膿毒血癥時心肌損傷分子細(xì)胞層發(fā)病機制及生物標(biāo)志物研究進展

韓斌 鄭文香 曹新河 孫江濤 王丹 唐濟飛 周文花 劉東海

·綜述與講座·

膿毒血癥時心肌損傷分子細(xì)胞層發(fā)病機制及生物標(biāo)志物研究進展

韓斌 鄭文香 曹新河 孫江濤 王丹 唐濟飛 周文花 劉東海

膿毒血癥發(fā)病率逐年升高，心肌損害導(dǎo)致的膿毒癥患者病死率也呈逐年上升趨勢。國內(nèi)外關(guān)于膿毒血癥造成的心肌損害的機制尚未完成闡明，從分子細(xì)胞水平來看，鈣離子失衡相關(guān)蛋白(FKBP12.6、RyR2蛋白)、炎性相關(guān)因子(TNF-α、IL-1β1、HMGB)、細(xì)胞凋亡相關(guān)基因(Bcl-2基因、p53基因等)、氧化應(yīng)激等參與了心肌損害的發(fā)病過程。心肌標(biāo)志物在膿毒血癥心肌損害的診斷及預(yù)后評估中起著一定作用，不同的心肌標(biāo)志物具有不同的特點，其中BNP、cTnI對嚴(yán)重膿毒癥及膿毒性休克心肌損害的敏感性及特異性較高，MPO在血漿中的水平升高早于心肌損傷，能夠早期預(yù)測心肌損傷；VCAM-1、CD14、PCT、Prx4的預(yù)測價值目前尚未有大規(guī)模的研究，臨床上要靈活應(yīng)用。

膿毒癥心肌損傷；發(fā)病機制；生物標(biāo)志物

膿毒血癥是嚴(yán)重的“感染誘發(fā)的全身炎性反應(yīng)綜合征(SIRS)”。隨著抗生素的廣泛應(yīng)用，大腸埃希菌等條件致病菌感染所致膿毒血癥已呈現(xiàn)上升趨勢。依據(jù)嚴(yán)重程度，膿毒血癥、嚴(yán)重膿毒血癥、膿毒性休克依次加重，累及全身多個器官，易造成多器官功能障礙綜合征(MODS)，病情兇險，病死率較高。近年來，盡管抗感染治療和器官功能支持療法取得了長足進步，病理生理機制研究不斷深入，新的治療理念、治療方法不斷出現(xiàn)，但其死亡率仍居高不下。國外有研究統(tǒng)計顯示，嚴(yán)重膿毒血癥患者2年內(nèi)死亡率為41.6%，并且生活質(zhì)量較差[1]。Storgaard等[2]大樣本調(diào)查顯示，嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克患者30 d內(nèi)死亡率高達57%，在前30 d存活的膿毒癥患者中，1年死亡率風(fēng)險高出2.7倍，未來3年死亡危險高2.3倍。其中膿毒血癥相關(guān)心肌功能障礙(SRMD)是造成膿毒血癥患者死亡的主要原因之一。早在19 世紀(jì)60 年代人們就已發(fā)現(xiàn)膿毒癥早期就可出現(xiàn)心肌損傷。流行病學(xué)調(diào)查顯示，約40%～60%的膿毒癥患者伴有心肌損傷，病死率為70%～90%，而無心肌損傷的患者病死率為20%[3]。研究表明，膿毒癥心肌損傷程度與病死率呈正相關(guān)，故對膿毒癥患者進行監(jiān)測，及早發(fā)現(xiàn)心肌損傷的風(fēng)險和正確評估損傷程度，對改善患者預(yù)后具有積極意義。本文從分子細(xì)胞水平對近年來膿毒癥心肌損傷發(fā)病機制及心肌損傷生物學(xué)標(biāo)志物的研究進行綜述。

