內源性大麻素系統(tǒng)在運動減控體重中的作用機制研究

楊欽 田倩倩 王茹

上海體育學院上海市人類運動能力開發(fā)與保障重點實驗室（上海 200438）

內源性大麻素系統(tǒng)在運動減控體重中的作用機制研究

楊欽 田倩倩 王茹

上海體育學院上海市人類運動能力開發(fā)與保障重點實驗室（上海 200438）

肥胖者體內內源性大麻素系統(tǒng)處于過度活化狀態(tài)，這種異常狀態(tài)可顯著促進能量攝入和脂肪合成過程，并抑制能量消耗和脂肪分解進程，從而加重肥胖程度。內源性大麻素受體抑制劑如利莫那班可顯著改善肥胖機體各器官系統(tǒng)的代謝紊亂狀態(tài)，但由于其對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用風險而退市，這也引起了研究者不斷尋求新的利莫那班替代品。多項研究表明：內源性大麻素受體抑制劑對肥胖機體帶來的良性改變與長期有氧運動的效果非常相似，同時長期運動還可改善肥胖機體內源性大麻素系統(tǒng)的過度活化狀態(tài)。本文綜合前人研究成果，從肝臟、骨骼肌、脂肪組織等切入，探討內源性大麻素系統(tǒng)與糖脂代謝的關系及其在運動減控體重中的可能作用，為研究運動減肥機理提供新思路。

內源性大麻素；肥胖；運動；減控體重；糖脂代謝

內源性大麻素系統(tǒng)（Endocannabinoid system，ECS）是一種廣泛存在于細胞間的信號傳導系統(tǒng)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)保護、獎賞系統(tǒng)激活、攝食促進、能量平衡調節(jié)、體重維持及鎮(zhèn)痛方面起重要作用[1，2]。在中樞部位，下丘腦是調節(jié)攝食和能量平衡的最主要結構，而ECS是下丘腦執(zhí)行該功能的重要媒介[3]。下丘腦ECS通過整合中樞信號與外周信號來調節(jié)攝食與能量消耗過程，從而調控機體能量平衡。ECS調節(jié)攝食的一般過程為：饑餓引起胃腸肽激素（Ghrelin）等物質分泌增多，促使下丘腦內源性大麻素（Endocannabinoid，EC）與1型受體（Endocannabinoid receptor subtype 1，CB1）表達上調，引起進食行為，進食后膽囊收縮素（cholecysto?kinin，CCK）、酪酪肽（Peptide YY，PYY）等飽腹感激素分泌增多而抑制EC繼續(xù)上調，促使攝食停止[4]。在肥胖形成過程中，適口食物攝入引起EC增多并伴隨獎賞系統(tǒng)活化，促進攝食過量，EC的持續(xù)活化抑制了飽腹感信號，而此時限制攝食則會抑制獎賞系統(tǒng)而降低愉悅感，長期惡性循環(huán)使得EC基礎水平升高，能量過剩而促使肥胖發(fā)生[2]。

在肥胖進程中，CB1過度活化可促進攝食，加速脂肪合成，抑制脂肪分解。當使用抑制劑利莫那班（Rimonabant）阻斷CB1通路時，中樞和外周整合調節(jié)使得食欲降低，脂肪分解增加，肝臟脂肪變性減輕，以及骨骼肌糖利用提高[1]。這一系列變化引起能量消耗增多，攝入減少，從而達到減重效果。遺憾的是，利莫那班由于其過量服用后可致抑郁等風險而于2008年從歐洲退市。由于利莫那班阻斷CB1信號與有氧運動對機體產(chǎn)生的效果有很多相似之處（圖1）[1]，本文試從運動與EC的關系入手，分析ECS在運動減控體重過程中的可能作用，為研究運動減控體重的機理提供依據(jù)。

1 內源性大麻素系統(tǒng)（ECS）組成與功能

ECS主要包括內源性大麻素、受體、合成酶系統(tǒng)及降解酶系統(tǒng)。在機體的中樞和外周器官均存在內源性大麻素（Endocannabinoid，EC）受體或配體表達[1]。ECS通過細胞間信號發(fā)揮作用，當信號到達細胞膜時，在EC合成酶及底物充足的條件下，EC按需合成并以自分泌或旁分泌的形式作用于靶細胞膜上的EC受體而發(fā)揮生理作用，如促進攝食、激活獎賞系統(tǒng)、增加脂形成、抑制脂分解、鎮(zhèn)痛等，這些作用將伴隨著ECS的活化或抑制程度而加強或減弱。不同部位的受體活化可產(chǎn)生不同甚至相反的生理功能。下丘腦CB1受體通過整合復雜的中樞和外周信號來調控能量攝入與糖脂代謝過程，從而維持機體能量代謝穩(wěn)態(tài)。

