母胎界面樹突狀細(xì)胞功能的研究進(jìn)展*

張 青， 董浩旭， 鐘志艷， 黃光英， 楊 薇

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院 1中西醫(yī)結(jié)合研究所 2生殖醫(yī)學(xué)中心，武漢 430030

綜 述

母胎界面樹突狀細(xì)胞功能的研究進(jìn)展*

張 青1， 董浩旭1， 鐘志艷1， 黃光英1， 楊 薇2

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院1中西醫(yī)結(jié)合研究所2生殖醫(yī)學(xué)中心，武漢 430030

妊娠； 樹突狀細(xì)胞； 母胎耐受； 胎盤植入； 血管生成

樹突狀細(xì)胞(dendritic cell，DC)是目前所知功能最強(qiáng)大的抗原提呈細(xì)胞(antigen presenting cell，APC)，人類和鼠的DC均來源于骨髓造血干細(xì)胞，根據(jù)其前體不同可分為髓系DC(myeloid DC，MDC)和淋巴系DC(lymphoid DC)，人體淋巴DC因其前體具有漿細(xì)胞的結(jié)構(gòu)特征，又被稱為漿細(xì)胞樣DC(plasmacytoid DC，PDC)[1]。DC廣泛分布于各組織器官中，在不同的組織微環(huán)境中表現(xiàn)出不同的表型特征、成熟狀態(tài)和生物學(xué)功能，它是溝通固有免疫與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的橋梁，是機(jī)體免疫調(diào)節(jié)和免疫耐受的調(diào)控核心[2]。

母胎界面是哺乳動(dòng)物母體組織與侵入蛻膜的絨毛膜外滋養(yǎng)細(xì)胞緊密接觸的部位，聚集了包括自然殺傷細(xì)胞(natural killer cells，NK)、巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞與少量DCs、B細(xì)胞在內(nèi)的多種免疫細(xì)胞群[3]，1983年，Sutton等[4]首次研究表明人類母胎界面的表達(dá)人類白細(xì)胞相關(guān)抗原-DR(human leukocyte antigen-DR，HLA-DR)的細(xì)胞即為DC。DCs在母胎界面免疫細(xì)胞群中僅占1%～2%，散在分布于子宮蛻膜中，但其在妊娠期子宮免疫系統(tǒng)中起到至關(guān)重要的“哨兵”作用，具有免疫激活與免疫耐受的雙重功能，既防御病原體入侵母體，又可抑制母體免疫系統(tǒng)對胎體抗原的排斥[5]，是維持母胎界面免疫平衡的重要細(xì)胞之一。此外，在胚胎植入、蛻膜化、血管生成、胎盤形成等妊娠生理過程中，母胎界面DC同樣發(fā)揮著重要的非免疫學(xué)功能。