1 膿毒癥心肌損傷心肌結(jié)構(gòu)變化

膿毒癥心肌損傷的特征性表現(xiàn)為心肌收縮力下降、可逆性的雙心室擴張伴有左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)降低、外周血管擴張，從而造成后負(fù)荷嚴(yán)重減少，同時內(nèi)毒素和心臟起搏細(xì)胞共同作用，造成一定程度的心率變異，其表現(xiàn)(如心率增快、胸悶、氣短等癥狀)缺乏特異性。人體尸檢結(jié)果顯示，膿毒癥心肌出現(xiàn)多種多樣的結(jié)構(gòu)改變，如心肌細(xì)胞變性、壞死、心肌橫紋模糊不清、冠脈擴張充血、間質(zhì)炎癥反應(yīng)等。陳蕊等[4]以盲腸結(jié)扎穿孔法(CLP)制備小鼠膿毒癥模型，12 h后病變更加明顯。帥帥[5]通過腹腔注射10 mg/kg內(nèi)毒素(LPS)建立膿毒癥大鼠模型，光鏡觀察發(fā)現(xiàn)LPS心肌組織以炎性反應(yīng)變化為主，可見心肌細(xì)胞變性、局灶性壞死，這種變化在4 h已經(jīng)出現(xiàn)，至72 h無明顯緩解；電鏡下可見心肌線粒體腫脹、基質(zhì)密度降低,心肌纖維斷裂、溶解，其形態(tài)學(xué)改變高峰為24 h和72 h，還有功能的改變，且功能性損傷早于形態(tài)學(xué)的改變。孫曉曼[6]通過盲腸結(jié)扎穿孔法建立家兔膿毒癥模型，光鏡下膿毒癥家兔心肌可見心肌細(xì)胞水腫變性,間質(zhì)充血、水腫，炎性細(xì)胞浸潤,心肌細(xì)胞胞核腫脹、心肌纖維結(jié)構(gòu)排列疏松。Smeding等[7]用CLP制備小鼠膿毒癥模型，光鏡下顯示廣泛腫脹的線粒體外膜破裂，自噬小體內(nèi)部隔間和空泡形成,心肌細(xì)胞損害多為細(xì)胞亞微結(jié)構(gòu)的改變，心肌內(nèi)肌鈣蛋白裂解為較小片段，心肌細(xì)胞膜通透性增加，從而導(dǎo)致血漿肌鈣蛋白水平的升高。Celes等[8]通過共聚焦顯微鏡發(fā)現(xiàn)CLP誘導(dǎo)的小鼠膿毒癥 24 h后心臟形態(tài)發(fā)生了改變，其表現(xiàn)為心肌細(xì)胞腫脹和彌散的局灶性心肌細(xì)胞崩解，伴隨著肌動蛋白/肌球蛋白收縮結(jié)構(gòu)的局部破壞。

2 膿毒癥心肌損傷分子細(xì)胞水平機制

膿毒癥心肌損傷發(fā)病機制十分復(fù)雜，涉及多方面，包括心血管系統(tǒng)自身因素、遺傳因素、基因多態(tài)性、組織損傷、細(xì)胞因子失衡、免疫功能障礙等，其相關(guān)的分子細(xì)胞主要有。

2.1 鈣離子失衡 肌漿網(wǎng)鈣離子滲漏增加和細(xì)胞膜鈣離子內(nèi)流增加引起的細(xì)胞質(zhì)鈣超載是引起細(xì)胞中毒和死亡的原因。細(xì)胞內(nèi)鈣濃度與心肌收縮之間存在關(guān)聯(lián)，在心肌細(xì)胞中，離子鈣是誘發(fā)心肌動作電位、引起心肌細(xì)胞收縮的關(guān)鍵因素。有證據(jù)顯示膿毒癥時鈣離子升高，因此膿毒癥心肌損傷的機制可能有鈣離子失衡的參與，這是其作用機制研究中的一個熱點，心肌細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)的破壞是嚴(yán)重膿毒癥的心臟結(jié)構(gòu)和功能變化的基礎(chǔ)[9]。鈣離子失衡的表現(xiàn)主要有：(1)鈣通道失衡：FK506結(jié)合蛋白12.6(FKBP12.6)與心肌內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的鈣離子通道——蘭尼堿受體2型(RyR2)結(jié)合，維持鈣通道正常的關(guān)閉狀態(tài)從而控制細(xì)胞內(nèi)鈣離子的釋放和心肌的收縮。孔令杰[10]研究顯示，F(xiàn)KBP12.6敲除小鼠心肌組織中出現(xiàn)了大量紅細(xì)胞浸潤和明顯多于野生手術(shù)組小鼠心肌的空泡狀結(jié)構(gòu)，且RyR2通道蛋白表達量明顯增多，提示FKBP12.6蛋白的缺失使得小鼠的心肌結(jié)構(gòu)更容易受到膿毒癥所帶來的影響，影響了膿毒癥小鼠心肌細(xì)胞鈣離子釋放通道RyR2蛋白表達量。(2)鈣敏感性降低：心肌肌絲對鈣離子的敏感性降低可導(dǎo)致膿毒癥患者心肌收縮功能降低。而鈣敏感性的降低可能是由于炎性因子，如白介素-1β(IL-1β)下調(diào)蛋白激酶c(PKc)及Rho激酶的表達所致[11]。T淋巴細(xì)胞在膿毒癥疾病中起重要作用。瞬時受體電位(TRP)通道和鈣敏感受體(CaSR)在淋巴細(xì)胞中表達以促進細(xì)胞內(nèi)Ca2+釋放，CaSR激活促進了TRPC3和TRPC6的表達，并通過PLC-IP3信號通路在膿毒癥中誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡，誘導(dǎo) T淋巴細(xì)胞凋亡[12]。