1.1 內源性大麻素受體與配體

典型的大麻素受體包括兩種：CB1和CB2，兩者均屬于具有7次跨膜結構的G蛋白偶聯(lián)受體（G proteincoupled receptor，GPCR）超家族成員。CB1分布廣泛，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)尤其是大腦皮層、下丘腦、海馬、基底神經(jīng)節(jié)和小腦，外周器官如肝臟、胰腺、白色脂肪組織、骨骼肌、胃腸道均有分布。研究表明，無論是在肥胖群體還是高脂膳食（High fat diet，HFD）誘導的動物模型中，這些外周組織的CB1表達均有上升趨勢，隨之而來的是糖脂代謝紊亂[3]。CB2主要表達于外周免疫器官，參與免疫調節(jié)過程。此外，G蛋白偶聯(lián)受體18（G pro?tein-coupled receptor 18，GPR18）、GPR119、轉化受體電位陽離子通道亞家族V成員1（Transient receptor potentialcation channelsubfamily V member 1，TRPV1）和過氧化物酶體增殖物激活受體γ（Peroxi? some proliferator activated receptor γ，PPARγ）等信號分子均可與大麻素配體有不同程度的親和力而激活ECS信號并影響糖脂代謝過程[5]。盡管每種受體在不同物種間高度保守，大麻素受體不同亞型氨基酸序列同源卻較低。

圖1 CB1抑制劑對機體各系統(tǒng)作用效果[1]

內源性大麻素配體屬于花生四烯酸（Arachidonic Acid，AA）的衍生物，結構類似于其它脂類遞質如前列腺素或白三烯，花生四烯酸乙醇胺（N-arachidonoyleth?anolamine/anandamide，AEA）和2-花生四烯酸甘油酯（2-arachidonoylglycerol，2-AG）是最為活躍和目前研究最多的兩種內源性大麻素成分。研究證實，2-AG與AEA在中樞和外周代謝器官均有分泌[1]，其中AEA與CB1親和力比2-AG高，但與CB2缺乏親和力，因此被認為是一種CB1配體[6]；但大腦AEA含量比2-AG低很多倍，以至于AEA含量不足以活化大腦中的CB1受體[7]；而2-AG可同時活化CB1和CB2受體，故2-AG被認為是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的ECS發(fā)揮生理作用的主要配體[1]，相比之下，AEA在外周的變化與運動刺激密切相關[8]，因此，AEA可能在運動引起的外周ECS變化過程中有著更為重要的作用。此外，內源性大麻素配體家族還包括食欲抑制劑N-油酰乙醇胺（N-oleoyl ethanol?amine，OEA）、具有抗炎和抗增殖效應的N-棕櫚?；掖及罚∟-palmitoyl ethanolamine，PEA）以及免疫調節(jié)劑N-硬脂?；掖及罚∟-stearoyle thanolamine，SEA）等物質[1]，它們被認為至少有部分生理作用是通過激活EC受體或抑制EC降解酶活性來實現(xiàn)的。

AEA、OEA和2-AG在肥胖患者血清中均顯著上升，并且AEA和2-AG與其降解酶脂肪酸酰胺水解酶（Fatty acid amide hydrolase，F(xiàn)AAH）表達呈顯著負相關關系；同時EC水平的上升與脂肪量增多、瘦素抵抗、胰島素敏感性下降有著密切關系，當使用利莫那班抑制CB1信號時，這些現(xiàn)象均可得到改善[1]，這提示外周ECS功能紊亂與糖脂代謝關系密切。

1.2 內源性大麻素合成與降解

細胞膜磷脂前體可在生理或病理刺激下通過多種途徑合成EC。AEA及其他N-?；掖及奉愇镔|的生物合成一般分兩步：首先，磷脂膜上的酰基在Ca2+依賴的?；D移酶作用下被轉移給磷脂酰乙醇胺（Phospha?tidylethanolamine，PE）的N端位點，形成N-酰基磷脂酰乙醇胺（N-acylphosphatidylethanolamines，NAPEs）；然后，NAPEs被特異性磷脂酶水解為NAEs（含有AEA）和磷脂酸[2]。2-AG合成過程為：磷脂酰肌醇4，5二磷酸（phosphatidylinositol 4，5-bisphosphate，PIP2）在磷脂酶C（Phosphalipase C）的催化作用下先形成甘油二酯（Di?acylglycerol，DAG），后者在甘油二酯脂肪酶（DAG-li?pase，DAGL）的催化作用下合成2-AG[9]。

