多重耐藥及泛耐藥革蘭氏陰性桿菌治療藥物研究進(jìn)展

高楊

摘要：多重耐藥及泛耐藥G-桿菌感染是近年來感染性疾病治療面臨的主要挑戰(zhàn)之一，臨床目前可用的針對G-桿菌耐藥菌的抗菌藥物較為稀少，抗菌藥物的研究與開發(fā)主要在于：①通過結(jié)構(gòu)修飾，獲得一些新產(chǎn)品；②對臨床現(xiàn)有藥物進(jìn)行重新評估，結(jié)合其PK/PD特點(diǎn)制定更有效的治療方案；③尋找新的抗菌靶位，設(shè)計(jì)新先導(dǎo)化合物，研發(fā)全新的抗菌藥物。本文綜述了近年來針對耐藥G-桿菌治療藥物的研究進(jìn)展，以期對未來抗菌藥物臨床應(yīng)用提供參考。

關(guān)鍵詞：G-桿菌；耐藥；抗菌藥；耐藥性

1 泛耐藥革蘭陰性菌耐藥現(xiàn)狀

細(xì)菌耐藥性是自然界的生物現(xiàn)象，但是隨著廣譜抗菌藥物應(yīng)用所形成的選擇性壓力，多重耐藥的G-桿菌日趨增多。碳青霉烯類是治療多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染的首選抗菌藥物之一，在所有β-內(nèi)酰胺類藥物中，碳青霉烯類藥物抗菌譜最廣，抗菌活性最強(qiáng)。然而隨著碳青霉烯類藥物的廣泛使用，不動(dòng)桿菌對碳青霉烯類的敏感性在逐年下降[1]。同時(shí)，近年來發(fā)現(xiàn)一些G-，對碳青酶烯類抗菌藥物也產(chǎn)生耐藥性，給臨床治療帶來極大困難。2012年中國細(xì)菌耐藥性監(jiān)測網(wǎng)（CHINET）對15所醫(yī)院分離的7271株銅綠假單胞菌和7827例鮑曼不動(dòng)桿菌監(jiān)測結(jié)果顯示[2]，泛耐藥菌均可能通過質(zhì)粒介導(dǎo)獲得NDM-1這樣的遺傳基因成為一種新的致病菌亞型。

2 對耐藥G-桿菌有效的治療藥物研究進(jìn)展

2.1通過結(jié)構(gòu)修飾，開發(fā)具有抗耐藥菌活性的新品種

2.1.1 β-內(nèi)酰胺類藥物 多尼培南（doripenem）是日本鹽野義公司開發(fā)的碳青霉烯類新廣譜抗生素，具有抗菌譜廣、對絕大多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定的特點(diǎn)。多尼培南對厭氧或需氧的革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細(xì)菌都有強(qiáng)大的抗菌活性，抗菌活性與伊米培南、美羅培南以及厄他培南相當(dāng)。但多尼培南對金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌以及耐青霉素的肺炎鏈球菌的活性明顯強(qiáng)于美羅培南，與已上市的其他碳青霉烯類藥物無質(zhì)的區(qū)別[3-4]。

2.1.2喹諾酮類 喹諾酮類藥物臨床應(yīng)用廣泛，抗菌譜廣，但細(xì)菌耐藥現(xiàn)象嚴(yán)重。雖然通過結(jié)構(gòu)改造可以獲得大量新型化合物，但其本身存在的嚴(yán)重交叉耐藥問題并未得以克服，對其他耐藥菌也不能發(fā)揮作用，近期難以獲得抗耐藥菌的喹諾酮類藥物。

2.1.3甘氨酰胺環(huán)素類（glycylcyclines） 替加環(huán)素為輝瑞公司開發(fā)的四環(huán)素衍生物，具有超廣譜抗菌作用，但對銅綠假單胞菌和變形桿菌抗菌作用較弱。細(xì)菌所產(chǎn)生的四環(huán)素主動(dòng)外排耐藥機(jī)制對替加環(huán)素?zé)o效，對四環(huán)素耐藥細(xì)菌有抗菌作用?；颊邔Ρ酒纺褪苄粤己?，不良反應(yīng)發(fā)生率約為3%，主要為頭痛、發(fā)熱、消化道反應(yīng)及轉(zhuǎn)氨酶增高等[5-6]。據(jù)報(bào)道產(chǎn)碳青霉烯酶腸桿菌科細(xì)菌對替加環(huán)素有60%～100%的敏感性，但臨床缺乏系統(tǒng)研究，在個(gè)別病例報(bào)道中，也多采用聯(lián)合用藥的給藥方案，對部分患者治療有效，值得進(jìn)一步深入研究[7-8]。

