紋狀體中等多棘神經(jīng)元樹突棘形態(tài)結(jié)構(gòu)重塑與帕金森病運動防治研究進展

陳平喬德才劉曉莉

1 北京師范大學(xué)體育與運動學(xué)院（北京 100875）

2 呂梁學(xué)院體育系（呂梁 830000）

紋狀體中等多棘神經(jīng)元樹突棘形態(tài)結(jié)構(gòu)重塑與帕金森病運動防治研究進展

陳平1，2喬德才1劉曉莉1

1 北京師范大學(xué)體育與運動學(xué)院（北京 100875）

2 呂梁學(xué)院體育系（呂梁 830000）

樹突棘（dendritic spine）是位于神經(jīng)元樹突分支上的微小功能性突起結(jié)構(gòu)，參與神經(jīng)元之間信息傳遞，也被視為中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸結(jié)構(gòu)可塑性的基礎(chǔ)。帕金森病（Parkinson's disease，PD）動物模型紋狀體中等多棘神經(jīng)元（medium spiny neurons，MSNs）樹突棘形態(tài)結(jié)構(gòu)發(fā)生異常改變，且與運動功能障礙的出現(xiàn)具有一致性。運動調(diào)節(jié)基底神經(jīng)節(jié)功能紊亂，有效改善PD行為功能障礙的神經(jīng)生物學(xué)機制可能與紋狀體MSNs樹突棘形態(tài)結(jié)構(gòu)重塑有關(guān)。本文擬從紋狀體神經(jīng)元構(gòu)筑與樹突棘形態(tài)結(jié)構(gòu)特征、紋狀體MSNs樹突棘形態(tài)結(jié)構(gòu)異常與PD、運動與PD紋狀體MSNs樹突棘形態(tài)結(jié)構(gòu)重塑以及AMPARs介導(dǎo)PD紋狀體MSNs樹突棘運動依賴性重塑四個方面對紋狀體MSNs樹突棘形態(tài)結(jié)構(gòu)可塑性在PD運動防治中的作用進行綜述。

運動 ；帕金森病 ；紋狀體；樹突棘；谷氨酸及其受體

帕金森?。≒arkinson's disease，PD）又名震顫麻痹，由英國醫(yī)師James Parkinson（1817年）首先描述，被認(rèn)為是以中腦黑質(zhì)多巴胺（dopamine，DA）能神經(jīng)元丟失及紋狀體DA遞質(zhì)減少為特征的漸進性神經(jīng)退行性疾病[1]。PD患者及PD動物模型表現(xiàn)出認(rèn)知和包括運動遲緩、靜止性震顫、肌肉僵直和姿勢步態(tài)異常等在內(nèi)的運動功能障礙[2，3]。目前針對PD的治療仍以藥物和手術(shù)為主，但治愈率低，副作用大，給患者及家庭都帶來難以忍受的痛苦。因此，尋找能夠延緩PD進程或預(yù)防PD發(fā)生的有效方法是目前研究所關(guān)注的兩個熱點問題。

樹突棘（dendritic spine）是位于神經(jīng)元樹突分支（dendritic branch）上的微小功能性突起結(jié)構(gòu)，包括大腦皮層椎體神經(jīng)元、紋狀體中等多棘神經(jīng)元（medium spiny neurons，MSNs）和小腦的浦肯野細(xì)胞等，它以不足0.01～0.8 μm3的總體積，容納了成熟腦組織中90% 以上的興奮性突觸，其高度的形態(tài)多樣性被認(rèn)為是中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸結(jié)構(gòu)可塑性的基礎(chǔ)[4]。PD動物模型研究發(fā)現(xiàn)，紋狀體MSNs樹突棘形態(tài)結(jié)構(gòu)、數(shù)量和密度發(fā)生異常改變，且與運動功能障礙的出現(xiàn)具有一致性[5]；而一定強度跑臺或跑輪運動干預(yù)可顯著逆轉(zhuǎn)PD動物模型紋狀體MSNs樹突棘數(shù)量和密度丟失，并改善其運動功能[6]。提示運動防治PD的神經(jīng)生物學(xué)機制可能與紋狀體MSNs樹突棘形態(tài)結(jié)構(gòu)重塑有關(guān)。

