應用血栓彈力圖評估不同抗血小板藥物在老年冠心病患者中的療效及對策

孫阿林++++++龐軍濤++++++馬長虹++++++秦文麗++++++王健

[摘要] 目的 應用血栓彈力圖測定老年冠心?。–HD）患者應用不同抗血小板藥物后的血小板抑制率，評估藥物療效并尋找改善抗血小板藥物抵抗的對策。 方法 選取2014年3～7月濰坊市人民醫(yī)院心內科收治的70歲以上老年CHD患者100例，隨機分為阿司匹林組（A組）20例，阿司匹林+氯吡格雷組（B組）40例，阿司匹林+替格瑞洛組（C組）40例。各組患者服用上述藥物1個月后，用血栓彈力圖分別測定其花生四烯酸（AA）途徑誘導血小板抑制率和二磷酸腺苷（ADP）受體途徑誘導血小板抑制率，并進行比較。統(tǒng)計患者6個月內的出血或心血管缺血等不良事件發(fā)生情況，對存在抗血小板藥物抵抗的患者采用加量或者更換抗血小板藥物的方式尋求改善抗血小板藥物抵抗的良策。 結果 三組AA抑制率差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）；B、C組抗血小板有效率明顯優(yōu)于A組（P < 0.05），C組ADP抑制率及有效率明顯優(yōu)于B組（P < 0.05）；對B組抗血小板無效的患者更換替格瑞洛及對C組抗血小板無效的患者替格瑞洛加量均獲得了良好的效果，且未增加出血風險，并可降低不良心血管事件的發(fā)生。 結論 阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛雙抗血小板療法效果確切，并可降低不良心血管事件的發(fā)生率；存在抗血小板藥物抵抗的患者在更換或加量抗血小板藥物后，情況有所改善，且不增加出血風險。

[關鍵詞] 血栓彈力圖；血小板抑制率；冠心?。话⑺酒チ?；替格瑞洛；氯吡格雷

[中圖分類號] R541.4 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2016）11（b）-0069-04

[Abstract] Objective To observe the curative effects of different antiplatelet drugs in elderly patients with coronary heart disease （CHD） and to look for strategies to improve the antiplatelet drug resistance through monitoring platelet inhibition rate by thrombelastogram （TEG）. Methods From March to July 2014， 100 elderly patients with CHD in Departmetn of Cardiology， People's Hospital of Weifang were selected and divided into 3 groups， which were Aspirin group （group A， 20 cases）， Aspirin add Clopidogre group （group B， 40 cases） and Aspirin add Ticagrelor group （group C， 40 cases）. Then the AA induced platelet inhibition rate and the ADP induced inhibition rate were measured by TEG 1 month after patients taking the drug， and compared the difference of the data. The incidence of the patients with hemorrhage or adverse cardiovascular events after 6 months was recorded. The way of increased the dose or replacement the drugs to improve platelet resistance was used. Results The AA induced platelet inhibition rates of the 3 groups had no significant statistical difference （P > 0.05）. The effective rates of group B， C were obviously better than group A （P < 0.05）； the ADP induced inhibition rate and the effective rate of C group were obviously better than B group （P < 0.05）. Both replaced by Ticagrelor in group B and increased the dose in group C had significant antiplatelet effects， not increased the risk of hemorrhage， and reduced adverse cardiovascular events. Conclusion The dual antiplatelet therapy of Aspirin combination with Ticagrelor has a significant curative effect， and reduce adverse cardiovascular events. Through replaced the drug or increased the dose， the antiplatelet drug resistance can be improved， and does not increase the risk of hemorrhage.

