牙周病與早產(chǎn)低體重兒的關系及其機制的研究進展

吳萬紅 葉暢暢 黃萍

牙周病與早產(chǎn)低體重兒的關系及其機制的研究進展

吳萬紅 葉暢暢 黃萍

口腔疾病研究國家重點實驗室，國家口腔疾病臨床醫(yī)學研究中心，四川大學華西口腔醫(yī)院牙周病科，成都 610041

早產(chǎn)是指新生兒出生時胎齡未滿37周，低體重兒是指新生兒出生時體重未滿2 500 g，早產(chǎn)常伴發(fā)低體重兒。早產(chǎn)被認為是新生兒死亡的主要原因。牙周病是一種口腔常見的慢性感染性疾病，與全身多種系統(tǒng)性疾病具有相關性。流行病學資料表明牙周病與早產(chǎn)低體重兒具有一定相關性，牙周病是早產(chǎn)低體重兒等不良妊娠結局的危險因素之一，可能的機制包括牙周致病菌菌體的直接作用，引起機體炎癥反應和過激免疫反應等，然而具體的機制尚未明確。本文就牙周病與早產(chǎn)低體重兒的相關性，開展牙周治療對早產(chǎn)低體重兒發(fā)生率的影響，以及牙周病引發(fā)早產(chǎn)低體重兒的相關機制作一綜述。

牙周??； 早產(chǎn)低體重兒； 妊娠

牙周病是由革蘭陰性厭氧菌引起的慢性感染性疾病。牙周組織的健康狀況與全身健康有著緊密的聯(lián)系，可成為全身許多系統(tǒng)疾病潛在的重要危險因素。現(xiàn)在已經(jīng)確定的相關疾病有心腦血管疾病[1]、糖尿病[2]、肺炎[3]、肥胖[4]、類風濕關節(jié)炎[5]、早產(chǎn)低體重兒[6]等。早產(chǎn)，指新生兒出生時胎齡小于37周[7]，低體重兒是指新生兒出生時體重未滿2 500 g，早產(chǎn)常伴發(fā)低體重兒。早產(chǎn)被認為是新生兒死亡的主要原因[8]。研究[9]表明，早產(chǎn)兒在出生第1個月死亡的風險是足月產(chǎn)兒的10～40倍。此外，早產(chǎn)兒因多系統(tǒng)器官發(fā)育不成熟而有更高的罹患神經(jīng)系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病及先天發(fā)育異常等疾病的風險[10]，許多幸存的早產(chǎn)兒在成年后也將面臨學習障礙，聽力、視力障礙，患代謝綜合征的概率明顯增高等問題，給家庭和社會帶來了極大的負擔。我國醫(yī)療技術逐年提高，但早產(chǎn)發(fā)生率并沒有隨之下降，反而呈逐年上升趨勢，近年來更是接近10%[11]，高于世界平均水平，對早產(chǎn)的防治策略已成為當今醫(yī)學的研究重點。

早產(chǎn)的危險因素包括產(chǎn)婦年齡、人種、吸煙史、妊娠糖尿病等全身因素以及多胎妊娠、宮頸管過短、細菌性陰道炎等局部因素[12]；但仍有25%左右的早產(chǎn)未發(fā)現(xiàn)以上的明確病因。作為影響原因之一的口腔來源的感染，特別是牙周致病菌感染途徑目前受到了越來越多的重視。在過去10余年中，流行病學調查已證實牙周病與早產(chǎn)的發(fā)生率有關，并且是低體重兒的重要影響因素，但是其生物機制還不明確。牙周病與早產(chǎn)低體重兒的關系及其相關生物學機制現(xiàn)已成為國內(nèi)外研究的熱點。

1 牙周病與早產(chǎn)低體重兒的關系

自20世紀90年代中期以來，牙周病與早產(chǎn)低體重兒的相關性研究已被討論了20余年。有的研究發(fā)現(xiàn)牙周病與早產(chǎn)低體重兒具有一定相關性，而有的研究則未發(fā)現(xiàn)兩者之間存在明確關聯(lián)。

