益生菌在幽門螺桿菌根除治療中的應(yīng)用進(jìn)展

周義，李昌平

(西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，四川 瀘州 646000)

益生菌在幽門螺桿菌根除治療中的應(yīng)用進(jìn)展

周義，李昌平

(西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，四川 瀘州 646000)

幽門螺桿菌(H.pylori)感染與消化性潰瘍、慢性胃炎、胃癌、胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤(mucosa-asso-ciated lymphoid tissue，MALT)等疾病相關(guān)。目前有多種治療方法，但隨著抗生素耐藥率的增加及藥物不良反應(yīng)的出現(xiàn)，研究者們迫切希望找到新的治療方案。研究顯示益生菌輔助治療幽門螺桿菌感染可以提高根除率、降低抗生素不良反應(yīng)發(fā)生率，這為根除幽門螺桿菌感染提供了新思路。本文就益生菌根除幽門螺桿菌感染可能的機(jī)制及研究進(jìn)展做一綜述。

幽門螺桿菌；益生菌；治療機(jī)制；不良反應(yīng)

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，H.pylori)是一種定殖在胃黏膜、彎曲狀、革蘭陰性的微需氧細(xì)菌。1982年Marshall和Warren首次從胃黏膜標(biāo)本中分離出H.pylori，并證實(shí)其與消化性潰瘍、慢性胃炎、胃癌、胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤(mucosa-associated lymphoid tissue，MALT)等消化道疾病相關(guān)[1]。流行病學(xué)顯示，H.pylori與血液系統(tǒng)、肝膽、胰腺、皮膚、自身免性疾病及神經(jīng)變性疾病等胃外疾病也有關(guān)[1]。李博璋等[2]指出H.pylori的感染是慢性乙型肝炎十二指腸潰瘍的重要影響因素。Hassan等[3]發(fā)現(xiàn)H.pylori感染往往發(fā)生在人們的童年時(shí)期，常常引起各種消化道癥狀，如：反復(fù)腹痛、腹脹、消化不良、慢性出血性胃炎、慢性濾泡性胃炎、消化性潰瘍等。據(jù)統(tǒng)計(jì)全球50%～70%的人口感染H.pylori[4]，感染者大多數(shù)是無癥狀的，10%～20%發(fā)展成消化性潰瘍，1%～2%為胃癌，有不到1%可能發(fā)展成MALT。研究顯示H.pylori感染可誘發(fā)細(xì)胞凋亡[5]。1994年，世界衛(wèi)生組織(WHO)將H.pylori列為人類胃癌的第I類致癌原。臨床研究及國內(nèi)外專家學(xué)者認(rèn)為根除H.pylori可以降低胃癌的發(fā)生率。根除治療H.pylori感染30多年來，由于抗菌藥物應(yīng)用缺乏規(guī)范性，多耐藥及藥物不良反應(yīng)等，導(dǎo)致臨床H.pylori根除治療困難重重[6]。目前，最理想的根除方法仍未找到，專家學(xué)者們推薦使用含抗生素的四聯(lián)療法作為一線治療，雖然對于大多數(shù)感染是有效的，但同時(shí)它也帶來一系列的問題，導(dǎo)致根除率不甚理想，如：耐藥菌株的出現(xiàn)、患者依從性差、副作用大、花費(fèi)高、宿主CYP2C19基因的多態(tài)性等[7]。這一系列問題，促使我們尋找新的治療方案。大量研究及薈萃分析證實(shí)，益生菌輔助治療H.pylori感染可能提高患者根除率，降低抗生素相關(guān)不良反應(yīng)。