[Key words] Thromboelastogram； Platelet inhibition rate； Coronary heart disease； Aspirin； Clopidogrel； Ticagrelor

在冠心病（CHD）患者的冠狀動脈粥樣硬化形成過程中，血小板（PLT）的活化、分泌和聚集是血栓形成導致冠脈狹窄閉塞的中心環(huán)節(jié)[1]。隨著人口老齡化進程的加快，我國老年CHD患者發(fā)病率及死亡率呈逐年增高的趨勢，及早合理應用抗PLT藥物是治療老年CHD的重要環(huán)節(jié)。然而患者對不同抗PLT藥物存在反應差異，在使用抗PLT治療的情況下仍存在血栓形成及冠脈事件發(fā)生的情況[2-3]，即抗PLT藥物抵抗現(xiàn)象。血栓彈力圖（TEG）可通過動態(tài)檢測全血黏彈性的變化來反映凝血、PLT聚集及纖維溶解等血液凝固情況[4]，能可靠地反映不同抗PLT藥物在CHD患者中的效果[5-6]。本研究通過應用TEG檢測老年CHD患者使用不同抗PLT方案后的PLT抑制率及有效率，評估藥物療效并尋找改善抗PLT藥物抵抗的對策。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年3～7月濰坊市人民醫(yī)院心內科收治的老年冠心病患者100例。納入標準：①年齡在70周歲以上，以CHD為主要診斷入院，擬行選擇性冠狀動脈造影檢查；②經(jīng)選擇性冠狀動脈造影證實CHD，且冠狀動脈狹窄率在50%以上，未行PCI干預治療；③未使用華法林等抗凝藥物；④心功能NYHA分級為Ⅰ～Ⅱ級；⑤患者依從性良好。排除標準：①對阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛有禁忌證；②貧血或PLT異常（PLT< 100×109/L或PLT>450×109/L）；③肝腎功能不全；④近期有其他出血或半年之內發(fā)生過腦卒中。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準?；颊吆炇鹬橥鈺?。

1.2 方法

所有患者隨機分為三組，阿司匹林組（A組）20例，阿司匹林+氯吡格雷組（B組）40例和阿司匹林+替格瑞洛組（C組）40例。A組口服阿司匹林100 mg，1次/d；B組口服阿司匹林100 mg，1次/d+氯吡格雷75 mg，1次/d；C組口服阿司匹林100 mg，1次/d+替格瑞洛90 mg，2次/d。所有患者入院后均給予負荷劑量抗血小板藥物口服。阿司匹林為拜耳醫(yī)藥保健有限公司產品，國藥準字J20130078；氯吡格雷為賽諾菲制藥有限公司產品，國藥準字J20130083；替格瑞洛為阿斯利康制藥有限公司產品，國藥準字J20130020。

所有患者服用上述藥物1個月后，復查時抽取靜脈血，用TEG 5000血栓彈力圖儀分別測定花生四烯酸（AA）途徑誘導血小板抑制率和二磷酸腺苷（ADP）受體途徑誘導血小板抑制率，分析各組抗PLT有效率。

對B組抗PLT無效的患者更換替格瑞洛常規(guī)劑量服用1個月，對C組抗PLT無效的患者替格瑞洛加倍（180 mg，2次/d）服用1個月后再次測定AA抑制率和ADP抑制率，重新評估抗PLT有效率。

1.3 不良事件

隨訪患者6個月內的主要不良事件，包括再發(fā)心絞痛、胸悶、呼吸困難等心血管癥狀和出血癥狀。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；多組間比較采用單因素方差分析；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 三組患者基線資料比較

入院時三組患者年齡、性別、體重指數(shù)、高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙、PLT計數(shù)及用藥情況差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05），具有可比性，可納入實驗樣本。見表1。

2.2 三組患者不同藥物PLT抑制率及抗PLT有效率比較

三組患者AA抑制率差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）；C組ADP抑制率明顯優(yōu)于B組（P < 0.01）；三組患者抗PLT有效率分別為C組>B組>A組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。見表2。

2.3 改善PLT抵抗的對策

對B組抗PLT無效的7例患者更換替格瑞洛常規(guī)劑量服用1個月后，5例患者ADP抑制率達到了30%以上，總有效率為95.0%；對C組抗PLT無效的3例患者替格瑞洛劑量加倍服用1個月后，3例患者ADP抑制率均達到了30%以上，未出現(xiàn)新的出血事件，總有效率達到100%。

2.4 三組患者不良事件比較

三組患者主要不良心血管事件差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05），出血癥狀差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。見表3。