1996年，Offenbacher等[13]對124名孕婦進行病例對照研究，結果顯示，牙周病是早產(chǎn)低體重兒的危險因素之一，患有牙周病的孕婦發(fā)生早產(chǎn)低體重兒的概率是牙周健康孕婦的7.5倍，18.2%的早產(chǎn)低體重兒與孕婦牙周病密切相關。后續(xù)的研究報道進一步肯定了牙周病與早產(chǎn)等不良妊娠結局具有相關性。Jeffcoat等[14]對1 314例孕婦的前瞻性研究支持牙周病是早產(chǎn)的一個獨立危險因素，在對孕婦的年齡、種族、吸煙、經(jīng)產(chǎn)狀況等因素進行校準后發(fā)現(xiàn)，隨著牙周病的加重，發(fā)生早產(chǎn)的危險性增加，并呈劑量-反應關系。Rajapakse等[15]對227例沒有吸煙、飲酒、沒有使用藥物的第1胎孕婦的前瞻性隨訪研究結果也表明，牙周病與早產(chǎn)低體重兒密切相關。近年來的研究[16-17]也支持了這一說法。Meta分析[18]結果同樣證實，牙周病增加了早產(chǎn)的風險。然而，也有研究未發(fā)現(xiàn)兩種疾病存在相關性。Davenport等[19]選取236例早產(chǎn)低體重兒孕婦和507例正常孕婦進行病例對照研究，結果發(fā)現(xiàn)，隨著牙周袋深度的增加，早產(chǎn)低體重兒的發(fā)生率反而下降。Moore等[20]對3 738例受試對象進行前瞻性研究，也沒有發(fā)現(xiàn)牙周病與早產(chǎn)低體重兒的相關性。這些研究得出不同結論的原因可能是研究中研究對象的樣本量、種族、社會經(jīng)濟地位不同，牙周病的定義不同與不良妊娠結局的定義不同等所造成的。有研究[21]發(fā)現(xiàn)，牙周病與低體重兒具有相關性，但不支持牙周病與早產(chǎn)的相關性。評價牙周狀況的臨床指標包括牙周探診深度、臨床附著喪失、探診出血陽性位點百分比等，牙周病定義的不同，使用的臨床指標不同，可導致研究對象的牙周炎癥狀況不同，而早產(chǎn)的發(fā)生率隨著牙周病的嚴重程度加重而增加[22]。

2 牙周治療對早產(chǎn)低體重兒的影響

能否通過孕期牙周治療改善不良妊娠結局已成為口腔醫(yī)生和產(chǎn)科醫(yī)生共同關心的問題。López等[23]總共納入870例牙齦炎孕婦，對其中580例孕婦在孕期28周之前進行牙周潔治及0.12%氯己定含漱，并進行規(guī)律的牙周維護，另外290例孕婦則延期到分娩后進行牙周治療，結果發(fā)現(xiàn)，治療組的早產(chǎn)發(fā)生率為2.14%，低于對照組的6.71%。在校準一些已知的早產(chǎn)危險因素后發(fā)現(xiàn)，未治療的牙齦炎孕婦較接受牙周治療的孕婦有更高的早產(chǎn)風險（OR=2.76，95%CI為1.29～5.88，P=0.008）。

Michalowicz等[24]的研究結果并不支持牙周治療對預防早產(chǎn)的作用。在這項研究中，823例患有牙周炎的孕婦被隨機分組，治療組在孕期13～21周接受潔刮治和根面平整術，對照組則在產(chǎn)后接受牙周治療。結果發(fā)現(xiàn)，孕期牙周治療可以改善牙周狀況，但對早產(chǎn)、早產(chǎn)低體重兒等的發(fā)生則無明顯影響。有研究[25]發(fā)現(xiàn)，孕期牙周治療可以降低齦溝液中白細胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-10、IL-6等炎癥因子水平，改善牙周狀況，但對妊娠結局沒有影響。系統(tǒng)評價[26]結果也顯示，孕期牙周治療并不能降低早產(chǎn)的發(fā)生率。只有當孕婦為高風險早產(chǎn)的牙周炎患者時，孕期牙周治療才可以降低早產(chǎn)的風險[27]。