1 母胎界面樹突狀細(xì)胞的特征

1.1 母胎界面樹突狀細(xì)胞的亞群與表型

2003年，Gardner等[6]首次辨別、描述了人類蛻膜DC(decidual DC，dDC)的表型特征，根據(jù)是否表達(dá)HLA-DR與白細(xì)胞譜系特異性標(biāo)志，分離出髓系來源的HLA-DR+CD11c+Lin-DCs，表型為HLA-DR+CD11c+DEC-205+CD40+，低表達(dá)CD86、CD40呈未成熟狀態(tài)，其中DEC-205被認(rèn)為是人蛻膜DC的特異性識別標(biāo)志。2008年，Ban等[7]根據(jù)3種不同的血液樹突狀細(xì)胞抗原(blood dendritic cell antigens，BDCA)將人類妊娠早期dDC分為3類，即BDCA-1+CD19-CD14-MDC1，BDCA-3+CD14-MDC2與BDCA-2+CD123+PDC。其中MDC1低表達(dá)HLA-DR、CD86與CD80，并表達(dá)有助于維持DCs耐受能力的免疫球蛋白樣轉(zhuǎn)錄因子-3(Ig-like transcript 3，ILT3)；MDC2數(shù)量最多，表達(dá)ILT3，但不表達(dá)Fc受體，缺乏免疫球蛋白介導(dǎo)的抗原攝取能力；PDC可誘導(dǎo)T細(xì)胞分化為Th2細(xì)胞，蛻膜中產(chǎn)生IL-12的PDC比例明顯低于外周血，有助于減少蛻膜中IL-12分泌水平以促進(jìn)Th2型反應(yīng)為主的免疫平衡。2014年，Gorvel等[8]在妊娠后期胎盤中分選出CD14-CD11c+dDCs，表達(dá)BDCA-1、去唾液酸糖蛋白受體(asialoglycoprotein receptor，ASGPR)、凝集素-1、DC-SIGN、Toll樣受體2、4(Toll-like receptors，TLR2、TLR4)，提示dDCs未成熟并可識別相關(guān)細(xì)菌糖蛋白，dDCs基因序列中含有豐富的雌、孕激素調(diào)控基因、編碼免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子相關(guān)的基因，有助于增強(qiáng)妊娠免疫耐受，但在某些病理情況下也可導(dǎo)致病原體在胎盤內(nèi)的復(fù)制。

1.2 母胎界面樹突狀細(xì)胞表面標(biāo)志與成熟狀態(tài)的關(guān)系

人類蛻膜DCs表現(xiàn)出3種不同的成熟狀態(tài)，未成熟DC-SIGN+DCs(即CD209+DCs)、成熟CD83+DCs以及介于兩者之間的呈激活態(tài)但未成熟的DEC-205+DCs，早期妊娠蛻膜中以DC-SIGN+DCs數(shù)量較多，散在分布于子宮蛻膜基質(zhì)以及內(nèi)皮血管附近[9]。

CD83是人類成熟DC(mature DC，mDC)表面標(biāo)志，由Kammerer首次從人類妊娠早期蛻膜中分離出具有免疫激活性的CD83+DCs[10]。mDC與高流產(chǎn)率有關(guān)，在CBA/J3 DBA/2J小鼠模型中，脂多糖誘導(dǎo)Th1細(xì)胞因子可致小鼠流產(chǎn)率增加，同時(shí)誘導(dǎo)DC分化成熟，高表達(dá)主要組織相容復(fù)合物Ⅱ類分子(major histocompatibility complexⅡ，MHCⅡ)共刺激分子CD83與CD80、細(xì)胞間黏附分子-1[11]。在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)婦女的子宮蛻膜中，妊娠第8周CD83+DC明顯多于正常妊娠婦女[12]，激活狀態(tài)的mDC可消除母體對父系抗原的免疫耐受，從而引起對胎兒的排斥反應(yīng)。

CD209，又被稱為DC特異性捕獲ICAM分子的非整合素(dendritic cell specific ICAM-grabbing non integrin，DC-SIGN)，是人類未成熟DC(immature DC，imDC)或低激活狀態(tài)DC的標(biāo)志。相比mDC，imDC表達(dá)MHC-Ⅱ、CD80與CD86均較低，向淋巴結(jié)遷移、激活初始T細(xì)胞的能力受到抑制；小鼠imDC表達(dá)CD200 Ⅱ型受體，與滋養(yǎng)細(xì)胞表面具有妊娠保護(hù)功能的糖蛋白CD200結(jié)合，可誘導(dǎo)產(chǎn)生具有免疫抑制作用的CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞群[13]。Geijtenbeek等[14]觀察到DC-SIGN+對屬于NK細(xì)胞譜的大顆粒淋巴細(xì)胞(large granular lymphocytes，LGLs)有較高親和力，兩種細(xì)胞的相互作用可避免DC與T細(xì)胞接觸觸發(fā)的免疫應(yīng)答，LGLs產(chǎn)生白介素-10(interleukin，IL-10)等細(xì)胞因子又可抑制DC成熟。Olivares等[15]發(fā)現(xiàn)在正常妊娠婦女蛻膜中主要為未成熟的SIGN+DC，高表達(dá)CD11c(髓樣DC表面標(biāo)志)，低表達(dá)CD123(漿細(xì)胞樣DC表面標(biāo)志)與CD83(成熟髓樣DC表面標(biāo)志)；自然流產(chǎn)婦女蛻膜中SIGN+DC細(xì)胞數(shù)比例明顯低于正常妊娠婦女，且SIGN+DC細(xì)胞附近的CD56+NK細(xì)胞數(shù)量也明顯減少。imDCs受蛻膜高水平IL-10刺激、并上調(diào)膜結(jié)合型人白細(xì)胞抗原G(human leucocyte antigen-G，HLA-G)與ILT2、ILT4表達(dá)可分化為新的耐受型DC-10[16]，特征為產(chǎn)生大量IL-10并高表達(dá)HLA-G，主要作用于調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的誘導(dǎo)激活。