在信號傳遞結束后，EC分子首先與靶分子迅速脫離，然后在特定水解酶作用下分解為乙醇胺（Ethanol?amine）、甘油（glycerol）或花生四烯酸（AA），這三者可參與到新的EC分子合成過程中[10]。FAAH可參與AEA與2-AG的降解過程，但2-AG主要由單酰基甘油脂肪酶（Monoacylglycerol lipase，MAGL）催化降解。

在肥胖形成過程中，EC合成酶活性上升與降解酶表達下降可能是EC水平升高的潛在原因[11]；針對肥胖過程中的EC合成底物、合成酶與分解酶系統(tǒng)的研究將更深入地揭示ECS在肥胖形成中的重要作用，為預防和治療肥胖提供新的依據(jù)。具體AEA、2-AG和OEA的合成及降解過程見圖2。

圖2 AEA、2-AG和OEA的生物合成及降解示意圖

2 運動對內源性大麻素調節(jié)能量代謝過程的影響

眾所周知，運動與機體糖脂代謝關系密切。鑒于ECS在攝食和能量平衡調控中的重要作用及其在下丘腦和外周器官的廣泛分布，近年來針對運動對肥胖者ECS功能的研究逐漸增多。有觀點認為：在機體的肝臟、脂肪組織、骨骼肌、胰腺均有一套完整的ECS[3]。一次大強度運動可引起正常人外周血循環(huán)AEA、OEA水平升高，而2-AG含量變化不大[8]；暫時升高的AEA可促進運動后愉悅感和進食行為，OEA可促進脂肪酸氧化過程。但針對急性運動激活ECS對糖脂代謝的影響尚需進一步研究。長期運動可促進肥胖者AEA、2-AG和脂肪組織CB1水平趨于正常，顯著改善器官組織的ECS紊亂狀態(tài)并伴隨糖脂代謝的良性變化[12，13]。在肥胖形成過程中，不同組織的ECS信號活化可能產(chǎn)生不同效果。下文將從外周代謝器官組織切入，探討ECS與肥胖關系及運動對ECS調控的可能作用。

2.1 肝臟

肝臟是機體能量代謝的重要器官，在糖脂代謝過程中起著不可替代的作用。生理條件下，飲食和體內來源的葡萄糖可刺激胰島素分泌，后者會抑制肝糖原分解和糖異生，同時抑制脂肪分解[14]。研究表明，在肥胖進程中，AEA、CB1和CB2受體在肝臟中表達均有升高，而2-AG水平無顯著變化[15]。肝臟CB1信號可激活脂肪生成相關轉錄因子固醇調節(jié)元件結合轉錄因子1（lipogenic transcription factorsterolregulatory ele?ment binding transcription factor 1，SREBF1）及其下游目標酶乙酰輔酶A羧化酶（Acetyl coenzyme-A carbox?ylase-1，ACC1）和脂肪酸合酶（Fatty acid synthase，F(xiàn)AS），加速脂肪酸從頭合成過程，促使肝臟脂肪變性[16]，而肝臟CB1基因缺陷或利莫那班阻斷CB1信號，可減輕肥胖小鼠肝臟脂肪變性、高血糖、血脂紊亂、胰島素抵抗和瘦素抵抗的程度[17]。這些結果揭示了ECS信號在調節(jié)糖脂代謝中的不同作用，而AEA-CB1信號可能在肥胖相關的代謝綜合征形成過程中起重要作用。

肝臟CB1活化可激活下游的眾多信號分子。AMP依賴的蛋白激酶[Adenosine 5'-monophosphate（AMP）-activated protein kinase，AMPK]是生物能量代謝調節(jié)的關鍵分子。AMPK活化可降低 SREBF1和ACC1表達，不僅減弱脂肪酸合成，還可促進線粒體脂肪酸β氧化進程?！?-四氫大麻酚（△9-tetrahydrocannabinol，△9-THC）可顯著抑制肝臟AMPK活性，這種作用很可能是通過結合CB1來實現(xiàn)的[18]；同樣，肝臟CB1基因敲除小鼠AMPK活性上升，線粒體脂肪酸氧化增強，這也從反面證明CB1對AMPK的抑制作用[19]。此外，主要分布于肝臟的PPARα對控制脂肪酸氧化具有重要作用。