3 討論

動脈粥樣硬化血栓形成是導致CHD不良事件發(fā)生的病理基礎，PLT的活化、分泌和聚集在其形成過程中起核心作用?？筆LT藥物能有效地抵抗動脈粥樣硬化血栓形成而被廣泛應用于CHD的臨床治療，但老年患者因各器官功能的減退，對藥物的反應性及耐受性均降低，較其他人群更易出現(xiàn)不良反應[7]。阿司匹林是一種環(huán)氧化酶（COX）抑制劑，通過使COX-1活性部位多肽鏈529位絲氨酸殘基的羥基發(fā)生不可逆的乙?；瑢е翪OX失活，繼而阻斷了AA轉化為血栓烷A2（TXA2）的途徑，抑制PLT聚集，是抗PLT的經(jīng)典藥物。然而阿司匹林對PLT的作用缺乏一致性，Lau等[8]和Feher等[9]的研究發(fā)現(xiàn)，人群中阿司匹林抵抗（AR）的發(fā)生率分別為8%～40%、5%～70%，老年人群AR發(fā)生率可能更高。本實驗中阿司匹林組有7例患者AA抑制率低于50%，AR發(fā)生率為25%，與上述研究結果一致，這可能與COX-2含量增多有關，而阿司匹林抑制COX-1作用是COX-2的170倍[10-11]，不能完全抑制TXA2的生成，進而導致AR。國內外的一些臨床研究也已證實阿司匹林的抗PLT效果不存在劑量依賴性[12]，而其產生的不良反應卻存在明顯的劑量依賴性[13]。一種抗PLT藥物可產生不同的抗PLT效應， 低反應性者血栓事件增加，高反應性者出血事件風險增加，合理聯(lián)合使用多種抗PLT藥可通過多途徑共同作用而增強抗PLT作用。

有研究證實，阿司匹林和ADP受體（P2Y12）拮抗劑的雙聯(lián)抗PLT治療用于CHD和急性冠脈綜合征具有良好的療效和安全性，采用阿司匹林+氯吡格雷雙聯(lián)抗PLT治療非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征較單服阿司匹林心臟事件的相對危險性降低了20%[14]。但氯吡格雷需經(jīng)肝臟細胞色素P450系統(tǒng)代謝后才發(fā)揮作用，通過其活性代謝物與P2Y12不可逆性結合，引起P2Y12結構變化，使得受體對PLT無功能化。因此，氯吡格雷的抑制PLT作用存在較大的個體變異性[15]。作為新型P2Y12拮抗劑，替格瑞洛是一種環(huán)戊三唑嘧啶類化合物，可與P2Y12可逆性結合，阻斷ADP信號傳導和PLT活化，使P2Y12維持在非活化狀態(tài)，抑制PLT聚集。所以，替格瑞洛對PLT的抑制效果較氯吡格雷更加快速有效且可逆，大大減少不良事件的發(fā)生[16-17]。

本實驗中使用TEG對研究對象進行PLT功能檢測，結果顯示，三組患者AA抑制率差異無統(tǒng)計學意義，說明阿司匹林與P2Y12拮抗劑在PLT抑制方面無協(xié)同作用，與國內相關報道一致[18]。與單用阿司匹林相比，在加用氯吡格雷、替格瑞洛后，抗PLT有效率增高，不良事件發(fā)生率降低，這表明阿司匹林聯(lián)合P2Y12拮抗劑的拮抗PLT效果顯著優(yōu)于單用阿司匹林。阿司匹林+替格瑞洛組ADP抑制率及抗PLT有效率均明顯優(yōu)于阿司匹林+氯吡格雷組，且不良事件發(fā)生率降低，這表明替格瑞洛在老年CHD患者中應用安全有效。然而仍有部分患者在使用雙聯(lián)抗PLT藥物后出現(xiàn)了抗PLT藥物抵抗，本研究嘗試在保持雙聯(lián)抗PLT的基礎上調整用藥方案，結果發(fā)現(xiàn)在更換或加量P2Y12拮抗劑后獲得了良好療效，且并未增加這部分患者的出血風險，可作為臨床類似患者的用藥參考。這可能與阿司匹林與P2Y12拮抗劑作用機制不同且相互獨立相關。

綜上所述，阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛雙抗PLT療法效果確切，可降低不良心血管事件發(fā)生率，且不增加出血風險。對存在抗PLT藥物抵抗的患者更換或加量抗PLT藥物是改善其抗PLT藥物抵抗的好對策。

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