2 母胎界面樹突狀細(xì)胞的功能

2.1 樹突狀細(xì)胞誘導(dǎo)的妊娠免疫耐受

胚胎組織因表達(dá)父系基因編碼的多態(tài)性MHC抗原而被視為半同種異體移植物，然而在正常妊娠中，母體免疫系統(tǒng)對胎兒存在免疫耐受?，F(xiàn)代輔助生殖技術(shù)證實(shí)，即使是完全與母體無遺傳性的贈(zèng)卵胚胎移植到母體，仍能成功受孕，說明不僅僅是半同種異體，即使是完全的同種異體也能誘導(dǎo)母胎免疫耐受。作為重要的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞，母胎界面DC誘導(dǎo)妊娠免疫耐受主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面。

2.1.1 樹突狀細(xì)胞調(diào)控Th1/Th2型細(xì)胞因子平衡細(xì)胞因子與妊娠的維持、排斥密切相關(guān)，Th1型細(xì)胞因子(IL-2，TNF-α，IL-12，IFN-γ，IFGN)表現(xiàn)為增加流產(chǎn)率，Th2型細(xì)胞因子(IL-10，IL-3，IL-4)則與妊娠保護(hù)相關(guān)[17]。小鼠淋巴系CD8α+DC生成大量IL-12，誘導(dǎo)產(chǎn)生Th1型免疫反應(yīng)、激活CD8+T淋巴細(xì)胞，而髓系CD8α-不能生成大量IL-12，傾向于誘導(dǎo)Th2型免疫應(yīng)答[18]。在正常妊娠早期(5.5 d)小鼠子宮CD8α+DC暫時(shí)性增加，IL-10含量較低，可能是由于圍著床期胎體抗原刺激子宮CD8α+DC產(chǎn)生的Th1型細(xì)胞因子，更有利于維持胚胎植入和血管生成階段的炎性環(huán)境。隨后則轉(zhuǎn)向?qū)ρ仔苑磻?yīng)的抑制，即由Th1型轉(zhuǎn)向以Th2型免疫反應(yīng)為主導(dǎo)的狀態(tài)，蛻膜未成熟的髓系CD8α-DCs產(chǎn)生較高水平的IL-10，使Th2型細(xì)胞因子占主導(dǎo)作用，IL-10水平顯著高于IL-12[19]。IL-10是重要的免疫抑制因子，介導(dǎo)胚胎滋養(yǎng)細(xì)胞與母體蛻膜細(xì)胞間的對話，發(fā)揮妊娠保護(hù)作用，表現(xiàn)為抑制T淋巴細(xì)胞激活、誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞增殖、抑制DC分化、維持DC的未成熟表型[9，20]。