雖然對孕期牙周治療能否降低早產(chǎn)的發(fā)生率是有爭議的，但是保持妊娠期間牙周組織健康是必要的。對于妊娠期間就診的孕婦，應當給予適當?shù)奶幚?，以維護其牙周健康。

3 牙周病與早產(chǎn)低體重兒的相關機制

正常分娩是由炎癥信號控制的，外部刺激包括感染和炎癥應激可以改變這個觸發(fā)機制。牙周病作為一種慢性感染性疾病，可引起早產(chǎn)低體重兒的發(fā)生，但其機制尚不明了。目前國內(nèi)外關于牙周病引發(fā)早產(chǎn)低體重兒的機制主要有以下4個方面的假說。

3.1 細菌菌體傳播感染遠端組織

牙周病是一種革蘭陰性厭氧菌引起的慢性感染性疾病，主要的牙周致病菌包括牙齦卟啉單胞菌（Porphyromonas gingivalis，P. gingivalis）、具核梭桿菌（Fusobacterium nucleatum，F(xiàn). nucleatum）、伴放線聚集桿菌（Aggregatibacter actinomycetemcomitans，A. actinomycetemcomitans）、福賽斯坦納菌（Tannerella forsythia，T. forsythia）、中間普雷沃菌（Prevotella intermedia，P. intermedia）、齒垢密螺旋體（Treponema denticola，T. denticola）、直形彎曲菌（Campylobacter rectus，C. rectus）等，患有中重度牙周炎患者的牙周袋內(nèi)壁的潰瘍面積[28]約為72 cm2，這樣大小的潰瘍面積為細菌及其代謝產(chǎn)物進入血液循環(huán)提供了通路，使牙周炎的致病菌可通過一過性的菌血癥入血，定植于胎盤。有研究[29]表明，日常使用牙線和刷牙（20%～68%）、使用牙簽（20%～40%）、漱口（7%～50%）和咀嚼食物（7%～51%）時引起的一過性菌血癥比牙科治療如拔牙、潔牙、牙周手術及牙種植等高很多。

目前已有動物實驗發(fā)現(xiàn)牙周致病菌可通過一過性菌血癥到達胎盤組織，引起不良妊娠反應。Collins等[30]用倉鼠模型誘導牙周病來研究感染與妊娠之間的關系。該實驗采用4組倉鼠，交配前誘導建立牙周病模型，其中兩組喂養(yǎng)普通食物，兩組喂養(yǎng)誘導牙菌斑食物，同時對普通食物喂養(yǎng)和誘導牙菌斑食物喂養(yǎng)的倉鼠各1組灌胃含有P. gingivalis的食物，結果顯示，與喂養(yǎng)普通食物組相比，喂養(yǎng)誘導牙菌斑食物+灌胃含有P. gingivalis的食物組的新生小鼠平均體重減少22.5%。該實驗提示，口腔感染可能會激發(fā)母體—胎兒感染進而導致不良妊娠結局。Han等[31]為證明牙周致病菌的作用，將F. nucleatum注射到懷孕小鼠靜脈中，結果顯示，孕鼠發(fā)生了早產(chǎn)、死產(chǎn)，還出現(xiàn)幼鼠在出生后1 d內(nèi)死亡的現(xiàn)象，并且在小鼠胎盤血管上皮細胞中檢測出F. nucleatum。該實驗表明，F(xiàn). nucleatum可通過侵入血管內(nèi)皮組織，隨后定植到外周組織，最后感染羊水，導致不良妊娠結局。Yeo等[32]在懷孕小鼠皮下注射C. rectus，發(fā)現(xiàn)感染小鼠有更大的概率發(fā)生子宮內(nèi)生長抑制及胎兒吸收，并在孕鼠胎盤上檢測到C. rectus。這些動物實驗都表明子宮遠源性的感染可導致不良妊娠結局。

