiàn)評價為低質(zhì)量。Begg's 檢驗P=0.602，Egger's 檢驗P=0.782，均未見明顯發(fā)表偏倚。

表1 10 篇納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 因再狹窄的再干預(yù)率（表2）

共有9 項[7-13，15-16]研究分析了術(shù)后因再狹窄的再干預(yù)率。共8 項[7-13，15]非隨機(jī)對照研究納入了該Meta 分析。異質(zhì)性檢驗提示 Chi2=13.34，P=0.06，I2=48%，因此采用了固定效應(yīng)模型（圖2A）。因再狹窄的再干預(yù)率的Meta 分析提示，與球囊擴(kuò)張術(shù)相比，外科手術(shù)可降低術(shù)后因再狹窄的再干預(yù)率（OR=0.40，95%CI：0.27～0.61，P＜0.0001）。

2.3.2 再狹窄率

共10 項研究[7-16]分析了再狹窄率，9 項非隨機(jī)對照研究均納入了再狹窄率的Meta 分析。異質(zhì)性檢驗提示Chi2=15.28，P=0.05，I2=48%，故應(yīng)用固定效應(yīng)模型合并OR 值（圖2B）。再狹窄率的Meta 分析提示，與球囊擴(kuò)張術(shù)相比，外科手術(shù)治療可降低再狹窄率（OR=0.43，95%CI：0.30～0.63，P＜0.0001）。

表2 術(shù)后再狹窄的干預(yù)策略以及術(shù)后并發(fā)癥

2.3.3 動脈瘤發(fā)生率

共9 項研究[8-16]分析了術(shù)后動脈瘤發(fā)生率，共8 項非隨機(jī)對照研究[8-15]納入了該Meta 分析。異質(zhì)性檢驗提示Chi2=5.19，P=0.16，I2=42%，故采用固定效應(yīng)模型（圖2C）。動脈瘤發(fā)生率的Meta 分析提示，外科手術(shù)與球囊擴(kuò)張術(shù)相比，動脈瘤的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR=0.64，95%CI：0.26～1.57，P=0.33）。

2.3.4 術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率

共有7 項非隨機(jī)對照研究[8-14]分析了術(shù)后總并發(fā)癥，異質(zhì)性檢驗提示Chi2=9.76，P=0.08，I2=49%，故采用固定效應(yīng)模型。術(shù)后并發(fā)癥率的Meta 分析提示，術(shù)后并發(fā)癥率在外科手術(shù)與球囊擴(kuò)張術(shù)之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR=1.77，95%CI：0.95～3.28，P=0.07 ）。

2.3.5 圍手術(shù)期死亡率

共7 項非隨機(jī)對照研究[7，9-10，12-15]分析了圍手術(shù)期死亡率，以上7 項研究均被納入該Meta 分析。異質(zhì)性檢驗提示Chi2=0.61，P=0.89，I2=0%，故采用固定效應(yīng)模型。圍手術(shù)期死亡率的Meta 分析提示，外科手術(shù)與球囊擴(kuò)張術(shù)相比，圍手術(shù)期死亡率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR=2.57，95%CI：0.87～7.61，P=0.09）。

2.3.6 住院時間

共5 項非隨機(jī)對照研究[7，10，12，14-15]分析了住院時間，然而僅其中的3 項研究[7，10，15]可用作數(shù)據(jù)合成，因此共3 項非隨機(jī)對照研究納入了該Meta 分析。異質(zhì)性檢驗提示Chi2=0.8，P=0.67，I2=0%，故采用固定效應(yīng)模型。住院時間的Meta 分析提示，與球囊擴(kuò)張術(shù)相比，外科手術(shù)組的住院時間更長（WMD：19.40，95%CI：15.82～22.99，P＜0.001 ）。

2.3.7 吻合口殘余壓差

共6 項非隨機(jī)對照研究[7，9-10，12-14]記錄了術(shù)前壓差的情況，僅有4 項非隨機(jī)對照研究[7，10，12，14]以及2 項非隨機(jī)對照研究[7，10]分別可用作術(shù)后吻合口即刻壓差和術(shù)后中遠(yuǎn)期隨訪吻合口殘余壓差的Meta 分析數(shù)據(jù)合成。由于缺少相關(guān)數(shù)據(jù)，我們無法行術(shù)后短期隨訪吻合口壓差的Meta 分析。在外科手術(shù)組與球囊擴(kuò)張術(shù)組中，所有術(shù)前的壓差以及隨訪過程中的吻合口殘余壓差均由超聲心動圖測得，而球囊擴(kuò)張術(shù)組的術(shù)后即刻殘差則由經(jīng)導(dǎo)管測定。