與小鼠相似，人類早期妊娠蛻膜中以髓系來源的imDC為主，誘導(dǎo)偏向Th2型免疫反應(yīng)[21]。早期研究表明外周血中MDC受TNF-α或CD40L刺激產(chǎn)生較高水平的IL-12驅(qū)使T細(xì)胞分化為Th1，但在蛻膜中能夠產(chǎn)生IL-12的MDC與PDC數(shù)量均明顯減少，即使用脂多糖、CD40L等刺激蛻膜DC，其產(chǎn)生IL-12水平仍明顯低于外周血MDC[22]。現(xiàn)代基因芯片技術(shù)發(fā)現(xiàn)dDCs與生成IL-6、轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)有關(guān)的基因表達(dá)明顯下降，TLR激動(dòng)劑刺激dDCs生成IL-6、IL-12 p70的水平均較低，表明dDCs對炎性受體激動(dòng)劑呈低反應(yīng)性[8]。后續(xù)2項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，人類滋養(yǎng)細(xì)胞可產(chǎn)生胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素(thymic stromal lymphopoietin，TSLP)[23]、巨噬細(xì)胞集落刺激因子(macrophage colony-stimulating factor，M-CSF)與單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)[24]，刺激DC產(chǎn)生較多的IL-10，而IL-12、TNF-α生成明顯減少，有助于誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性Th2型免疫反應(yīng)。

2.1.2 樹突狀細(xì)胞促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的增殖 正常妊娠蛻膜中含有較外周血更高比例的Fox3+調(diào)節(jié)性T(regulatory T，Treg)細(xì)胞，以Helios-適應(yīng)性Treg(adaptive Treg，iTreg)細(xì)胞為主，iTreg在誘導(dǎo)黏膜免疫耐受中有重要作用，蛻膜作為妊娠期子宮黏膜面，其特有的細(xì)胞群DC-SIGN+APCs也有促進(jìn)iTreg增殖的能力，蛻膜DC-SIGN+數(shù)量在妊娠中期達(dá)高峰，與Treg增殖高峰時(shí)期同步[25]。Guerin等[26]提出了耐受型DCs將T細(xì)胞應(yīng)答轉(zhuǎn)向Treg細(xì)胞表型、刺激Treg增殖發(fā)揮抑制性功能的關(guān)鍵步驟：首先是精液刺激母體生殖道類炎性反應(yīng)使DCs募集于子宮內(nèi)膜與宮頸組織；其次，耐受型DCs處理來自父系的胎體抗原，刺激子宮T細(xì)胞遷移至引流淋巴結(jié)；最后，來自母體血循環(huán)的iTreg在特定趨化因子的作用下被募集至蛻膜組織，發(fā)揮免疫抑制作用。蛻膜DCs促進(jìn)Treg細(xì)胞的增殖，推測其機(jī)制與DCs表達(dá)HLA-G、ILT4有關(guān)，體外APCs轉(zhuǎn)染HLA-G1基因可以誘導(dǎo)免疫抑制性T細(xì)胞產(chǎn)生，ILT4則在IL-10存在時(shí)發(fā)揮促Treg細(xì)胞增殖的作用。耐受型DC-10，可通過IL-10依賴的ILT4/HLA-G通路使初始CD4+T細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)門r1細(xì)胞，即適應(yīng)性IL-10生成Ⅰ型Tregs，并與其他調(diào)節(jié)性T細(xì)胞如CD4+CD25+FOXP3+Tregs共同作用于維持母胎免疫耐受[16]。