1 紋狀體神經(jīng)元構(gòu)筑與樹突棘形態(tài)結(jié)構(gòu)特征

1.1 紋狀體神經(jīng)元構(gòu)筑

紋狀體神經(jīng)元由約95%的MSNs組成[7]，基于腦區(qū)之間聯(lián)系和化學(xué)表型，可將MSNs分為2個亞群，即直接通路（direct pathway）上的MSNs（dMSNs）和間接通路（indirect pathway）上的MSNs（iMSNs）。dMSNs發(fā)出軸突直接投射到基底神經(jīng)節(jié)的輸出核團，即蒼白球內(nèi)側(cè)部/黑質(zhì)網(wǎng)狀部復(fù)合體（GPi/SNr），主要表達Golf蛋白偶聯(lián)的多巴胺1型受體（D1DR）及P物質(zhì)（SP）和強啡肽（DYN）；相比之下，iMSNs先投射到蒼白球外側(cè)部（GPe），主要表達Gi蛋白偶聯(lián)的多巴胺2型受體（D2DR）和腦啡肽（ENK）[8]。此外，紋狀體還有一少部分MSNs不僅投射到GPe，還投射到GPi/SNr，并且共表達D1DR和D2DR亞型[9]。

紋狀體MSNs樹突棘不僅是大腦皮層和丘腦的谷氨酸（Glutamic acid，Glu）能神經(jīng)元軸突輸入的主要靶點[10]，同時也接受中腦DA能神經(jīng)元軸突輸入。在大多數(shù)情況下，大腦皮層Glu神經(jīng)元軸突末梢與紋狀體MSNs樹突棘頭部形成突觸聯(lián)系，是皮層-紋狀體Glu突觸長時程可塑性發(fā)生與維持的關(guān)鍵[11-13]；DA能神經(jīng)元的軸突末梢則與紋狀體MSNs樹突棘頸部或樹突干近段相突觸，從而在樹突棘水平為Glu和DA能突觸之間的相互作用提供了解剖學(xué)基礎(chǔ)[14]。盡管表達D2DR的iMSNs通常具有更強的興奮性，表達D1DR的dMSNs具有更多的樹突分枝，但兩類投射神經(jīng)元之間一些基本參數(shù)卻發(fā)生高度重疊，很難根據(jù)其大體形態(tài)或基本電生理特性進行可靠區(qū)分[15，16]。

紋狀體內(nèi)無棘中間神經(jīng)元在數(shù)量上遠(yuǎn)較MSNs少，僅占紋狀體神經(jīng)元總數(shù)的5%[17]。在解剖學(xué)上，這些無棘中間神經(jīng)元可以被分為中等大小的γ-氨基丁酸（γaminobutyric acid，GABA）能神經(jīng)元和大膽堿能神經(jīng)元[18]。中等大小的GABA能中間神經(jīng)元在組織化學(xué)上又可進一步分類為不同的亞型：（a）小清蛋白-陽性；（b）共表達生長抑素（SOM）、神經(jīng)肽-Y（NPY）和一氧化氮合酶（NOS）陽性；（c）鈣結(jié)合蛋白陽性[19]；（d）酪氨酸羥化酶（TH）陽性[20]的中間神經(jīng)元。

1.2 紋狀體MMSSNNss樹突棘形態(tài)特征

1899年，西班牙著名神經(jīng)生物學(xué)家Cajal采用Golgi染色方法，利用光學(xué)顯微鏡在小腦浦肯野神經(jīng)元的樹突上第一次觀察到小樹枝狀附屬物，認(rèn)為它們可能是神經(jīng)元樹突與軸突末端之間的連接位點，并將其命名為樹突棘[21，22]。20世紀(jì)50年代末，Gray利用電子顯微鏡技術(shù)證實了樹突棘與突觸超微結(jié)構(gòu)之間的關(guān)聯(lián)。樹突棘不僅在密度上具有動態(tài)性，在形態(tài)上還呈現(xiàn)多樣性，且在體條件下90% 的樹突棘是興奮性突觸的突觸后位點，通常作為突觸后成分與投射來的軸突共同構(gòu)成完整的突觸連接[23]。樹突棘長度一般在0.5～2.0 μm之間（但海馬CA3區(qū)椎體神經(jīng)元上可觀察到長度達6 μm的樹突棘），體積介于0.01～0.8 μm3之間。一般來說，一個理想、成熟的樹突棘通常由兩部分組成，一個較細(xì)長的、與樹突小分支相連的棘頸（spine neck）和一個小的膨大的、與棘頸相連的球狀棘頭（spine head）。在電子顯微鏡下看到的樹突棘形態(tài)不盡相同，依照它們的大小和形狀可分為蘑菇型（mushroom）、短粗型（stubby）、細(xì)長型（thin）和分叉型（branched）4種類型[24]（圖1A）。蘑菇型或短粗型樹突棘具有較大的棘頭和較長的棘頸，棘頭通過樹突棘頸部與樹突干相連，形成穩(wěn)固且成熟的突觸連接，又被稱為成熟的樹突棘；分叉型和細(xì)長型樹突棘通常沒有突觸的超微結(jié)構(gòu)，故也缺乏穩(wěn)固且成熟的突觸連接，因此稱之為不成熟的樹突棘[25]。