2.2 細(xì)胞凋亡 越來越多的關(guān)于膿毒癥心肌抑制的研究顯示，細(xì)胞凋亡可能發(fā)揮重要作用。而細(xì)胞凋亡過程的內(nèi)在敏感性是由Bcl-2原癌基因箭家族決定的。有研究顯示，膿毒癥死亡的患者，抗凋亡蛋白Bcl-2基因表達下降，而促凋亡蛋白Bax水平升高，而Bcl-2基因的過度表達能夠改善膿毒癥的預(yù)后[13]。心肌半胱氨酸蛋白酶-3(caspase-3)活化意味著細(xì)胞凋亡的發(fā)生，參與了膿毒癥所致的心功能障[14]。膿毒癥小鼠心肌組織中calpain活性增高，且位于caspase-3上游calpain的激活可直接剪切Bcl-2、Bid和Bax，caspase-3活化可通過直接剪切心肌收縮蛋白肌鈣蛋白cTnT、cTnI、cTnc，使心肌收縮力下降和心肌舒張功能受損，活化的caspase-3還可通過剪切胞內(nèi)鈣離子通道上的受體和胞膜上鈣離子泵，影響細(xì)胞鈣離子的轉(zhuǎn)運等機制，從而導(dǎo)致心功能障礙[15]。p53是最經(jīng)典的調(diào)控細(xì)胞凋亡基因，通過轉(zhuǎn)錄抗凋亡蛋白與促凋亡蛋白來調(diào)控凋亡[16]，研究顯示膿毒癥大鼠p53基因上調(diào)，且與心肌細(xì)胞凋亡指數(shù)存在明顯的正相關(guān)。p53基因可以導(dǎo)致心肌細(xì)胞體積變小、胞漿濃縮、核固縮、染色質(zhì)邊集，引起細(xì)胞G1期阻滯[17]。然而，膿毒癥心肌損傷隨著膿毒癥病情的好轉(zhuǎn)而逐漸恢復(fù)，這一結(jié)果使得細(xì)胞凋亡在膿毒癥心肌抑制中的作用受到質(zhì)疑，還有待進一步研究。