1 益生菌

人體胃腸道存在數(shù)量眾多的微生物，它組成了人體的腸道微生態(tài)系統(tǒng)，成為一道天然的屏障，與人體的健康息息相關(guān)。WHO將益生菌定義為：適當(dāng)劑量下能夠?qū)λ拗髌鸬接欣饔玫幕罹鶾8]。益生菌制劑種類繁多，目前人類最長用的是雙歧桿菌、乳酸菌、酵母菌和芽孢桿菌，其他如干酪乳桿菌、嗜酸乳酸桿菌(L.acidophilus)、短乳桿菌、加氏乳桿菌OLL2716、羅氏乳桿菌(Lactobacillus reuteri)、動(dòng)物雙歧桿菌、短雙歧桿菌、費(fèi)氏丙酸桿菌(Propionibcterium freudenreichii)，布拉氏酵母菌等也有使用[9]。健康的機(jī)體，胃腸道的微生態(tài)系統(tǒng)維持穩(wěn)態(tài)，一旦這種穩(wěn)態(tài)失衡將導(dǎo)致幽門螺桿菌感染或其他胃腸道疾病的發(fā)生，這強(qiáng)調(diào)了益生菌潛在的治療作用是恢復(fù)腸道的微生物群。近年，大量研究表明益生菌對大多數(shù)感染性疾病的治療是有益的，如：抗生素相關(guān)性腹瀉(AAD)、H.pylori感染、炎性腸病、胃腸功能紊亂等。如今利用微生態(tài)制劑調(diào)節(jié)胃腸道菌群治療疾病已經(jīng)成為研究的熱點(diǎn)。

2 益生菌治療H.pylori感染可能的機(jī)制

益生菌輔助治療H.pylori感染，減少細(xì)菌素或其他微生物附著，抑制致病菌的生長，具有改善腸道黏膜屏障完整性和免疫調(diào)節(jié)的特性[10]。許多實(shí)驗(yàn)研究表明益生菌輔助治療H.pylori感染的機(jī)制可分為免疫調(diào)節(jié)機(jī)制和非免疫調(diào)節(jié)機(jī)制。

2.1 免疫調(diào)節(jié)機(jī)制 首先，益生菌抑制H.pylori感染產(chǎn)生的免疫應(yīng)答。研究顯示H.pylori感染時(shí)可通過釋放多種炎癥遞質(zhì)引起胃黏膜的炎癥反應(yīng)，常見的炎癥介質(zhì)有IL-6、IL-8、IL-17、TGF-β1等，其在胃黏膜組織中的水平與炎癥的嚴(yán)重程度呈正比[11]。益生菌增加自身免疫性抗體的分泌，增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等免疫細(xì)胞活性；調(diào)節(jié)核轉(zhuǎn)錄因子K-β(NF-Kβ)和蛋白激酶-1(AP-1)信號(hào)通路抑制細(xì)胞因子釋放；誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPAR-g)等增強(qiáng)宿主的免疫反應(yīng)而抑制H.pylori感染產(chǎn)生的免疫應(yīng)答及炎癥反應(yīng)。其次，益生菌還可以增強(qiáng)中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、巨嗜細(xì)胞等免疫細(xì)胞的趨化而直接殺滅H.pylori。Turroni等[12]研究發(fā)現(xiàn)益生菌可通過調(diào)節(jié)宿主胃腸道微生物群影響機(jī)體的免疫穩(wěn)態(tài)，從而提高宿主的免疫反應(yīng)。Yu等[13]研究發(fā)現(xiàn)，乳酸菌輔助治療H.pylori感染是通過抑制IL-8、核轉(zhuǎn)錄因子K-β(NFk-β)、SmadT等炎癥反應(yīng)因子的表達(dá)而提高H.pylori的根除率；他同時(shí)提出BIFICOTM(雙歧桿菌、乳酸菌、糞球菌)能夠抑制NF-kB、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號(hào)、TNF-α、IL-1β、IL-10、IL-6、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)和巨噬細(xì)胞炎性蛋白-2(MIP-2)的表達(dá)，從而減輕炎癥反應(yīng)。Yang等[14]研究發(fā)現(xiàn)乳酸菌能夠通過滅活Smad7和NFκ-β炎癥通路，降低H.pylori的感染率。Reid等[10]研究表明益生菌可以分泌抗菌物質(zhì)破壞致病菌在局部及腸道形成的生物膜，從而使抗生素更好的發(fā)揮抗菌活性以達(dá)到增加黏膜免疫功能特性。Pan等[15]以老鼠建模研究發(fā)現(xiàn)添加植物乳桿菌(L.plantarum)ZDY2013可以阻止H.pylori感染引起的炎癥因子如白介素1-β(IL-1β)和干擾素γ(IFN-γ)等的釋放及炎性細(xì)胞浸潤胃黏膜。趙東等[16]研究顯示，益生菌可抑制H.pylori激活TLR4信號(hào)通路，從而降低IL-8、干擾素-γ(IFN-γ)等炎性因子水平。Sgouras等[17]在動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)乳酸菌能夠增加胃黏膜IgA的濃度從而抑制H.pylori引起的IgG的分泌，通過體液免疫直接保護(hù)胃黏膜。

