吉西他濱聯(lián)合卡培他濱治療蒽環(huán)類耐藥性晚期乳腺癌的臨床效果和安全性分析

郭慶森

[摘要]目的 探討吉西他濱聯(lián)合卡培他濱治療蒽環(huán)類耐藥性晚期乳腺癌的臨床效果和安全性。方法 將2013年6月～2015年11月于我院確診為蒽環(huán)類耐藥性晚期乳腺癌的79例患者納入研究并隨機分組，對照組39例患者采用多西紫杉醇聯(lián)合卡培他濱治療，觀察組40例則采用吉西他濱聯(lián)合卡培他濱。治療2周期后比較兩組的臨床療效，Ⅲ、Ⅳ度消化道不適及骨髓抑制等毒副作用發(fā)生情況。結(jié)果 觀察組總緩解率為47.50%，明顯高于對照組（25.64%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；對照組臨床總獲益率為76.92%，觀察組為80.00%，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；觀察組Ⅲ、Ⅳ度消化道不適發(fā)生率為17.50%，骨髓抑制率為22.50%，低于對照組（38.46%、43.59%）（P<0.05），觀察組消化道不適毒及骨髓抑制總發(fā)生率均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 吉西他濱聯(lián)合卡培他濱治療蒽環(huán)類耐藥性晚期乳腺癌效果顯著，且不良反應(yīng)小，值得推廣。

[關(guān)鍵詞]吉西他濱；卡培他濱；耐藥性；晚期乳腺癌；療效；安全性

[中圖分類號] R737.9 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2016）11（c）-0094-04

[Abstract]Objective To explore the clinical efficacy and safety of Gemcitabine combining with Capecitabine in the treatment of advanced breast cancer with Anthracycline resistance.Methods From June 2013 to November 2015，79 patients definitely diagnosed as advanced breast cancer with Anthracycline-resistant in our hospital were enrolled in the study and randomly assigned to control group （n=39） and observation group （n=40）.In the control group，patients were treated with Docetaxel and Capecitabine，while in the observation group，Gemcitabine combined with Capecitabine was used.After 2 cycles of treatment，the difference of clinical curative effect，the digestive tract discomfort in Ⅲ and Ⅳ degrees and the occurrence of side effects such as bone marrow suppression were compared between the two groups.Results The total remission rate in the observation group was 47.50%，was higher than that in the control group （25.64%），the difference was statistically significant （P<0.05）；the clinical total benefit rate in the control group was 76.92%，while the observation group was 80.00%，had no statistically significant difference between two groups （P>0.05）；the incidence of digestive tract discomfort in degree Ⅲ and Ⅳ and myelosuppression in the observation group was 17.50% and 22.50%，was lower than those of the control group （38.46%，43.59%），and the overall incidence of the digestive tract discomfort in degree Ⅲ and Ⅳ and myelosuppression between the two groups had statistically significant difference （P<0.05）.Conclusion Combination of Gemcitabine and Capecitabine in the treatment of advanced breast cancer with Anthracycline-resistant has a great effect，with few adverse reactions，it is worthy of promotion.

[Key words]Gemcitabine；Capecitabine；Drug resistance；Advanced breast cancer；Curative effect；Safety

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤，目前發(fā)病率呈逐漸升高趨勢，居女性惡性腫瘤的首位，病死率為第2位，已成為威脅我國女性生命健康的主要因素之一[1]。治療上，本病有手術(shù)、內(nèi)分泌治療、化療及放療4種方式，早發(fā)現(xiàn)早治療是臨床治療的關(guān)鍵。但臨床上不少患者確診時已為乳腺癌晚期，表現(xiàn)為全身多臟器轉(zhuǎn)移而失去了手術(shù)最佳時機。蒽環(huán)類化療藥物是本病的一線治療藥物，療效顯著，已被廣泛應(yīng)用于臨床[2]。然而研究表明，其中約30%患者可出現(xiàn)耐藥而影響正常化療，順鉑或長春花堿等二線藥物的聯(lián)合應(yīng)用可提高臨床療效，但與此同時可顯著增大中重度骨髓移植等不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險，限制了臨床應(yīng)用[3]。因此，對于晚期乳腺癌患者而言，制訂一套療效顯著，不良反應(yīng)輕且不會和蒽環(huán)類產(chǎn)生交叉耐藥的化療方案已成為研究的熱點。本研究采用吉西他濱聯(lián)合卡培他濱聯(lián)合治療的方案效果顯著，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