1.3 紋狀體MMSSNNss樹突棘超微結(jié)構(gòu)

樹突棘超微結(jié)構(gòu)主要由Actin細(xì)胞骨架、突觸后致密物（postsynaptic density，PSD）和細(xì)胞器組成[26]（圖1B）。在活細(xì)胞內(nèi)，Actin以球型和纖維型（F-actin）兩種形式存在，是細(xì)胞的骨架成分。在樹突棘頭部和頸部，F(xiàn)-actin分別以網(wǎng)狀和束狀方式構(gòu)成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)束來維持樹突棘的結(jié)構(gòu)。PSD由許多與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)的蛋白質(zhì)組裝而成，是突觸后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與整合的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。電子顯微鏡下觀察發(fā)現(xiàn)，PSD呈電子密度較大的半圓形帶狀區(qū)域。經(jīng)過離心分離、電泳等技術(shù)對其組成鑒定發(fā)現(xiàn)，PSD組成包含神經(jīng)遞質(zhì)受體（如Glu受體）、細(xì)胞支架蛋白（如PSD-95）、細(xì)胞骨架蛋白（如鈣結(jié)合蛋白）及調(diào)節(jié)蛋白等多種組分。此外，樹突棘還含有許多細(xì)胞器，如多聚核糖體、滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和胞體小泡等[27]。多聚核糖體通常位于樹突棘底部，參與記憶存儲的重要神經(jīng)生理過程[28]，并作為一個半獨立的隔室，具有局部的轉(zhuǎn)化能力[29]。而滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在突觸傳遞過程中調(diào)節(jié)和優(yōu)化鈣離子信號[30]，神經(jīng)元的大部分蘑菇型樹突棘均包含有大量滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)并形成被稱為棘器的層狀結(jié)構(gòu)[31]。相比之下，作為細(xì)胞能量工廠的線粒體卻很少能夠在樹突棘上觀察到，這表明樹突棘信號傳導(dǎo)所需要的能量可能是由胞體的線粒體通過擴散作用來提供的[32]。

圖1 樹突棘類型及超微結(jié)構(gòu)示意圖

2 紋狀體MSNs樹突棘形態(tài)結(jié)構(gòu)異常與PD

PD狀態(tài)下紋狀體MSNs樹突棘丟失的證據(jù)首次來源于Ingham等[33]的研究，他們發(fā)現(xiàn)6-羥基多巴胺（6-OHDA）偏側(cè)損毀黑質(zhì)紋狀體DA能系統(tǒng)后，紋狀體樹突棘丟失約20%。后續(xù)的研究進一步發(fā)現(xiàn)，樹突棘丟失與紋狀體非對稱性Glu能突觸總數(shù)量相應(yīng)減少的現(xiàn)象并存，說明PD狀態(tài)下與丟失的樹突棘相連接的Glu能突觸前膜可能發(fā)生皺縮或變性[34]。Nishijima等[35]利用免疫電鏡觀察發(fā)現(xiàn)，6-OHDA偏側(cè)損毀大鼠紋狀體去DA神經(jīng)支配后樹突棘數(shù)量、密度也顯著降低；Zhang等[36]研究發(fā)現(xiàn)，6-OHDA偏側(cè)損毀大鼠紋狀體MSNs胞體遠(yuǎn)端和近端樹突上樹突棘約丟失40%；Soderstorm等[37]利用高爾基染色的方法得到了同樣的結(jié)果。Suarez[38]和Antzoulatos[39]等利用免疫電鏡和高爾基染色的方法對1-甲級-4苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（MPTP）誘導(dǎo)的PD小鼠模型的觀察發(fā)現(xiàn)，紋狀體樹突長度、分枝數(shù)量及樹突棘密度均顯著降低；Villalba[40]和Smith[41]等利用高爾基染色技術(shù)結(jié)合3D電子顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn)，MPTP誘導(dǎo)的非人類靈長類PD模型紋狀體樹突棘丟失30～50%。Stephens等[42，43]對PD患者紋狀體組織尸檢也進一步發(fā)現(xiàn)紋狀體MSNs樹突棘丟失現(xiàn)象存在，且樹突分枝數(shù)量、樹突長度及樹突棘密度均顯著降低。