2.1.3 樹突狀細(xì)胞與NK細(xì)胞的相互作用 人類妊娠早期蛻膜中數(shù)量最多的白細(xì)胞為CD3-CD16-CD56bright++NK細(xì)胞，可發(fā)揮細(xì)胞毒作用抑制滋養(yǎng)細(xì)胞向蛻膜的入侵，同時(shí)滋養(yǎng)細(xì)胞表達(dá)HLA-G抑制NK的細(xì)胞毒活性[27]。子宮iDCs促進(jìn)早期妊娠蛻膜中NKs的募集、增殖與分化，并通過相關(guān)炎性細(xì)胞因子如IL-12等，促進(jìn)子宮NKs釋放IL-10，以抑制iDC的成熟與IL-12的分泌，形成負(fù)反饋防止蛻膜局部過度的炎性反應(yīng)[28]。iDC產(chǎn)生的IL-15促進(jìn)NK增殖的同時(shí)也增加其抑制性受體表達(dá)如CD94/NKG2A，可隱蔽滋養(yǎng)細(xì)胞表達(dá)的人白細(xì)胞抗原E(human leucocyte antigen-E，HLA-E)，避免NK細(xì)胞毒性對滋養(yǎng)細(xì)胞的攻擊；iDCs誘導(dǎo)蛻膜NK細(xì)胞產(chǎn)生干擾素-γ(interferon-γ，IFN-γ)，可反過來促進(jìn)蛻膜DCs抑制性分子的表達(dá)，如吲哚胺2，3-雙加氧酶(indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO)，進(jìn)一步促進(jìn)蛻膜Treg細(xì)胞的形成[29]。Olivares等[30]從人類蛻膜分離的細(xì)胞懸液中，證實(shí)了有DC-SIGN+與CD56+細(xì)胞對的存在，并且一些DC-SIGN+細(xì)胞表現(xiàn)出凋亡細(xì)胞的“沸騰”形態(tài)與多葉核特征，這可能是uNK引起DC凋亡而介導(dǎo)的一種免疫耐受機(jī)制，目的在于使DC局限于蛻膜中，抑制DC成熟與遷移至局部淋巴結(jié)、激活效應(yīng)T細(xì)胞的能力。蛻膜耐受性DC-10與DC-SIGN+DCs均表達(dá)HLA-G，作用于NK細(xì)胞表面受體如KIRDL4、ILT2，可抑制NK細(xì)胞活性，這與滋養(yǎng)細(xì)胞表達(dá)HLA-G以抑制NK細(xì)胞毒性的機(jī)制一致[16]。Tirado-González等[28]在小鼠子宮DCs擴(kuò)增、NKs缺失(↑DC?NK)的胚胎植入處發(fā)現(xiàn)PF4(一種刺激中性粒細(xì)胞的募集與激活、與局部過度炎性反應(yīng)有關(guān)的趨化因子)表達(dá)增加、DC表達(dá)促炎性反應(yīng)有關(guān)的基因Cxcl10、spp1、Clec7a增加，表明子宮DCs的擴(kuò)增本身并非不利于妊娠，但在同時(shí)伴有NKs缺失情況下可誘導(dǎo)免疫激活性DC形成、加重炎性反應(yīng)而導(dǎo)致妊娠失敗。

2.2 樹突狀細(xì)胞在妊娠早期蛻膜化中的作用

胚泡附著于子宮內(nèi)膜后，激發(fā)植入部位附近的子宮基質(zhì)細(xì)胞增殖，并啟動(dòng)特殊的細(xì)胞分化過程，稱為蛻膜化。正常妊娠小鼠子宮蛻膜化同時(shí)往往伴隨有CD11c+DCs數(shù)量的增加，而因DCs缺乏導(dǎo)致早期妊娠失敗的模型小鼠表現(xiàn)出明顯的蛻膜發(fā)育不良，包括內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞增殖低下、系膜與系膜室異常增生以及胚胎植入部位血管生成障礙[3]。Blois等[31-32]體外實(shí)驗(yàn)將妊娠鼠的滋養(yǎng)細(xì)胞與DC、NK細(xì)胞、子宮細(xì)胞共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)只有在DC與NK細(xì)胞同時(shí)存在的情況下滋養(yǎng)細(xì)胞才可增加子宮細(xì)胞的增殖速度，首次證實(shí)了蛻膜化過程中DC與NK細(xì)胞的協(xié)同作用；uNK細(xì)胞并不直接影響基質(zhì)細(xì)胞的分化，DCs可直接促進(jìn)蛻膜基質(zhì)細(xì)胞的增殖與分化，同時(shí)通過上調(diào)IL-15促進(jìn)uNK增殖與成熟，進(jìn)而在IFN-γ作用下誘導(dǎo)蛻膜血管重塑與生長以保證蛻膜發(fā)育的組織供血。