將2013年6月～2015年11月于我院確診為蒽環(huán)類耐藥性晚期乳腺癌的79例患者納入研究，采用隨機數(shù)據(jù)表法進(jìn)行分組，其中對照組39例，年齡27～68歲，平均年齡（45.74±9.68）歲；Karnofsky評分（78.74±8.63）歲；受體情況：ER和PR均陰性者13例，ER和（或）PR陽性者26例；轉(zhuǎn)移部位：肝轉(zhuǎn)移18例，肺轉(zhuǎn)移21例，皮膚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移14例，骨轉(zhuǎn)移15例，胸膜轉(zhuǎn)移11例。觀察組40例，年齡29～66歲，平均（45.86±9.43）歲；Karnofsky評分（78.52±8.57）分；受體情況：ER和PR均陰性者14例，ER和（或）PR陽性者26例；轉(zhuǎn)移部位：肝轉(zhuǎn)移19例，肺轉(zhuǎn)移21例，皮膚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移15例，骨轉(zhuǎn)移15例，胸膜轉(zhuǎn)移10例。兩組患者年齡、Karnofsky評分、轉(zhuǎn)移部位及受體情況等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《臨床腫瘤內(nèi)科手冊》[4]，可見胸痛、泌乳障礙、乳頭內(nèi)陷、溢液，可觸及乳房部位腫塊，均行病理確診。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，并已知情同意者。②均經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理會審核通過。③均為癌癥晚期，預(yù)計生存時間3個月以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝腎功能嚴(yán)重障礙者；②未遵醫(yī)囑退出研究者；③受試藥物過敏者；④嚴(yán)重精神病不配合者。

1.2治療方法

對照組：化療前，均使用5-HR3受體拮抗劑以減輕胃腸道反應(yīng)，若患者出現(xiàn)Ⅲ度以下不良反應(yīng)時采用常規(guī)對癥處理即可。如果治療過程中發(fā)生Ⅲ度以上不良反應(yīng)，則對化療藥物劑量進(jìn)行調(diào)整。若患者發(fā)生Ⅲ度以上骨髓抑制時給予造血刺激因子干預(yù)治療。對照組：化療第1天采用多西紫杉醇（X20010340，Rhone-Poulenc Rorer S.A.）靜滴，劑量為75 mg/（m2·d），第1～14天依據(jù)1650 mg/（m2·d）的劑量口服卡培他濱（上海羅氏制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字00201J01）。觀察組：第1、8天采用1000 mg/m2劑量的吉西他濱（江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字20093698）靜滴，第1～14天采用劑量1000 mg/m2的卡培他濱，每天2次，21 d為1個周期，2周期為1個療程。

1.3療效評價

比較兩組臨床療效差異，比較兩組患者消化道不適及骨髓抑制等毒副作用發(fā)生情況，其中消化道不適包括惡心嘔吐、腹瀉等，骨髓移植包括血紅蛋白、血小板、白細(xì)胞水平降低的患者例數(shù)。根據(jù)2005年WHO制訂的實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)，將臨床療效分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD），總緩解=CR+PR，臨床獲益=CR+PR+SD[5]?；熕幬锏牟涣挤磻?yīng)分級則按2005年WHO制訂的標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ度。0度：對機體不會產(chǎn)生毒副作用；Ⅰ度：毒副作用輕，不會對患者的日常生活工作造成影響；Ⅱ度：不良反應(yīng)較大，可對患者日常生活帶來影響，但不嚴(yán)重，患者尚可忍受，不影響后期治療；Ⅲ度：藥物毒副作用大，反應(yīng)劇烈，已嚴(yán)重影響患者工作及生活，但尚不會危及生命；Ⅳ度：毒副作用嚴(yán)重，已對患者的生命造成巨大威脅[6]。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1臨床療效

臨床療效組間比較，對照組總緩解率為25.64%，觀察組高達(dá)47.50%，觀察組明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.061，P<0.05）；兩組患者臨床總獲益率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.111，P>0.05）（表1）。

2.2不良反應(yīng)

兩組患者治療過程中均未發(fā)現(xiàn)病例脫落，Ⅲ度以上的患者均經(jīng)藥物干預(yù)獲得緩解。組間不良反應(yīng)比較，觀察組消化道不適（惡心嘔吐、腹瀉）及骨髓抑制（血紅蛋白、血小板、白細(xì)胞水平降低）的總發(fā)生率均低于對照組，且程度判定為Ⅲ+Ⅳ度的患者例數(shù)明顯少于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