2.2 非免疫反應(yīng)機(jī)制 益生菌主要通過抑制H.pylori定殖；分泌抗H.pylori物質(zhì)；抑制尿素酶活性；穩(wěn)定腸道黏膜屏障等機(jī)制輔助治療H.pylori感染。首先，H.pylori致病的前提條件是定殖在胃黏膜細(xì)胞表面。有研究顯示益生菌可通過與H.pylori競爭胃黏膜上皮細(xì)胞表面的結(jié)合位點(diǎn)抑制H.pylori的粘附。Lievin-Le等[18]研究表明乳酸桿菌299V和GG可以耐受胃腔的低pH值，長期定殖在胃黏膜與H.pylori非特異性競爭受體結(jié)合位點(diǎn)，降低H.pylori的粘附數(shù)量，同時(shí)刺激胃上皮細(xì)胞分泌粘附蛋白附著在H.pylori表面，阻礙H.pylori的定殖并抑制其生長從而減少局部定殖菌量。Chen等[19]在體外將植物乳桿菌和加氏乳桿菌與H.pylori共同培養(yǎng)，瓊脂平板擴(kuò)散試驗(yàn)結(jié)果顯示，上述兩種乳桿菌可降低H.pylori的活力，抑制H.pylori粘附于胃黏膜上皮細(xì)胞。其次，益生菌分泌乳酸、短鏈脂肪酸、過氧化氫、細(xì)菌素等代謝產(chǎn)物抑制或直接殺滅H.pylori的生長。研究發(fā)現(xiàn)乳酸菌分泌抑菌素，蠟樣芽胞桿菌分泌敏化肽和抑菌肽直接抑制H.pylori的生長[20-21]。第三，H.pylori能夠在胃黏膜表面長期生存的一個(gè)重要原因是它能夠代謝產(chǎn)生尿素酶分解尿素產(chǎn)生氨，降低周圍的酸性環(huán)境。益生菌分泌的乳酸、醋酸等酸性產(chǎn)物降低H.pylori周圍的pH值，從而起到抑制H.pylor的作用[22]。最后，益生菌通過代謝產(chǎn)生的蛋白酶、有機(jī)酸、細(xì)菌素等代謝產(chǎn)物形成一個(gè)抗病原菌的化學(xué)屏障，對H.pylor的侵襲起阻礙作用[23]。

3 益生菌根除H.pylori感染的相關(guān)臨床研究

隨著抗生素耐藥率的不斷增加，學(xué)者們提出益生菌輔助治療H.pylor感染可能是一項(xiàng)應(yīng)對策略。此佐劑受到廣大學(xué)者們的關(guān)注進(jìn)行了一系列的研究，大多數(shù)研究旨在是否提高H.pylor的根除率和降低不良反應(yīng)發(fā)生率兩個(gè)方面。