樹突狀細(xì)胞與蛻膜基質(zhì)細(xì)胞之間的作用是相互的，小鼠妊娠早期DCs局限于子宮蛻膜中且密度低，蛻膜DCs自身雖保持有成熟與遷移的能力，但蛻膜的特殊作用抑制其遷移至子宮局部淋巴結(jié)：①蛻膜基質(zhì)細(xì)胞生成的細(xì)胞外基質(zhì)不能夠?yàn)镈Cs遷移形成有效的“支架”；②透明質(zhì)酸與DC表面受體CD44的相互作用參與DCs遷移過程，而蛻膜細(xì)胞外基質(zhì)中的透明質(zhì)酸含量較低；③蛻膜形成物理屏障，增加蛻膜DCs與子宮肌層的距離，使DCs不受子宮基層淋巴管產(chǎn)生的趨化因子CCL21的信號刺激[33]。此外，蛻膜基質(zhì)細(xì)胞可通過增加IDO、前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)水平抑制單核細(xì)胞分化為DCs[34]，以及生成巨噬細(xì)胞抑制性細(xì)胞因子MIC-I抑制DCs成熟，有助于免疫耐受的維持[35]。

2.3 樹突狀細(xì)胞調(diào)控母胎界面血管生成

研究證實(shí)人類蛻膜DC-SIGN+DC表達(dá)血管內(nèi)皮生長因子的受體VEGFR1與VEGFR2，主要分布于子宮血管附近，體現(xiàn)了DC產(chǎn)生VEGF以及促進(jìn)血管生成的能力[36]。Krey等[37]利用白喉毒素選擇性清除轉(zhuǎn)基因小鼠體內(nèi)DCs后，出現(xiàn)胎盤發(fā)育受損，胚胎植入部位雜亂血管新生，VEGF和血小板內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子1(platelet/endothelial cell adhesion molecule 1，PECAM-1)表達(dá)下降，IL-15以及IL-15受體mRNA表達(dá)水平顯著下降，成熟uNK細(xì)胞向植入部位的募集、遷移受到抑制。由于IL-15有助于子宮NK細(xì)胞上調(diào)VEGF與胎盤生長因子(placenta growth factor，Plgf)的表達(dá)，NK細(xì)胞分泌的IFN-γ則介導(dǎo)子宮螺旋動(dòng)脈的重塑，因此蛻膜DCs缺乏可影響NK細(xì)胞對血管生成的引導(dǎo)及其對血管重塑的調(diào)控。

Plaks等[38]發(fā)現(xiàn)子宮DCs直接參與蛻膜血管生成的調(diào)控，歸功于它能產(chǎn)生2種重要的因子——可溶性血管生長因子受體Flt-1(soluble Flt-1，sFlt-1)與轉(zhuǎn)化生長因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)。sFlt-1可通過抑制VEGF特異性降低血管通透性，促進(jìn)植入部位周圍血管成熟；TGF-β1對內(nèi)皮細(xì)胞具有保護(hù)作用，保證DCs分泌的sFlt1僅影響VEGF活性，避免sFlt1潛在的促細(xì)胞凋亡作用對血管內(nèi)皮細(xì)胞的損害，并且TGF-β1可以直接促進(jìn)血管成熟、基質(zhì)細(xì)胞增殖分化與蛻膜發(fā)育。