2.3 炎性相關(guān)細(xì)胞因子 膿毒癥時可產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，它們可直接或間接的損傷心肌。其中，腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細(xì)胞介素(IL-β)是早期炎性反應(yīng)的主要介質(zhì)，是膿毒癥發(fā)展過程中的主要介質(zhì)。而膿毒癥導(dǎo)致心肌損害的始動因素是炎性反應(yīng)，心肌既是合成TNF-α的場所，又是TNF-α作用的靶器官。高濃度的TNF-α能夠引起心肌細(xì)胞凋亡，對心肌組織結(jié)構(gòu)造成損害，抑制膿毒性心肌的收縮功能平[18]。lL-1β可由內(nèi)毒素直接刺激產(chǎn)生，也可由TNF-α誘導(dǎo)產(chǎn)生，是一種強有力的內(nèi)源性致熱原。正常心肌組織微量表達IL-1β mRNA，膿毒癥時可見大量表達，且p38MAPK明顯激活。IL-1β可直接上調(diào)細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)、內(nèi)皮白細(xì)胞黏附分子-1(ELAM-1)表達，進而誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞遷移至心肌缺血區(qū)域，影響微血管通透性、釋放氧自由基等機制導(dǎo)致最終引起心肌損傷[19]。此外，IL-1β升高后可與TNF-α協(xié)同產(chǎn)生IL-6、IL-8等細(xì)胞因子，這些因子相互作用，導(dǎo)致炎性反應(yīng)持續(xù)加重。炎性細(xì)胞因子的持續(xù)表達可導(dǎo)致心力衰竭、心肌收縮力減弱。炎性細(xì)胞因子的持續(xù)表達可導(dǎo)致心力衰竭、心肌收縮力減弱，其作用機制還可能與鈣穩(wěn)態(tài)失衡有關(guān)。TNF-α、IL-1β等炎性因子可阻止心肌細(xì)胞收縮期阻止肌漿網(wǎng)Ca2+釋放，減弱L型鈣通道的Ca2+內(nèi)流，從而導(dǎo)致短暫的心肌收縮功能障礙[20]。

TNF-α、L-1β為早期炎性介質(zhì)促進心肌凋亡，尤其是TNF-α通常在2 h左右達到高峰，并在隨后的2 h內(nèi)迅速下降至無法測出，且利用TNF-α拮抗藥改善膿毒癥心肌抑制的方法也多以失敗告終，提示有晚期的炎性介質(zhì)參與膿毒癥后期的病理生理過程。高遷移率族蛋白B1(HMGB1)是一種高度保守的核蛋白，是一種晚期炎性介質(zhì)[21]。TNF-α等早期炎性因子釋放高峰過后，巨噬細(xì)胞開始釋放HMGB1，通過與RAGE結(jié)合后，活化炎性反應(yīng)級聯(lián)而參與心肌凋亡導(dǎo)致心功能不全，并且與BNP呈現(xiàn)顯著正相關(guān)[22]。

2.4 Toll樣受體(TLRs)激活 TLRs主要參與早期促炎反應(yīng)，在固有免疫反應(yīng)和炎癥級聯(lián)反應(yīng)的觸發(fā)中起重要作用。眾多研究表明TI R3/4參與膿毒癥的心肌損傷的機制[23]。TLR4除了在固有免疫應(yīng)答發(fā)揮作用以外，在LPS膿毒癥大鼠中還可作為一個前炎性因子激活TNF-α的產(chǎn)生[24]。實驗證實，膿毒癥組大鼠術(shù)后6 h血清CK-MB水平和心肌組織TLR4 mRNA表達開始升高,12 h達到高峰,24 h仍明顯升高[25]。Kimmoun等[26]通過建立膿毒癥和心肌功能障礙模型，發(fā)現(xiàn)TLR4-介導(dǎo)的核因子KB(NF0KB)活化在心肌抑制中發(fā)揮重要作用，而敲除TLR4可抑制心肌細(xì)胞。TLR-3位于細(xì)胞內(nèi)，識別細(xì)菌和病毒核酸，TLR3缺陷可抑制膿毒癥心肌損傷小鼠心肌 TNF-α和ET-1水平從而減輕心肌損傷，其還可抑制心肌 ICAM-1的表達，減少 PMNs 對心肌細(xì)胞的浸潤，減輕心肌細(xì)胞的凋亡。提示TLR-3在膿毒癥心肌功能障礙中起調(diào)節(jié)作用。TLR3對膿毒癥小鼠心肌細(xì)胞炎癥和凋亡的影響[27]。