臨床研究同樣證實了這一假說的可能性。臨床研究[33]發(fā)現(xiàn)，在羊水或胎盤中可檢測到牙周致病菌，如F. nucleatum、P. gingivalis、C. rectus、T.forsythia。Mitchell-Lewis等[34]對145名研究參與者的齦下菌斑中的12種細菌進行分析，發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)低體重兒產(chǎn)婦的牙周狀況與正常產(chǎn)婦雖無明顯差別，但T.forsythia及C. rectus的水平明顯高于正常產(chǎn)婦，其他牙周致病菌數(shù)量也有所升高，但無統(tǒng)計學意義。Ercan等[33]在3名早產(chǎn)孕婦的羊水及齦下菌斑中同時檢測出C. rectus、T. forsythia、P. gingivalis、F. nucleatum，提示母親口腔的一些牙周致病菌可能引起不良妊娠結局。一項母親口腔來源的F. nucleatum引起的胎兒死產(chǎn)的病例報告[35]也指出，口腔牙周致病菌可以通過血液循環(huán)定植于胎盤并引起胎兒并發(fā)癥。研究[36]發(fā)現(xiàn)，當在母親牙周袋沒有檢測到P. intermedia和/或A. actinomycetemcomitans時，胎兒有更高的機會擁有正常的出生體重（P. intermedia的OR值為3.47，A.actinomycetemcomitans的OR值為2.29）。

以上這些研究均表明，牙周致病菌可通過血液循環(huán)定植于胎盤，引起不良妊娠結局。

3.2 牙周慢性炎癥導致炎癥介質水平的改變

正常分娩過程[37]包含以下幾個方面：受孕后，母體子宮組織支持胎盤的增長，母親和胎兒之間通過血管豐富的胎盤進行營養(yǎng)物質和廢物的交換，胎兒與胎盤間通過臍帶發(fā)生交換，胎兒在羊膜腔包繞的羊水中生長；隨著懷孕進程的發(fā)展，羊水中前列腺素E2（prostaglandin，PGE2）和炎癥細胞因子，如腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）和IL-1β穩(wěn)步上升，直到達到臨界值以上，誘導羊膜腔破膜，子宮收縮，宮頸擴張，然后生產(chǎn)。PGE2已作為一種宮縮促進劑藥物在臨床使用，可見牙周病患者血清中PGE2的升高對先兆早產(chǎn)和早產(chǎn)等不良分娩結局的發(fā)生有重要影響。

牙周病時機體IL-1、IL-6、PGE2、TNF-α等炎癥因子水平升高。研究[38]發(fā)現(xiàn)，牙周病母體中升高的炎癥介質，如IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α，與早產(chǎn)低體重兒有關。也有學者[39]發(fā)現(xiàn)，懷孕早期血清C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）濃度升高可增加早產(chǎn)風險。牙周病時，齦溝液量增多，其中的炎癥介質水平亦升高。系統(tǒng)評價[40]結果顯示，齦溝液中的炎癥介質水平，如IL-1β、PGE2、TNF-α與不良妊娠結局/早產(chǎn)相關。對早產(chǎn)孕婦的羊水進行檢測，結果顯示，IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α等明顯升高[41]。

另外，革蘭陰性牙周致病菌細胞壁外膜中的脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）可持續(xù)刺激宿主細胞，引發(fā)宿主炎癥反應。LPS可被Toll樣受體（tolllike receptors，TLRs），主要是TLR-2和TLR-4識別。隨著牙周組織炎癥程度增加，LPS水平可隨之升高，LPS可以激活TLRs表達。據(jù)報道[42]，在胎盤表達的TLR-2、TLR-4可以介導胎盤的感染，且可能與早產(chǎn)有關。此外，高濃度的LPS可調節(jié)子宮平滑肌收縮，進而誘發(fā)早產(chǎn)[43]。