3討論

資料表明，乳腺癌病率約為15%，發(fā)病呈低齡化趨勢，已成為女性生命健康的常見惡性腫瘤。手術(shù)切除是乳腺癌的首選治療方案，尤其對于Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌患者而言具有重要意義[7]。及時的手術(shù)治療可解除乳腺占位，并避免向其他臟器擴散而導(dǎo)致病情加重[8]。但對于晚期乳腺癌患者而言化療顯得非常必要，癌細(xì)胞可經(jīng)淋巴循環(huán)或血液播散至肺、肝、骨、腦等器官，單純手術(shù)治療僅可作為姑息治療，已不能從根本上治愈疾病[9]。目前蒽環(huán)類是晚期乳腺癌的一線治療藥物，使患者生活質(zhì)量得到顯著提高，但產(chǎn)生耐藥的概率較高，已成為腫瘤科的疑難課題[10]。作為新一代氟脲嘧啶類口服藥物，卡培他濱可經(jīng)胸腺嘧啶磷酸化酶（TP）活化而合成有較強抗癌細(xì)胞活性的氟尿嘧啶。在腫瘤組織中TP含量較高，氟尿嘧啶在腫瘤內(nèi)濃度高于其他組織，因此卡培他濱的抗癌作用強[11]。同時，在機體正常組織中TP濃度低，卡培他濱還具有獨特“選擇性腫瘤內(nèi)活化”的優(yōu)勢，有效避免了化療藥物對正常組織的損傷，且具有高度的靶向性，使臨床療效顯著提高。國外研究表明，對于含紫杉類、蒽環(huán)類藥物治療失敗的患者，即使單藥應(yīng)用也可達(dá)到20%～40%的緩解率，但該數(shù)據(jù)并不包括晚期乳腺癌患者[12]。多西紫杉醇可通過阻礙細(xì)胞有絲分裂達(dá)到而抑制腫瘤的目的，而抑制細(xì)胞微管解聚是其主要作用機制。紫杉醇對蒽環(huán)類耐藥的晚期乳腺癌仍有明確療效，是本病治療上最具活性的藥物之一，總有效率可達(dá)25%[15]。同時，研究發(fā)現(xiàn)多西紫杉醇提高TP活性，與卡培他濱合用可起協(xié)同作用，因此本研究將此定為對照組治療方案。

吉西他濱是臨床常見的一種選擇性靶向化療藥物，可迅速被胃腸道吸收轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶，通過阻礙核苷激酶代謝生產(chǎn)三磷酸鹽（dFdCTP）及二磷酸鹽（dFdCDP）而達(dá)到抑制DNA合成的目的。持續(xù)口服能使癌組織內(nèi)藥物含量提高，可阻止癌細(xì)胞從G1向S期轉(zhuǎn)變，并降低核糖核苷酸還原酶活性而殺死S期癌細(xì)胞。另外，dFdCDP可抑制核糖核苷酸還原酶活性，通過與dCTP競爭的方式摻入DNA分子中而降低dCTP水平，促進(jìn)dFdCTP摻入，導(dǎo)致延伸中的DNA鏈的修復(fù)障礙而加重DNA的合成的抑制。研究表明，吉西他濱治療有效率為15%～25%，且耐受性較好[13]。劉桂蘭等[14]的研究中比較了單藥紫杉類與吉西他濱聯(lián)合紫杉類抗癌藥的療效，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合觀察組總有效率更高，可作為含蒽環(huán)類治療失敗后的解救方案。本研究結(jié)果顯示，觀察組總緩解率高達(dá)47.50%，明顯高于對照組，證實了其療效顯著的優(yōu)勢，與劉桂蘭等[14]的研究結(jié)果相一致。不良反應(yīng)是影響患者是否正常治療的關(guān)鍵因素，Ⅲ度以上不良反應(yīng)可對患者日常生活造成較大影響，也是臨床醫(yī)生關(guān)注的重點。研究表明，當(dāng)骨髓抑制嚴(yán)重時機體血小板、白細(xì)胞等水平可顯著降低，增大了大出血、感染等并發(fā)癥的概率，而此往往是導(dǎo)致患者死亡的重要因素[15-16]。觀察組Ⅲ、Ⅳ度消化道不適及骨髓抑制等毒副作用發(fā)生率均更低，提示觀察組治療方案不但療效更為顯著，且可有效降低胃腸道不適及骨髓移植等嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險。

綜上所述，本研究認(rèn)為觀察組治療方案效果顯著，可作為此類患者的常規(guī)治療手段。日后的研究可延長隨訪時間，比較兩組遠(yuǎn)期療效以更好地評價療效。

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（收稿日期：2016-10-08 本文編輯：任 念）