Barrientos等[39]發(fā)現(xiàn)蛻膜DCs可表達(dá)CXC趨化因子受體-4(CXC chemokine receptor 4，CXCR4)，其配體CXCL12與CXCR4結(jié)合參與蛻膜血管生成：在正常妊娠早期，蛻膜內(nèi)環(huán)境缺氧可誘導(dǎo)局部VEGF、CXCL12的表達(dá)，協(xié)同促進(jìn)CXCR4+DC的募集以增加血管生成反應(yīng)，CXCR4+DC降低血清sFlt-1濃度以提高VEGF的生物利用度，同時(shí)VEGF又可調(diào)控單核細(xì)胞源性DC的增殖分化，并上調(diào)CXCR4表達(dá)，表明VEGF與CXCL12/ CXCR4軸之間形成正性反饋環(huán)路。

2.4 樹突狀細(xì)胞在胎盤形成中的作用

胎盤形成過程中滋養(yǎng)層細(xì)胞自蛻膜表面浸潤至子宮淺肌層、螺旋動(dòng)脈以構(gòu)建有效的子宮-胎盤循環(huán)，DC與滋養(yǎng)細(xì)胞之間的正常對話是胎盤形成的關(guān)鍵。磷脂酰肌醇轉(zhuǎn)移蛋白(phosphatidylinositol transfer proteins β，PITPβ)表達(dá)減少，可直接影響PI3K/Akt信號通路以及依賴于此信號通路的一系列妊娠過程，包括囊胚的激活、胎盤的生成、滋養(yǎng)細(xì)胞的分化與浸潤、胚胎發(fā)育等，Krey等[37]研究中發(fā)現(xiàn)PITPβ的表達(dá)依賴于DC細(xì)胞信號，DC敲除小鼠子宮PITPβ表達(dá)明顯降低，伴隨有異常的胎盤結(jié)構(gòu)形成，同時(shí)滋養(yǎng)細(xì)胞分化的標(biāo)志因子proliferin(PLF)、胎盤催乳素-1(placental lactogen，PL-1)表達(dá)明顯下降，說明DC缺乏也可使滋養(yǎng)細(xì)胞分化效率降低，進(jìn)而影響胎盤形成。

蛻膜DC的成熟狀態(tài)同樣影響胎盤形成，Schwede等[40]在胎盤增生患者的蛻膜組織中，發(fā)現(xiàn)FoxP3+Tregs細(xì)胞明顯增加，未成熟、未激活態(tài)CD209+DC明顯減少，未成熟、激活態(tài)CD205+DC明顯增加；推測當(dāng)蛻膜中含有大量呈未成熟、激活態(tài)DCs，可通過增加Treg細(xì)胞使絨毛膜外滋養(yǎng)細(xì)胞過度侵入，導(dǎo)致胎盤增生。

3 結(jié)語

胚胎植入期擁有特殊表型與成熟狀態(tài)的樹突狀細(xì)胞，有效誘導(dǎo)免疫耐受，直接或間接促進(jìn)蛻膜基質(zhì)細(xì)胞增殖分化與胎盤血管系統(tǒng)的構(gòu)建。母胎界面樹突狀細(xì)胞雖然數(shù)量少，但在正常妊娠的維持過程中不可或缺，與母胎界面其它免疫細(xì)胞、蛻膜基質(zhì)細(xì)胞、滋養(yǎng)細(xì)胞以及內(nèi)分泌激素、細(xì)胞因子等相互聯(lián)系構(gòu)成復(fù)雜精密的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，為正常妊娠提供相對穩(wěn)定的母胎微環(huán)境。關(guān)于這個(gè)復(fù)雜精細(xì)的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)具體發(fā)揮作用的機(jī)制，仍有待更多學(xué)者進(jìn)一步深入研究，以期為現(xiàn)代生殖醫(yī)學(xué)臨床的發(fā)展提供更為系統(tǒng)全面的理論依據(jù)。

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*國家自然科學(xué)基金青年基金資助項(xiàng)目(No.81202827)

張 青，女，1992生，碩士研究生，E-mail：763366063@qq.com

△通訊作者，Corresponding author，E-mail：viviy_21@hotmail.com

R714.1

10.3870/j.issn.1672-0741.2017.05.025

(2016-12-14 收稿)