2.5 氧化應(yīng)激 諸多膿毒癥患者及動物模型中的研究顯示心肌細(xì)胞線粒體超微結(jié)構(gòu)破壞。線粒體功能障礙與膿毒癥嚴(yán)重程度和預(yù)后密切相關(guān)。氧化應(yīng)激是膿毒癥多臟器功能障礙的重要原因之一，而線粒體不僅是重要的物質(zhì)及能量代謝中心，又是膿毒癥病程中最易遭受氧化應(yīng)激損傷的主要場所。內(nèi)毒素可誘導(dǎo)大量自由基產(chǎn)生，自由基直接攻擊膜脂、膜蛋白、核苷酸等大分子，破壞膜完整性和酶功能，損傷線粒體。MDA是脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的主要產(chǎn)物，其水平變化反映了組織受到氧自由基損傷的程度。SOD可清除氧自由基，保護細(xì)胞膜免受自由基的攻擊損害。正常情況下，二者保持動態(tài)平衡，使機體免遭氧化應(yīng)激損傷。白靜等[28]研究顯示，膿毒癥模型建立術(shù)后3 h組心肌組織MDA、血清NO水平較前明顯升高，并呈進行性升高趨勢，SOD活力顯著降低，呈進行性下降趨勢，同時心肌損傷特異性標(biāo)志物cTnI于術(shù)后6 h顯著升高，可見膿毒癥早期即存在心肌氧化應(yīng)激損傷。

3 膿毒血癥心肌損傷生物標(biāo)志物

目前國內(nèi)外尚無膿毒血癥時心肌損害的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其診斷及評估主要依靠血流動力學(xué)檢測及心臟超聲，但是這兩種檢測方法發(fā)現(xiàn)異常時提示膿毒癥心肌損害已經(jīng)發(fā)生，而不能提前預(yù)測。同時對這兩種方法的監(jiān)測依賴操作行技術(shù)，所獲結(jié)果受操作醫(yī)師水平的影響。因此越來越多的研究轉(zhuǎn)向?qū)ふ姨禺愋愿?、敏感性高的心肌?biāo)志物。

3.1 B型鈉尿肽(BNP) BNP又稱腦鈉尿肽，是由心肌細(xì)胞合成的具有生物學(xué)活性的天然激素，主要在心室表達，同時也存在于腦組織中。BNP是心力衰竭定量標(biāo)志物，不僅反映左心室收縮功能障礙，也反映左心室舒張功能障礙、瓣膜功能障礙和右心室功能障礙情況。研究表明，嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克患者BNP增加，膿毒性休克每日BNP水平顯著升高，BNP越高預(yù)后越差，28 d病死率越高，BNP<500 pg/ml可能意味著有利的結(jié)果[29]。冀曉俊等[30]研究證實，嚴(yán)重膿毒癥患者和膿毒性休克患者BNP水平都顯著升高，可作為嚴(yán)重膿毒癥患者出現(xiàn)充血性心力衰竭的診斷依據(jù)。不同程度的膿毒血癥患者血漿BNP水平存在差異，對兒科膿毒癥患者的BNP水平與心血管功能障礙和臨床結(jié)局關(guān)系的調(diào)查顯示，膿毒癥休克患兒的BNP水平不僅高于膿毒癥患兒，且心肌功能障礙差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，與左心室縮短(FS)>30%呈負(fù)相關(guān)，與肌力呈負(fù)相關(guān)，且死亡患兒BNP水平較存活患兒高，提示膿毒癥患兒BNP水平升高可作為評價其心肌功能惡化的指標(biāo)[31]。相關(guān)logistic回歸分析顯示，BNP水平是嚴(yán)重膿毒血癥及膿毒血癥性休克的預(yù)測指標(biāo)，以血漿BNP>653 pg/mL作為預(yù)測死亡界點，敏感度91.8%，特異性80.6%[32]。林笑女等[33]研究指出，當(dāng) BNP≥536.3 ng/L時,診斷膿毒癥左心室收縮功能不全的敏感度為84.4%,特異度為68.7%;當(dāng)BNP ≥505.0 ng/L時,診斷膿毒癥左心室舒張功能不全的敏感度為56.0%,特異度為97.4%。但也有一些研究顯示，左心室功能正常的膿毒癥患者BNP水平也明顯升高，至少內(nèi)毒素和炎性介質(zhì)能激活參與了BNP水平升高，將BNP值作為膿毒癥患者心肌損傷的唯一依據(jù)時須謹(jǐn)慎。