3.3 母體對口腔致病菌所產(chǎn)生的獲得性免疫反應

牙周致病菌及其副產(chǎn)物可以到達胎盤。一旦母親暴露于細菌病原體，宿主的先天性免疫反應啟動，以遏制和消滅感染。如果不成功，適應性免疫反應將啟動并產(chǎn)生細菌特異性抗體。首先形成IgM抗體，然后通過轉換，IgM抗體轉換為IgG抗體。由于牙周病是一種慢性感染性疾病，母體IgG抗體可以通過胎盤傳遞給胎兒。在子宮內(nèi)，由于胎兒不具有免疫活性，當受到刺激時只能形成IgM抗體。

升高的牙周致病菌IgG抗體可能是不良妊娠結局的保護因素。Madianos等[44]發(fā)現(xiàn)，母體血清中特異牙周致病菌的IgG抗體的升高與早產(chǎn)的發(fā)生呈負相關，足月產(chǎn)婦血清中抗橙色和紅色復合體細菌IgG抗體水平高于早產(chǎn)者。此外，母體缺乏保護性IgG抗體可導致胎兒被細菌侵襲，與早產(chǎn)發(fā)生率的上升有相關性?；加醒乐懿〉脑袐D血清中低滴度抗P. gingivalis IgG抗體者的早產(chǎn)風險是高滴度者的7倍[45]。也有研究提出相反的結論，指出牙周致病菌IgG抗體可能是不良妊娠結局的危險因素。例如Dasanayake等[46]發(fā)現(xiàn)，孕中期母體血清中高水平抗P. gingivalis IgG抗體者更易分娩低體重兒。

胎兒臍帶血中升高的IgM抗體可能是不良妊娠結局的危險因素。有學者[38]發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)胎兒臍帶血中針對一種或多種牙周致病菌的IgM抗體陽性率為19.9%，約為正常胎兒的2.9倍。Boggess等[47]的研究發(fā)現(xiàn)，臍帶血中IgM抗體的存在與早產(chǎn)風險增加有關。

3.4 牙周致病菌與抗磷脂抗體綜合征（anti-phospholipid syndrome，APS）相關抗體的分 子擬態(tài)學說

近年來，APS作為早產(chǎn)的危險因素引起了廣泛關注。APS是一種以微血栓形成和引起自發(fā)性流產(chǎn)為特點的自身免疫性疾病，能夠導致流產(chǎn)、早產(chǎn)等不良妊娠結局[48-49]。在APS患者中，能夠抑制血液凝固的靶蛋白β2 glycoprotein-Ⅰ（β2GPⅠ）對應的β2GPI依賴型抗雙磷脂酰甘油抗體水平普遍升高[50]。這種β2GPI復合體對應的自身抗體可以引發(fā)動靜脈的血栓癥，在胎盤中引起胎盤梗塞，導致習慣性流產(chǎn)[51]。研究[52]發(fā)現(xiàn)，牙周病患者血清中的β2GPI依賴性抗雙磷脂酰甘油抗體水平明顯高于牙周健康者。動物實驗[53]發(fā)現(xiàn)，接種與β2GPI的標志肽鏈TLRVYK具有相似肽鏈結構的細菌后，小鼠體內(nèi)所產(chǎn)生的抗體會與β2GPI發(fā)生交叉反應，形成β2GPI復合體，導致血栓和流產(chǎn)。