研究發(fā)現(xiàn)，另一種內源性大麻素油酰乙醇酰胺（Oleoylethanolamide，OEA）可通過結合PPARα促進肝臟細胞和骨骼肌細胞脂肪酸氧化[20]。而在肥胖人群中，血清OEA水平也升高，且與體重表現(xiàn)出正相關性[21，22]；近期研究提示，在高脂飲食誘導的非酒精性脂肪肝進程中，OEA可通過結合PPARα抑制肝臟和脂肪組織脂形成過程，并能減少攝食，提高飽腹感[23]。這與經(jīng)典的大麻素信號的活化作用相反。ECS的這種雙重作用使得針對OEA-PPARα信號促進代謝的研究更受關注。

目前關于代謝性疾病患者長期運動后ECS變化的研究并不多。長期運動可促使肥胖者體內高水平的AEA、2-AG趨于正常，并且CB1表達下降[13]，我們推測這種變化減弱了肝臟CB1對AMPK的抑制作用，從而促進AMPK介導的脂肪酸氧化過程。盡管長期運動對OEA的影響有待確證，但一次性大強度運動中及運動后恢復期循環(huán)血OEA水平升高，一方面可促使肝臟OEA-PPARα信號活化，另一方面促進了外周飽腹感信號（如CCK、PYY）上調，從而起到減少運動后能量攝入和增加能量消耗的效果。這種推測仍需進一步的實驗確認。

2.2 脂肪組織

脂肪組織不僅是機體主要的能量儲存器官，還是一個極其重要的內分泌系統(tǒng)。在膳食誘導的肥胖過程中，白色脂肪組織AEA、2-AG、OEA和CB1受體均有上調趨勢。瘦素、胰島素、PPARγ、PPARβ均可負調控脂肪組織CB1活化過程，肥胖伴隨著CB1負反饋調節(jié)功能紊亂可能促使CB1的活化。CB1活化將對脂肪細胞分化、脂肪形成和脂肪因子分泌產(chǎn)生顯著影響[3]。早期研究發(fā)現(xiàn)，脂蛋白酶活性可隨CB1的過表達和抑制而分別活化或抑制，從而加速或減弱脂肪合成過程。Ma?tias等[24]的研究發(fā)現(xiàn)，2-AG和AEA僅在脂肪細胞分化前開始增多，并且外周循環(huán)2-AG水平與腹部脂肪量呈正相關關系；AEA可促進大鼠脂肪細胞分化和形成的關鍵因子PPARγ2表達[14]，同時上調CB1表達，下調CB2表達，這揭示了2-AG和AEA可能通過不同方式影響脂肪細胞分化和脂形成過程來調節(jié)能量穩(wěn)態(tài)。Per?witz等[25]的研究發(fā)現(xiàn)，脂肪組織CB1活化可抑制脂聯(lián)素（Adiponectin）分泌，從而降低外周胰島素敏感性。

Matias等[24]的研究提示，CB1拮抗劑利莫那班可改善肥胖患者體內脂聯(lián)素低水平狀態(tài)，并促進糖脂分解代謝。Perwitz等隨后的研究指出，白色脂肪細胞CB1長期阻斷，可引起棕色脂肪溫度升高和產(chǎn)熱性解偶聯(lián)蛋白UCP1（棕色脂肪的特征性蛋白）表達上調，與此同時，PGC-1α與AMPK表達均升高，伴隨著線粒體生物合成和氧消耗增加[26-29]。這些結果揭示脂肪組織CB1阻斷一方面可減慢脂肪酸合成，增加脂肪酸分解；另一方面可通過誘導白色脂肪棕色化增加能量消耗。

鑒于ECS在脂肪組織的上、下游調節(jié)過程，我們推測長期有氧運動對脂肪組織ECS的影響主要有三個方面：首先，瘦素、胰島素、脂聯(lián)素分泌功能的改善可抑制CB1受體的活化狀態(tài)，從而增加脂肪酸氧化分解，減弱脂肪酸合成；其次，運動刺激FAAH等ECS降解酶活性增加，也加速了2-AG與AEA的分解代謝過程；最后，長期運動引起的CB1信號抑制促使具有能量儲存功能的白色脂肪組織向能量消耗為主的棕色脂肪組織轉化，從而減少脂肪儲存，加速脂肪分解。ECS可能部分參與了長期運動引起脂肪組織糖脂代謝功能改善的過程。但ECS被持續(xù)激活后，運動改善糖脂代謝的程度是否受影響，仍需進一步研究。