2.1.4氨基糖苷類 美國Achaogen公司通過西梭米星結(jié)構(gòu)修飾獲得的ACHN-490屬于neoglycosides，具有對產(chǎn)氨基糖苷類鈍化酶的葡萄球菌、腸桿菌科細(xì)菌、銅綠假單胞菌和不動(dòng)桿菌的抗菌活性。該藥物已完成Ⅰ期臨床試驗(yàn)，處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段[9]。

2.2開展抗菌藥物臨床研究，制訂針對耐藥菌感染的有效治療方案。近年來，由于多重耐藥細(xì)菌流行，老的抗菌藥物又重新進(jìn)入臨床視野，代表藥物多粘菌素得到了重新認(rèn)識與評估，作為針對泛耐藥菌感染的最后選擇。

多粘菌素有A、B、C、D、E等五種，抗菌譜相互類似而范圍寬廣，特別對革蘭氏陰性細(xì)菌作用頗強(qiáng)，毒性較弱。該藥口服不吸收，主要應(yīng)用于綠膿桿菌及其他假單胞菌引起的創(chuàng)面、尿路以及眼、耳、氣管等部位的感染，也可用于敗血癥，腹膜炎。截至目前，各種細(xì)菌耐藥率仍處于較低水平。多粘菌素與利福平、阿奇霉素等具有協(xié)同抗菌作用。有關(guān)多粘菌素的系統(tǒng)性研究很少，無標(biāo)準(zhǔn)的體外抗菌活性測定方法、缺乏公認(rèn)的敏感性折點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)、無系統(tǒng)臨床研究結(jié)果及規(guī)范的用藥方案等問題都急需進(jìn)行深入研究，加以解決。

2.3尋找新抗菌靶位，開發(fā)全新抗菌藥物 阿維巴坦（Avibactam，NXL-104）屬于二氮雜雙環(huán)辛酮化合物， 是目前最被看好的新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。與三種已上市的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑相比，具有長效的抑酶作用。能抑制A型 （包括ESBL 和KPC） 和C型的β-內(nèi)酰胺酶。因此，與各類頭孢和碳青霉烯抗生素聯(lián)合使用時(shí)，具有廣譜抗菌活性，尤其是對含有超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的大腸桿菌和克雷伯肺炎桿菌、含有超量AmpC 酶的大腸桿菌以及同時(shí)含有AmpC 和超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的大腸桿菌的活性顯著，目前正處于臨床前研究中。

參考文獻(xiàn)：

[1]王輝，孫宏莉，廖康，等.北京和廣州地區(qū)四家醫(yī)院不動(dòng)桿菌碳青霉烯酶基因型研究[J].中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2005，28（6）：636-64.

[2]汪復(fù)，朱德妹，胡付品，等.2012年中國CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測[J].中國感染與化學(xué)雜志，2013（5）：321-330.

[3]Bazan JA， Martin SI， Kaye KM. New beta -lactam antibiotics：doripenem， ceftobiprole， ceftaroline， and cefepime[J]. Infect Dis Clin North Am， 2009， 23（4）：983-996.

[4]Anderson DL. Doripenem[J]. Drugs Today （Barc）， 2006， 42（6）：399-404.

[5]肖永紅.抗耐藥革蘭陽性菌藥物研究進(jìn)展[J].臨床藥物治療雜志，2010，8（3）：38-43.

[6]Bhattacharya M， Parakh A， Narang M. Tigecycline[J]. J Postgrad Med， 2009， 55（1）：65-68.

[7]肖永紅.新型抗菌藥物研究進(jìn)展[J].傳染病信息，2008，21（4）：203-206.

[8]Jansee-Ortho Inc. Zeftera， ceftobiprole medocaril for injection[EB/OL].[2010-11-20]. http：//-www.janssen-ortho.com/joi/pdf_files/Zeftera_E.pdf.

[9]Endimiani A， hujer KM， Hujer AM， et al. ACHN-490， a neoglycoside with potent in vitro activity against multidrug-resistant Kleb-siella pneumonia isolates[J]. Antimicrob Agents Chemother， 2009，53（10）：4504-4507.

編輯/周蕓霏