由于兩項研究記錄了術(shù)后吻合口即刻殘余壓差的峰值，而另外兩項則記錄了平均值，因此我們按照平均/峰值壓差對術(shù)后即刻殘余壓差行了亞組分析?？偖愘|(zhì)性檢驗提示Chi2=3.58，P=0.31，I2=16%，而峰值壓差Chi2=0.05，P=0.82，I2=0%，平均壓差Chi2=1.63，P=0.2，I2=39%，因此均采用固定效應(yīng)模型。術(shù)后即刻殘余壓差的Meta 分析提示，無論是在總體（WMD：-1.66，95%CI：-4.23～0.90，P=0.2）還是各亞組中（WMD：-3.37，95%CI：-6.91～0.16，P=0.06;WMD：0.24，95%CI：-3.49～3.97，P=0.9），手術(shù)與球囊擴(kuò)張相比，術(shù)后即刻殘余壓差差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

僅有兩項非隨機(jī)對照研究[7，10]記錄了中遠(yuǎn)期隨訪的吻合口殘余壓差，均被納入該Meta 分析。異質(zhì)性檢驗提示Chi2=0.19，P=0.67，I2=0%，故采用固定效應(yīng)模型殘余壓差的Meta 分析提示，外科手術(shù)組的中遠(yuǎn)期吻合口殘余壓差與球囊擴(kuò)張術(shù)組相比更?。╓MD：-0.85，95%CI：-12.34～ -3.76，P＜0.001）。

2.4 敏感度分析

由于再狹窄、因再狹窄的再干預(yù)、并發(fā)癥的Meta 分析存在明顯異質(zhì)性，因此我們引入了敏感度分析探索異質(zhì)性來源。敏感度分析采用逐一排除法，逐一排除文獻(xiàn)直到異質(zhì)性出現(xiàn)顯著降低。在再干預(yù)以及再狹窄的Meta 分析中，當(dāng)排除了Fiore 等[13]的研究后，I2下降至0%，且Meta 分析的合并值仍提示存在統(tǒng)計學(xué)差異。在并發(fā)癥的Meta 分析中，當(dāng)排除了Lin 等[10]的研究后，I2下降至29%，且Meta分析的合并值仍提示無統(tǒng)計學(xué)差異。

3 討論

球囊擴(kuò)張術(shù)作為一種微創(chuàng)的治療方式，一般用于短段狹窄或狹窄程度輕微的主動脈縮窄，其在嬰兒及新生兒中的應(yīng)用尚存在爭議，相關(guān)研究[17-19]報道與外科手術(shù)治療相比，在低齡兒主動脈縮窄中應(yīng)用球囊擴(kuò)張術(shù)會顯著增加術(shù)后再狹窄及動脈瘤形成。但也有研究得出了相反的結(jié)論，Patel 等[20]報道了在嬰兒及新生兒主動脈縮窄應(yīng)用球囊擴(kuò)張取得了顯著的療效。我們的研究結(jié)果與既往大多數(shù)研究結(jié)果一致：球囊擴(kuò)張術(shù)與外科手術(shù)相比，球囊擴(kuò)張術(shù)在兒童主動脈縮窄的治療中有著更高的再狹窄率及因狹窄的再干預(yù)率。干預(yù)年齡小、擴(kuò)張前壓差大、主動脈弓發(fā)育不良都可能增加再次干預(yù)率[9]。與原發(fā)性主動脈縮窄相比，球囊擴(kuò)張術(shù)更適用于復(fù)發(fā)性主動脈縮窄[21-22]。因此我們建議主動脈縮窄的患兒首選外科手術(shù)治療，以減少術(shù)后再狹窄及再干預(yù)率。而球囊擴(kuò)張術(shù)適用于對術(shù)后再狹窄的處理。