3.2 心肌肌鈣蛋白(cTnI) cTnI是具有高度靈敏性和特異性的心肌損傷標(biāo)志物，它以游離狀態(tài)存在于心肌細(xì)胞質(zhì)中，其相對分量小，當(dāng)心肌損傷后游離的cTnI即可逸出，嚴(yán)重受損時可在3～4 h后在血液中升高，并能持續(xù)存在6～10 d。因此，cTnI能檢出微小心肌損傷，早期陽性率較高。中華醫(yī)學(xué)會檢驗分會建議把cTnl作為診斷心肌損傷的金標(biāo)準(zhǔn)，研究顯示，膿毒癥左心室收縮功能障礙患者cTnI水平也明顯更升高，且cTnI水平越高，心肌功能就越差，膿毒癥預(yù)后不良，分時段檢測cTnI的動態(tài)變化可能更早的發(fā)現(xiàn)心肌損害[34]?；仡櫺匝芯匡@示，cTnI陽性組左心衰竭的發(fā)生率為78%，28 d死亡率32%，均顯著高于cTnI陰性患者[35]。Tiruvoipati R以cTnI 0.1 μg/L為分界值，將嚴(yán)重膿毒癥患者分為2組進行分析，cTnI>0.1 μg/L增加了重癥監(jiān)護患者的死亡率，但不是患者住院死亡率的獨立預(yù)測因子[36]。還有研究指出cTnI雖然能夠反應(yīng)早期膿毒癥患者心肌損傷，但與LVEF無相關(guān)性，不能反映左心室收縮功能不全,建議cTnI與BNP聯(lián)合檢測作為預(yù)測、診斷及判斷預(yù)后的指標(biāo)，能夠診斷、膿毒癥心肌損傷和心肌功能障礙、判斷膿毒癥患者病情嚴(yán)重程度和預(yù)后的指標(biāo)。1 h cTnI預(yù)測膿毒癥心肌功能障礙的測效能最高，界值為0.73 ng/ml，敏感性為0.71，特異性為0.74；24 h BNP評估膿毒癥心肌功能障礙患者28 d死亡的效能最高，界值為2 000 pg/ml，敏感性為0.85，特異性為0.83[37]。

3.3 VCAM-1及CD14 血管細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1)為免疫球蛋白超家族成員，能夠介導(dǎo)活化的白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附。CD14是一種白細(xì)胞分化抗原，參與了機體心肌、血管內(nèi)皮細(xì)胞損害的病例過程，二者濃度的變化能夠反應(yīng)炎癥和心血管系統(tǒng)疾病活動性的一個指標(biāo)[38]。動物實驗研究顯示，VCAM-1及CD14在膿毒癥大鼠心肌組織中的含量增加，并隨著感染時間的延長而逐漸升高，與cTnI水平一致，在臨床上可以把這兩個指標(biāo)作為膿毒癥心肌損害早期診斷的炎性指標(biāo)，動態(tài)觀察，有助于早期發(fā)現(xiàn)及預(yù)測膿毒癥心肌損害的發(fā)生發(fā)展[39]。Nahrendorf等[40]對膿毒癥新生兒心肌損害外周血sCD14和sVCAM-1的變化及意義研究顯示，與膿毒癥組和對照組的比較，sCD14和sVCAM-1的表達水平在新生兒膿毒癥心肌損害組最高，動態(tài)觀察兩項指標(biāo)有助于早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)測膿毒癥新生兒MI的發(fā)生。

3.4 MPO MPO又稱過氧化物酶，參與體內(nèi)許多病理生理過程，是近年來最被看好的新的心臟標(biāo)志物，特別是cTnI水平較低的患者，MPO能夠識別將來發(fā)生心血管事件危險性較高的患者[41]，還可以在無心肌無壞死的情況下預(yù)測心臟事件的危險，降低有典型AMI癥狀的患者而cTnI、CK-MB陰性時的漏診率。國內(nèi)有報道顯示，膿毒癥心肌損傷患者心肌組織MPO水平明顯增高，與血清cTnI水平呈正相關(guān)，心MPO水平對膿毒癥、膿毒性休克患者心肌損傷的早期診斷陽性率為81.8%[42]。MPO既能間接反映心肌浸潤中性粒細(xì)胞的數(shù)量又能反映其激活程度，是心肌損傷過程中中性粒細(xì)胞浸潤的特異性指標(biāo)。中性粒細(xì)胞聚集參與膿毒癥時的多臟器功能損傷，包括心肌損傷，活化的中性粒細(xì)胞先在心肌微血管內(nèi)聚集后，其他炎性介質(zhì)、氧自由基才被釋放，繼而引起心肌損傷。MPO是中性粒細(xì)胞的特異性酶，其激活程度與中性粒細(xì)胞的浸潤程度密切相關(guān)，其在血漿中的水平升高早于心肌損傷[43]。