有研究[54]通過查找Swiss-prot數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)牙周致病菌中的P. gingivalis、A. actinomycetemcomitans和T. denticola具有與β2GPI的標志肽鏈TLRVYK高度相似的肽鏈，有發(fā)生分子擬態(tài)的可能性。分子擬態(tài)是用于描述給定形式肽鏈與其結構相似的另一種肽鏈“錯誤聯(lián)接”在一起并導致“異?！钡目赡苄訹55]。基于此提出了牙周病原菌的感染以及牙周病由來的自身抗體引發(fā)機體發(fā)生APS的癥狀，從而導致早產(chǎn)低體重兒的假設：宿主一旦感染P. gingivalis等牙周致病菌，因細菌具有與β2GPI高度同源的肽鏈，致病菌的血清IgG抗體通過分子擬態(tài)與TLRVYK發(fā)生免疫反應，抗體結合到β2GPI上，抑制β2GPI的抗凝功能，導致APS，引發(fā)早產(chǎn)。目前已經(jīng)證實[54]，A.actinomycetemcomitans上的SIRVYK肽鏈對應的anti-SIRVKY 抗體可以與TLRVYK發(fā)生交叉反應；在早產(chǎn)孕婦的血清中發(fā)現(xiàn)了升高的anti-SIRVKY抗體，且口腔中定植的P. gingivalis檢出率也較健康組增高。

目前，對APS與牙周病的研究報告很少，針對孕婦的牙周病與APS相關性的調查研究更是如此，需要投入更多研究來證實分子擬態(tài)這一新的假說。

盡管牙周病與不良妊娠結局的關系仍不明確，但眾多研究表明兩者間存在一定的相關性，對早產(chǎn)低體重兒的預防已成為圍產(chǎn)期醫(yī)學的研究熱點，如果能夠通過牙周治療降低早產(chǎn)風險，提高我國優(yōu)生率，具有重要的現(xiàn)實意義。但目前為止，孕期牙周治療能否降低早產(chǎn)的風險具有爭議，筆者建議，對準備懷孕的婦女，在妊娠前應進行牙周檢查，控制牙周炎癥，并做好平時的口腔衛(wèi)生維護，最大程度減少牙周疾病的發(fā)生及牙周疾病對妊娠結局的影響。

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（本文編輯 吳愛華）

Research progress on the relationship and mechanisms between periodontal disease and preterm birth and low-birth- weight infants

Wu Wanhong, Ye Changchang, Huang Ping.
(State Key Laboratory of Oral Diseases, National Clinical Research Center for Oral Diseases, Dept. of Periodontics, West China Hospital of Stomatology, Sichuan University, Chengdu 610041, China)
Supported by: Youth Fund of National Natural Science Foundation of China (81600875); Science and Technology Huimin Technology Research Project of Chengdu Science and Technology Bureau (2015-HM01-00088-SF); Sichuan University Junior Faculty Research Fund (2016SCU11047). Correspondence: Ye Changchang, E-mail: yechang111@163.com.

Preterm birth (PB) is defined as the birth of a baby less than 37 weeks of gestational age. Low birth weight(LBW) is defined as a newborn baby’s weight of less than 2 500 g. PB is often accompanied by LBW. Preterm low birth weight (PLBW) is the leading cause of newborn deaths. Periodontal disease (PD) is a chronic oral infectious disease, and it is closely related with general health. Epidemiological data show that PD is a risk factor for PLBW and other adverse pregnancy outcomes. The possible mechanisms include the direct effects of periodontal bacteria, inflammatory reactions, and immune response; however, the exact pathogenetic mechanism involved remains controversial. This article aims to review the research progress on the relationship between PD and PLBW and their underlying mechanisms, as well as the effects of periodontal treatment on PLBW incidence.

periodontal disease; preterm birth and low-birth-weight infants; pregnancy

R 781.4

A

10.7518/hxkq.2017.05.016

2017-03-25；

2017-07-02

國家自然科學基金青年基金（81600875）；成都市科技局科技惠民技術研發(fā)項目（2015-HM01-00088-SF）；四川大學青年教師科研啟動基金（2016SCU11047）

吳萬紅，住院醫(yī)師，碩士，E-mail：wanhong1226@126.com

葉暢暢，講師，博士，E-mail：yechang111@163.com