消化系統(tǒng)疾病的胃腸道癥狀可能是由于腸道微生態(tài)的改變引起，目前很多臨床研究及薈萃分析指出在根除H.pylor感染標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法中添加益生菌可以提高根除率。Cekin等[24]對159例H.pylor陽性患者進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對照安慰劑試驗(yàn)表明添加益生菌可以提高H.pylor的根除率，降低抗生素相關(guān)不良反應(yīng)，提高患者的依從性。2016年一個(gè)Meta分析對30個(gè)隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)納入的4 302例H.pylor陽性患者研究指出，添加益生菌(如：乳酸桿菌、雙歧桿菌、酵母菌、混合制劑等)的標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法無論是對亞洲人群或其他人群的兒童還是成人都可以提高H.pylor的根除率；降低抗生素相關(guān)不良反應(yīng)(如：惡心、嘔吐、腹瀉、上腹痛等)的發(fā)生，從而提高了患者的耐受性和依從性[25]。我國一項(xiàng)納入234例H.pylor陽性的隨機(jī)開放試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，無論在標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法(奧美拉唑腸溶膠囊20 mg bid、克拉霉素膠囊500 mg bid、阿莫西林1 000 mg bid)治療前還是治療后添加益生菌都可以提高H.pylor的根除率[26]。Dajani等[27]指出將預(yù)使用2周益生菌(雙歧桿菌)+三聯(lián)療法組、益生菌+三聯(lián)療法同時(shí)使用組，與單獨(dú)使用標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法組進(jìn)行對比研究顯示，預(yù)使用2周益生菌+標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法組根除率為90.5%，三聯(lián)療法+益生菌同時(shí)使用組83%，單獨(dú)三聯(lián)療法組為68.9%，這表明無論是治療前還是治療時(shí)添加益生菌都可以提高H.pylor的根除率。眾多的臨床研究及Meta分析都表明益生菌輔助標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法根除H.pylor感染可以提高根除率，但最佳菌種、治療量、療程等有待進(jìn)一步研究。

益生菌輔助治療H.pylor感染不僅可以提高根除率，而且還可以降低抗生素相關(guān)不良反應(yīng)，如抗生素相關(guān)腹瀉(AAD)、腹脹等。Kligler等[28]指出在使用抗生素治療72 h內(nèi)補(bǔ)充益生菌AAD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低大于50%以上。Dang等[29]觀察益生菌輔助治療H.pylor感染藥物不良反應(yīng)發(fā)生率研究發(fā)現(xiàn)患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生率由24.3%～45.9%下降至2.9%～31.5%，尤其是抗生素相關(guān)性腹瀉發(fā)生率顯著降低。Tong等[30]在2015年5月對益生菌輔助治療H.pylor感染療效及副反應(yīng)進(jìn)行的一個(gè)Meta分析結(jié)果顯示添加益生菌組副作用的發(fā)生率為25%，而對照組為39%，特別是與腹瀉的相關(guān)性，全球的OR值是0.44。Francavilla等[31]對100例H.pylor陽性患者進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對照研究發(fā)現(xiàn)添加羅氏乳酸菌可以提高9%的H.pylor根除率，但抗生素相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率卻顯著降低。

然而，并不是所有研究結(jié)果皆一致。Navarrorodriguez等[32]在巴西進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對照實(shí)驗(yàn)研究指出添加益生菌不能提高H.pylor的根除率及降低不良反應(yīng)發(fā)生率。該研究納入107例H.pylor陽性且一線治療失敗的消化性潰瘍或功能消化不良患者，予以呋喃唑酮、四環(huán)素、蘭索拉唑一日兩次，療程7 d，隨機(jī)分成實(shí)驗(yàn)組和對照組，實(shí)驗(yàn)組予以益生菌混合制劑(嗜酸乳桿菌、鼠李糖乳桿菌、雙歧乳桿菌、糞鏈球菌)，對照組予以安慰劑，每日2次，療程30 d，治療結(jié)束8周后復(fù)查胃鏡、碳呼氣試驗(yàn)、快速尿素酶檢測評估H.pylor的根除率及不良反應(yīng)發(fā)生率，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組：對照組的根除率=89.8%：85.1%(P=0.49)；不良反應(yīng)發(fā)生率為44.9：60.4(P=0.08)。該實(shí)驗(yàn)研究提示添加益生菌無論是對H.pylor根除率還是不良反應(yīng)的發(fā)生率均無異質(zhì)性。