動脈瘤形成在球囊擴(kuò)張術(shù)后很常見，我們納入的隨機(jī)對照研究[16]提示與外科手術(shù)相比，球囊擴(kuò)張術(shù)顯著增加了術(shù)后動脈瘤的發(fā)生率（35% vs 0%）。但是我們基于非隨機(jī)對照研究的Meta 分析提示在兒童主動脈縮窄的治療中，外科手術(shù)與球囊擴(kuò)張術(shù)相比，動脈瘤發(fā)生率未見明顯統(tǒng)計學(xué)差異。雖然Cowley 等[16]的研究是基于長期隨訪的隨機(jī)對照研究，但是樣本量小且證據(jù)等級較低。因此還需設(shè)計多中心、大樣本的隨機(jī)對照研究，才能更好地評價術(shù)后動脈瘤形成的情況。術(shù)后動脈瘤形成的機(jī)制可能與機(jī)械擴(kuò)張過程中中膜和內(nèi)膜的撕裂有關(guān)[23]。

在主動脈縮窄的治療中，外科手術(shù)治療的效果是肯定的。外科手術(shù)治療通常應(yīng)用于嬰幼兒以及多節(jié)段狹窄、復(fù)雜主動脈縮窄的治療[24-25]；其主要的優(yōu)勢還在于可一期矯治合并的其他心內(nèi)畸形。同時，我們的研究還提示，外科手術(shù)治療中遠(yuǎn)期隨訪的殘余壓差更小，但是術(shù)后即刻殘余壓差在兩組間無統(tǒng)計學(xué)差異。此外，在兒童主動脈縮窄的治療中，無電離輻射作為外科手術(shù)治療的另一大優(yōu)勢也應(yīng)該受到重視。

在術(shù)后即刻殘余壓差的Meta 分析中我們引入了亞組分析。亞組分析的結(jié)果提示總體I2=16%，而峰值壓差的I2=0%、平均壓差的I2=39%，這提示總的異質(zhì)性來源可能與殘余壓差觀察指標(biāo)的不同有關(guān)。有關(guān)再狹窄以及再干預(yù)的敏感性分析提示在排除了Fiore 等[13]的研究后，異質(zhì)性顯著下降，這說明我們的原合成結(jié)果是穩(wěn)健的。而在Fiore 等[13]的研究中，球囊擴(kuò)張術(shù)組的再狹窄率與再干預(yù)率與我們納入的其他研究相比顯著升高，這可能與該研究的球囊擴(kuò)張術(shù)組年齡小、體重低以及球囊型號的不同有關(guān)。同時可能也與手術(shù)技術(shù)、術(shù)者的經(jīng)驗以及學(xué)習(xí)曲線有關(guān)。在術(shù)后并發(fā)癥的Meta 分析中，我們觀察到排除了Lin 等[10]的研究后，I2下降到了29%。與此同時，在Lin 等[10]的研究中，我們觀察到：與球囊擴(kuò)張術(shù)相比，外科手術(shù)術(shù)后的肺部并發(fā)癥更多；這可能與低年齡以及術(shù)野暴露不佳導(dǎo)致的肺過度牽拉有關(guān)。

我們的研究有如下的局限性：第一，我們僅納入了一項隨機(jī)對照研究，因此我們的Meta 分析僅基于9 項非隨機(jī)對照研究，且僅納入的一篇隨機(jī)對照研究其質(zhì)量評價為低質(zhì)量。第二，我們原本計劃納入有關(guān)比較支架置入與外科手術(shù)治療主動脈縮窄的研究，以比較介入治療（支架置入術(shù)+球囊擴(kuò)張術(shù)）與外科手術(shù)在主動脈縮窄治療中療效的差異，遺憾的是我們僅檢索到1 篇有關(guān)支架置入與外科手術(shù)作比較的研究[26]，并且該研究僅比較了住院時間和住院費(fèi)用兩個指標(biāo)，因此最終我們未能作出相關(guān)的Meta 分析。

總之，與球囊擴(kuò)張術(shù)相比，外科手術(shù)降低了再狹窄率、因再狹窄的再干預(yù)率、中遠(yuǎn)期隨訪的殘余壓差。而與外科手術(shù)相比，球囊擴(kuò)張術(shù)縮短了住院時間。外科手術(shù)與球囊擴(kuò)張術(shù)相比，術(shù)后動脈瘤形成、圍術(shù)期死亡率、并發(fā)癥發(fā)生率、術(shù)后即刻殘余壓差均未見統(tǒng)計學(xué)差異。因此在兒童主動脈縮窄的治療中，我們建議首選外科手術(shù)治療，而球囊擴(kuò)張術(shù)應(yīng)作為術(shù)后再狹窄處理的治療方式。本文證據(jù)等級較低，為進(jìn)一步證實外科手術(shù)在兒童主動脈縮窄治療中的優(yōu)越性還需大樣本的隨機(jī)對照研究來證實。