3.5 血清降鈣素原(PCT) PCT是一個高特異性和高敏感性的新指標(biāo)，與膿毒癥病情嚴(yán)重程度有密切關(guān)系[44]。相關(guān)顯示，膿毒癥患者血清PCT顯著升高，且隨著病情的加重，水平呈上升趨勢，并與血清cTnl之間呈正相關(guān)，可見PCT不僅可以用于膿毒癥的診斷，還可用于預(yù)測其心臟損傷嚴(yán)重程度，在臨床應(yīng)用過程中應(yīng)給予重視[45]。

3.6 過氧化還原酶(Prx4) Prx4是膿毒癥患者血液中最近發(fā)現(xiàn)的氧化應(yīng)激的標(biāo)志物，高水平的血清Prx4與膿毒癥患者預(yù)后不良相關(guān)，在預(yù)測住院死亡率時，ROC曲線下的面積為0.76，并且與降鈣素原呈正相關(guān)，可能是診斷、監(jiān)測和風(fēng)險評估膿毒癥患者心肌損傷的新的生物標(biāo)志物[46]。

近年來，膿毒血癥心肌損害導(dǎo)致的高致死率越來越引起醫(yī)學(xué)界的重視。在膿毒癥狀態(tài)下，心肌損傷主要表現(xiàn)為雙室收縮功能障礙，其次為舒張功能障礙。膿毒癥心肌損傷發(fā)病機制復(fù)雜，明確其發(fā)病機制具有重要的臨床意義，但目前尚未完全闡明。多數(shù)研究認(rèn)為其涉及多種病理途徑及細(xì)胞分子，不能用單一的機制解釋清楚。鈣離子失衡相關(guān)蛋白(FKBP12.6、RyR2蛋白)、炎性相關(guān)因子(TNF-α、IL-1β1、HMGB)、細(xì)胞凋亡相關(guān)基因(Bcl-2基因、p53基因等)氧化應(yīng)激等相關(guān)細(xì)胞分子參與了心肌損害的發(fā)病過程，為今后實驗研究提供了新的思路，為今后臨床的診斷、治療方向提供了新的方向。

通常心臟超聲、血流動力學(xué)監(jiān)測技術(shù)對膿毒心肌損害的發(fā)現(xiàn)較晚，對其診斷和治療的關(guān)鍵是分析可能機制的特性以其相互作用的效果，尋求早期靈敏度高的生物標(biāo)志物，才能更早的有針對性地對膿毒癥進行治療，防治心肌損傷，提高膿毒血癥患者的生存率，降低病死率。BNP、cTnI、MPO生物標(biāo)志物各具特點，臨床上可根據(jù)患者具體情況給予個體化檢測，并可適時聯(lián)合檢測，同時可聯(lián)合心臟超聲。VCAM-1、CD14、PCT、Prx4的相關(guān)預(yù)測價值目前主要停留在實驗階段或少數(shù)的病例報道，臨床缺乏大規(guī)模、大樣本量的前瞻性連鎖分析及歸納，是今后研究的方向。

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項目來源：廊坊市科學(xué)技術(shù)研究與發(fā)展支撐計劃項目(編號：2016013017)

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.19.038

065000 河北省廊坊市人民醫(yī)院急診重癥醫(yī)學(xué)科(韓斌、周文花)，B超室(曹新河、王丹)，檢驗科(孫江濤)，皮膚科(劉東海)；河北省廊坊衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院微生物檢驗教研室(鄭文香)；河北省廊坊市中心血站血液保障部(唐濟飛)

R 631.2

A

1002-7386(2017)19-3011-05

2017-04-11)