綜上所述，口服益生菌制劑可能是輔助治療H.pylor感染的一種新策略。大部分的研究及薈萃分析表明益生菌輔助治療H.pylor感染可以提高根除率或降低不良反應(yīng)，但也有少量研究認(rèn)為沒有異質(zhì)性，相關(guān)結(jié)論有待進(jìn)一步證實(shí)。

4 安全性評估

雖然益生菌被世界衛(wèi)生組織(WHO)普遍認(rèn)為是安全的，但是不同菌株安全性可能不同，乳酸桿菌和雙歧桿菌是正常胃腸道微生物群的一部分，當(dāng)機(jī)體發(fā)生感染時(shí)腸道微生態(tài)平衡被打破，補(bǔ)充它們相當(dāng)于重建腸道微生態(tài)平衡，安全性相對較高。雖然益生菌的整體安全性得到了大家的認(rèn)可，但免疫功能嚴(yán)重受損者、早產(chǎn)兒也應(yīng)謹(jǐn)慎使用。既往文獻(xiàn)報(bào)道在一些免疫功能嚴(yán)重受損的體弱患者中有出現(xiàn)乳酸菌菌血癥者(如：乳桿菌GG、干酪乳桿菌)[33]，病情危重需進(jìn)行腸外營養(yǎng)或中心靜脈置管者，應(yīng)該避免使用布拉氏酵母菌以免引起真菌菌血癥[34]。

5 展 望

H.pylor感染是許多腸內(nèi)及腸外疾病的確切病因，目前有多種根除治療方案，但由于耐藥菌株、治療不良反應(yīng)、地域差異等導(dǎo)致根除率不理想而尋找新的治療方案。大量研究表明益生菌輔助標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法治療H.pylor感染可以提高根除率，降低抗生素相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率，但我們?nèi)匀挥泻荛L的路要走，腸道微生物群是一個(gè)巨大的群體，益生菌僅僅是其中一個(gè)極小的部分，我們需要更多的研究來認(rèn)識(shí)這個(gè)群體，診治更多疾病，造福廣大人民。目前選擇益生菌調(diào)節(jié)腸道微生物群應(yīng)用于許多疾病，如：肥胖、2型糖尿病、炎癥性腸病、肝病、胰腺疾病等。益生菌菌種繁多，在輔助治療根除H.pylor的最佳菌種、治療劑量、治療時(shí)機(jī)、療程等方面仍然需要我們探討。同時(shí)需要更多的體內(nèi)外研究及大樣本實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步探討更深層次的治療機(jī)制、臨床療效及安全性評估。

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Advances in application of probiotics in eradication of Helicobacter pylori.

ZHOU Yi,LI Chang-ping.Department of Gastroenterology,the Affiliated Hospital of Southwest Medical University,Luzhou 646000,Sichuan,CHINA

Infection with Helicobacter pylori(H.pylori)has been reported to be associated with several diseases,such as peptic ulcer,chronic gastritis,gastric adenocarcinoma and mucosa-associated lymphoid tissue(MALT)lymphoma.Currently,there were many therapeutic regimens for H.pylori eradication.However,because of the increase of antibiotic resistance and occurrence of adverse drug reactions,the researchers are eager to find new treatments.Studies showed that probiotics as an adjuvant may improve the eradication rate and reduce side-effects of the antibiotics,which provide a new way of thinking for the eradication of Helicobacter pylori infection.This article reviewed the advances in study and mechanism on application of probiotics in eradication of H.pylori．

Helicobacter pylori;Probiotics;Therapy mechanism;Adverse effect

R378.2

A

1003—6350（2017）20—3364—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.20.031

李昌平。E-mail：506854209@qq.com

2017-03-13)