然而，Day等[44，45]利用細(xì)菌人工染色體（BACs）作為克隆載體，建立增強型綠色熒光蛋白（eGFP）標(biāo)記D1DR和D2DR的轉(zhuǎn)基因小鼠模型，在給予利魯平處理后發(fā)現(xiàn)，DA耗竭后紋狀體MSNs樹突棘丟失主要發(fā)生于iM?SNs，而dMSNs樹突棘并未發(fā)生顯著變化，這一研究結(jié)果與 Villalba等[40]從6-OHDA模型大鼠上所獲得的研究結(jié)果一致。Suarez等[46]通過電子顯微鏡非體視學(xué)樹突棘計數(shù)法對MPTP處理的PD猴模型研究表明，iMSN樹突棘數(shù)量相對減少，同時伴隨dMSN樹突棘數(shù)量增加。但這些研究結(jié)果又與Lee等[47]用高爾基染色方法觀察到的PD病人和PD動物模型紋狀體dMSNs、iM?SNs樹突棘數(shù)量均丟失的結(jié)果不同。另有研究表明，PD病人和PD動物模型紋狀體MSNs樹突棘丟失的程度具有明顯的區(qū)域性特征，背側(cè)紋狀體樹突棘丟失超50%，而腹側(cè)紋狀體樹突棘的丟失僅為 20%～25%[48，49]。造成上述結(jié)果差異的原因可能與實驗使用的動物模型、神經(jīng)毒素、定量方法以及紋狀體檢測區(qū)域不同有關(guān)。

有關(guān)PD紋狀體MSNs樹突棘超微結(jié)構(gòu)改變的研究較少。在PD動物模型上發(fā)現(xiàn)，紋狀體MSNs樹突棘超微結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，表現(xiàn)為PSD厚度增加，穿通型突觸數(shù)量及比例增多[50]；體積顯著增加[51]；棘器的長度和體積大幅度增加，呈片段化，并顯著延伸到樹突棘的頭部，直至到達PSD[52-54]。樹突棘超微結(jié)構(gòu)的變化已經(jīng)被認(rèn)為是鈣濃度改變和蛋白合成增加的證據(jù)之一。

3 運動與PD紋狀體MSNs樹突棘形態(tài)結(jié)構(gòu)重塑

在生命的整個階段，運動或者豐富環(huán)境對脊椎動物大腦的形態(tài)結(jié)構(gòu)產(chǎn)生積極的影響。Petzinger等[55]研究表明，大強度跑臺運動可以使健康小鼠紋狀體MSNs樹突棘密度、數(shù)量、分枝顯著增加；Stranahan等[56，57]發(fā)現(xiàn)，自主跑輪運動使健康動物紋狀體及以外腦區(qū)樹突棘密度增加；Takamatsu等[58]研究發(fā)現(xiàn)，腦出血模型大鼠14天跑臺運動干預(yù)后紋狀體樹突長度、分枝、數(shù)量及樹突棘密度均顯著增加。關(guān)于運動對PD病人或動物模型紋狀體MSNs樹突棘形態(tài)結(jié)構(gòu)重塑的影響研究較少。William等[59]研究表明，4周大強度跑臺運動干預(yù)可增加MPTP誘導(dǎo)的PD小鼠模型紋狀體樹突分枝的長度、數(shù)量及樹突棘的數(shù)量和密度；Shin等[60]研究發(fā)現(xiàn)，4周大強度跑臺運動可顯著增加PD小鼠模型紋狀體樹突棘數(shù)量和密度，與William等研究結(jié)果一致；陳巍等[61]采用高爾基染色的方法觀察到4周中等強度跑臺運動干預(yù)可顯著增加PD大鼠模型紋狀體MSNs樹突棘數(shù)量和密度，并利用透射電子顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn)，運動還可使PD大鼠模型紋狀體MSNs不對稱性突觸中穿通型突觸的比例顯著降低，且MSNs樹突棘丟失與PD大鼠運動功能障礙呈正相關(guān)。這提示運動可能引起PD動物模型紋狀體MSNs樹突、樹突棘形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能的重塑。