2.3 骨骼肌

骨骼肌在靜息能量消耗、胰島素調控的糖和脂肪酸氧化分解過程中有著重要作用[14]?？傮w來講，ECS信號對骨骼肌胰島素信號和氧化通路信號均表現(xiàn)出負調控作用[30]。在肥胖或肥胖伴糖尿病大鼠中，骨骼肌AEA與2-AG水平均增加，但不同研究對于不同部位骨骼肌CB1表達趨勢尚有爭議。盡管2-AG結合CB1可以抑制胰島素敏感性和底物氧化過程，但短期運動并不引起外周2-AG的顯著變化[8]；對于肥胖患者，長期運動引起的外周2-AG水平下降可促進胰島素敏感性和底物氧化水平升高。體外實驗表明，無論是肥胖大鼠還是纖瘦大鼠，AEA均可減弱胰島素介導的比目魚肌糖吸收過程，使用CB1激動劑可加強AEA的這種抑制作用，而CB1抑制可促進肌細胞葡萄糖增加。有研究認為CB1對胰島素的影響很可能是通過PI3K/PKB和Raf-MEK1/2-ERK1/2信號通路實現(xiàn)的[31]。此外，AEA還可增加胰島素受體底物1磷酸化水平來抑制胰島素信號。高濃度AEA（大于5 μmol/L）還可作用于CB1以外的受體如TRPV1和PPARα/γ[32]，從而發(fā)揮提高胰島素敏感性、增加脂肪酸分解和抑制食欲的作用。這與經(jīng)典的AEA結合CB1促進合成代謝的作用相反。但運動引起的血漿AEA即刻上升至結合非CB1受體的閾值水平是否會引發(fā)肌肉的代謝反應，仍缺乏相關研究資料。

對于原代培養(yǎng)的人骨骼肌細胞，CB1抑制劑可促進丙酮酸脫氫酶激酶4（PDK4）表達并促進AMPKα1表達上調，從而促進線粒體生物合成增多，加速糖和脂肪酸氧化過程。研究表明，運動訓練可促進肌肉組織的主要PPARs亞型PPARβ活化[33]，后者與AMPK結合后可促進PGC-1α活化，進一步加速糖脂氧化過程。同時，PPARβ的活化可抑制脂肪前體細胞CB1的表達，減弱脂肪形成過程[13]。另外，運動引起的OEA/PEA增加也可結合PPARα/β而促進脂肪酸氧化分解[34]。我們推測，類似于OEA-PPARα在肝臟中的作用，一次運動引起的AEA反復升高可直接或間接激活PPARγ，從而提高胰島素敏感性，改善肌肉糖脂氧化代謝狀態(tài)；而長期運動引起的AEA整體水平下降則可以減弱CB1介導的脂肪酸合成過程，增加脂肪酸分解速率。

鑒于胰島素刺激的糖利用有80%是在骨骼肌消耗的，同時后者也是胰島素抵抗的重要發(fā)病部位[35]，因此，骨骼肌ECS功能紊亂很可能是代謝綜合征的重要參與者。對于肥胖患者，長期運動后外周AEA與2-AG的同時下降對減慢脂肪酸合成和增加肌肉糖利用具有重要作用；而一次運動中及運動后恢復期高水平的AEA變化與血清皮質醇水平呈正相關[8]，提示高水平的AEA在運動應激過程中可能發(fā)揮著促進分解代謝的作用。AEA-CB1信號的這種變化趨勢至少部分參與了長期運動介導的減重過程，而這種變化可能對外周主要代謝器官如肝臟、骨骼肌、脂肪組織產(chǎn)生良性影響。具體運動對外周器官ECS的可能影響機制見圖3。

圖3 長期運動對外周器官內源性大麻素的調控作用示意圖

2.4 其他組織

ECS同樣表達于胰腺和胃腸道組織。胰腺ECS信號主要影響胰島素分泌和β細胞的增殖與存活[36]。目前體外和體內實驗關于EC對胰腺胰島素分泌是促進還是抑制尚未得出統(tǒng)一結論，但長期使用利莫那班可改善胰島素抵抗和防止胰島β細胞丟失的作用已達成共識[36]。有觀點認為：生理調節(jié)下的EC信號可促進胰島素分泌，改善血糖水平，加速糖的氧化分解；但在肥胖進程中，外周組織如肝臟、脂肪、肌肉組織ECS過度活化加速了脂肪合成速率，從而導致體重增加[1]。長期運動引起的外周EC水平下降對胰島的作用可能與長期使用利莫那班作用類似，即促進胰島素分泌，增加糖、脂肪酸氧化并防止胰島β細胞丟失。