4 AMPARs介導(dǎo)PD紋狀體MSNs樹突棘運動依賴性重塑

近年來的研究表明，PD病人或毒素誘導(dǎo)的PD動物模型黑致-紋狀體DA耗竭引起皮層-紋狀體Glu通路過度激活，突觸前Glu大量釋放，激活突觸后膜上的受體門控離子通道，使大量的Ca2+內(nèi)流及胞內(nèi)鈣超載[62]。而Ca2+又可作為第二信使，激活Ca2+依賴性蛋白酶，啟動胞內(nèi)一系列信號級聯(lián)反應(yīng)，致使細(xì)胞骨架蛋白的結(jié)構(gòu)與功能改變，最終通過不同的方式引起樹突棘丟失[63]。 因此，Glu的興奮性毒作用被認(rèn)為是導(dǎo)致紋狀體MSNs樹突棘脫落的主要因素之一。

基底神經(jīng)節(jié)內(nèi)Glu的重要靶點是α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡咗丙酸受體（a-amino-3-hydroxy-5-methy1-4-isoxa-zoleppropionate receptors，AMPARs），它是一種介導(dǎo)快速興奮性神經(jīng)傳遞的Glu受體，其在谷氨酸的興奮毒作用中越來越被人們重視[64]。AMPARs由4種亞基（GluR1、GluR2、GluR3和GluR4）選擇性組裝構(gòu)成同源或異源四聚體，其中GluR2亞基對AMPARs的特性有重要影響。包含GluR2亞基（GluR2-containing）的AMPARs對Ca2+不通透，相反，缺失GluR2亞基（GluR2-lacking）的AMPARs對Ca2+具有較好的通透性[65]。神經(jīng)元內(nèi)AMPARs亞基表達和它們之間構(gòu)成關(guān)系的改變可能是精神分裂癥、自閉癥、成癮、阿爾茨海默?。ˋD）和PD等許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病理基礎(chǔ)[66]。VanLeeuwen[67]等在PD小鼠模型上發(fā)現(xiàn)，DA耗竭后紋狀體MSNsGluR2亞基缺失的AMPARs顯著增加，且與Glu濃度升高相一致；Kintz等[68]研究表明，4周大強度跑臺運動干預(yù)使PD小鼠模型皮層-紋狀體通路突觸前Glu釋放顯著降低，紋狀體包含GluR2亞基的AM? PARs蛋白表達、mRNA轉(zhuǎn)錄及其絲氨酸880位點磷酸化程度顯著增高；陳巍等[69]研究發(fā)現(xiàn)，4周中等強度跑臺運動使PD大鼠模型紋狀體 GluR2亞基表達顯著增高。這些研究結(jié)果表明，PD狀態(tài)下紋狀體缺乏GluR2亞基的AMPARs表達增加可能會增強Glu信號通路，或許是DA耗竭后紋狀體MSNs過度興奮的原因之一。運動通過增加PD模型動物紋狀體包含GluR2亞基的AM?PARs表達，起到降低Ca2+內(nèi)流和抑制Glu驅(qū)動的作用。因此，AMPARs亞基構(gòu)成可能與紋狀體MSNs樹突棘形態(tài)結(jié)構(gòu)重塑有關(guān)（圖2）。

圖2 AMPARs和Ca2+調(diào)節(jié)紋狀體MSNs樹突棘形態(tài)變化示意圖

4 小結(jié)

樹突棘是接受信息、形成突觸聯(lián)系的重要部位。樹突棘形態(tài)、大小和數(shù)量的動態(tài)變化與突觸可塑性密切相關(guān)。PD紋狀體MSNs樹突棘形態(tài)結(jié)構(gòu)可塑性發(fā)生異常改變。運動可使PD動物模型紋狀體MSNs樹突棘數(shù)量、密度以及包含Glu2的AMPARs表達增高。運動可能通過增加紋狀體包含GluR2亞基的AMPARs表達，降低Ca2+內(nèi)流和抑制Glu驅(qū)動的作用，達到逆轉(zhuǎn)紋狀體MSNs樹突棘丟失和改善PD病人行為功能障礙的治療效果。探索運動對PD紋狀體MSNs樹突棘形態(tài)結(jié)構(gòu)可塑性的影響及參與樹突棘形態(tài)結(jié)構(gòu)可塑性調(diào)控的運動依賴性機制可能是今后PD防治研究的新關(guān)注點。

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2016.07.30

國家自然科學(xué)基金資助（編號：31571221）

劉曉莉，Email：xiaolil@bnu.edu.cn