分布于胃腸道神經(jīng)元的CB1受體主要促進胃腸道蠕動和進食信號[1]。胃腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)（Central Nervous System，CNS）中的Ghrelin可促進下丘腦2-AG表達進而促進攝食；胃腸道分泌的CCK可抑制大鼠迷走神經(jīng)中CB1表達，從而促進飽腹感信號。CB1激動劑可抑制小鼠胃酸分泌和人的胃腸道運動，減慢消化吸收進程。AEA、OEA和2-AG均表達于小腸，AEA和OEA表達與進食行為負相關，提示胃腸道中兩者對食欲影響具有協(xié)同作用；禁食時，小腸AEA增多但大腦中沒有出現(xiàn)這種變化[37，38]，進食后AEA水平下降，在整個過程中2-AG水平不變[37]。因此，盡管AEA在小腸中濃度比2-AG低約200倍，但AEA在胃腸道中的功能作用卻顯得更為重要。雖然OEA-PPARα信號在進食時處于活化狀態(tài)，可加速分解代謝過程，但在肥胖過程中，OEA-PPARα信號的綜合作用弱于AEA-CB1信號，因而在ECS調控的能量代謝過程中，機體仍偏向于脂肪酸合成代謝[39]。

此外，胃腸道菌群在調節(jié)胃腸道ECS中起著重要的促進作用。ECS的活化對調節(jié)腸道滲透性、脂肪形成和脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）水平有著重要影響，LPS可調控EC介導的脂肪形成過程[40]。這項研究揭示了胃腸道ECS與脂形成的密切關系，為研究ECS在肥胖中的作用提供了新的方向。那么長期運動對肥胖患者胃腸道菌群及ECS的影響，將為研究運動減肥機理提供新的思路。

3 內源性大麻素與運動減肥

對于肥胖患者，外周水平的ECS活化對參與能量代謝的重要組織如肝臟、脂肪組織、骨骼肌、胰腺均表現(xiàn)出促進合成代謝、抑制分解代謝的影響。CB1抑制劑利莫那班曾作為一種效果顯著的減肥藥在歐洲上市，由于其致抑郁風險而被限制使用，但這也引發(fā)了更多針對利莫那班替代品的研究。對于肥胖患者，長期慢性運動和長期服用利莫那班帶來的減控體重和改善糖脂代謝紊亂的效果相似，如體重下降、內臟脂肪量下降、胰島素敏感性提高等，但這兩種手段起作用的方式并不相同。長期慢性運動可引起外周EC水平下降，這與服用利莫那班的作用類似，而運動能改善焦慮、抑郁等不良情緒，這體現(xiàn)出運動干預的優(yōu)勢，但運動帶來的促食欲作用使得減肥效果大大減弱。因此，尋找運動結合其他干預手段，使得既可增加能量消耗、減少能量攝入，又對身體無副作用，這將為非藥物方法治療肥胖提供更有價值的研究方向。

4 展望

肥胖患者的外周血EC升高對外周組織ECS活化起到了推動作用。但不同的EC亞型在不同器官有著不同的功能。因此，分析ECS在不同器官的特定代謝通路對于理解ECS功能異常更有意義。此外，肥胖者ECS活化不僅影響外周器官，對中樞神經(jīng)介導的食欲調控、能量代謝調控和獎賞系統(tǒng)均有影響。利莫那班由于其可通過血腦屏障作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生副作用而被限制使用。當前針對抑制ECS的研究思路包括：抑制2-AG相關合成酶，攝入n-3多不飽和脂肪酸以抑制EC前體活性，以及尋找不能通過血腦屏障的新型CB1抑制劑等，但這些思路尚處于研究階段。運動作為一種天然良藥，對不同器官ECS的合成、作用過程及降解均產(chǎn)生一定影響。這些綜合效應使得ECS從活化趨于正常，并可改善肥胖者代謝紊亂、氧化應激和慢性炎癥狀態(tài)。因此，運動減肥效果很可能有部分是通過抑制ECS來實現(xiàn)的，這將為研究運動減控體重機理提供更多的支撐依據(jù)。

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國家自然科學基金面上項目資助（編號：81472148）

王茹，Email：wangru0612@163.com