GnRH—a在婦科疾病治療中的臨床應用研究進展

楊艷麗　王輝　沈樹娜　孫紅梅

【摘要】 促性腺激素釋放激素激動劑（gonadotropin-releasing hormone analog，GnRH-a）在婦科疾病治療中應用廣泛，國內外學者針對其作用進行了多方面的研究。本文將回顧總結GnRH-a在婦科常見疾病中的臨床應用，并進行如下綜述。

【關鍵詞】 GnRH-a； 婦科疾??； 臨床應用

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.2.085 文獻標識碼 A 文章編號 1674-6805（2017）02-0156-03

促性腺激素釋放激素類似物（GnRH-a）是人工合成的促性腺激素釋放激素（GnRH）的衍生物，在治療子宮內膜異位癥、子宮肌瘤、輔助生殖技術、功能失調性子宮出血、多囊卵巢綜合征、婦科腫瘤及中樞性性早熟的治療中應用廣泛，本文對GnRH-a在婦科疾病治療的現(xiàn)狀進行闡述。

1 GnRH-a的作用原理及特點

人體下丘腦分泌GnRH刺激垂體產生FSH和LH，F(xiàn)SH和LH進一步作用于卵巢，刺激卵巢分泌性激素，這構成了人體的內分泌調節(jié)系統(tǒng)——下丘腦-垂體-卵巢軸，GnRH-a正是通過作用于這一系統(tǒng)調節(jié)體內的激素水平。GnRH-a可以競爭性占據(jù)垂體的GnRH受體，當外源性給予一定量的GnRH-a時，受體被全部搶占，垂體對GnRH的反應被阻斷，卵巢的激素分泌也隨之減少。在給藥初期，F(xiàn)SH、LH水平和卵巢激素分泌會有短暫的升高，這是由于GnRH-a與GnRH受體結合早期刺激垂體釋放FSH、LH，這種短暫的升高可持續(xù)7 d左右。隨著受體被GnRH-a持續(xù)占據(jù)，GnRH無法與受體結合刺激垂體釋放FSH、LH，因此FSH、LH又隨之降低并達到絕經(jīng)期水平。GnRH-a對卵巢的這種調節(jié)作用是可逆的，在停藥后6周左右，多數(shù)患者的卵巢功能即恢復正常。

GnRH-a作用過程中會產生一系列副反應，較為明顯的為低雌激素癥狀。GnRH-a抑制血清雌二醇濃度，并將其平均濃度控制在絕經(jīng)期水平，因此產生了一系列圍絕經(jīng)期的不良反應，包括潮熱、盜汗、煩躁、失眠、陰道干燥、性欲減退和行為改變等。多數(shù)患者在應用GnRH-a 4～8周時出現(xiàn)不同程度的低雌激素癥狀，大大影響了患者的生活質量，故GnRH-a治療周期通?？刂圃?個月以內。也有研究表明，GnRH-a應用過程中低雌激素癥狀的產生與年齡、飲食、生活方式也有關系。目前臨床常用的GnRH-a主要有：戈舍瑞林、曲譜瑞林和亮丙瑞林。

2 GnRH-a在婦產科的應用

2.1 子宮內膜異位癥

子宮內膜異位癥是一種雌激素依賴性婦科疾病，臨床表現(xiàn)復雜，癥狀改善困難。其組織學雖為良性疾病，但臨床上卻呈侵襲性，它在細胞增殖、凋亡、血管形成、浸潤、轉移及復發(fā)等生物學行為與惡性腫瘤極其相似，因此稱為“良性癌”。目前子宮內膜異位癥仍無法根治，臨床主要采用保守術后聯(lián)合應用GnRH-a控制癥狀、減少復發(fā)。GnRH-a通過抑制卵巢功能，有效延緩病情發(fā)展，減少粘連形成，并降低臨床復發(fā)，因此被稱為現(xiàn)階段治療子宮內膜異位癥最有效的藥物。多數(shù)內異癥患者表現(xiàn)為痛經(jīng)、慢性盆腔痛、性交痛，對于有痛經(jīng)表現(xiàn)，但不伴有盆腔結節(jié)或包塊的內異癥患者，臨床首選GnRH-a藥物治療。GnRH-a可降低雌激素水平，從而抑制異位子宮內膜增殖，并防止微小病灶及手術殘存病灶的生長，從而降低術后復發(fā)率。文獻[1]的研究是通過將269例中-重度子宮內膜異位癥患者分為術后應用GnRH-a組和術后安慰劑組，比較兩組患者術后1年和2年的復發(fā)率，應用GnRH-a組明顯低于對照組，且復發(fā)時間明顯延遲。此外，Ⅲ～Ⅳ期內異癥患者常存在卵巢子宮內膜樣囊腫、輸卵管扭曲、盆腔粘連嚴重等，腹腔鏡手術在剔除盆腔異位病灶和恢復原盆腔解剖結構時往往不徹底，腹腔微環(huán)境狀態(tài)改善有限，術后加用GnRH-a可彌補單純腹腔鏡手術的不足，療效顯著[2]。

由于GnRH-a將卵巢激素水平控制在絕經(jīng)期范圍，因此臨床在應用過程中產生了一系列的不良反應。目前對于低雌激素副反應多通過反向添加予以糾正，因子宮內膜異位癥使用GnRH-a的患者已受損的生活質量，反添加小劑量雌激素可改善，同時沒有惡化的情緒或更年期的副作用[3-5]。有研究表明，反添加雌二醇和醋酸炔諾酮組與不添加組比較，其骨丟失、絕經(jīng)量、潮熱的發(fā)生率均顯著降低[6]。對于不孕患者術后應用GnRH-a不但防止或延緩內異癥復發(fā)，還有利于停藥后的妊娠[7]。

但目前臨床對于反向添加的時機及添加的藥物尚存在一定爭議。因此，迫切需要尋找更加安全有效的方法，為子宮內膜異位癥的治療開創(chuàng)新的進展。

2.2 子宮腺肌病

GnRH-a對于子宮腺肌病的治療也具有顯著的療效，既可以預防子宮腺肌病術后復發(fā)，另一方面又可以通過縮小腺肌瘤體積，放置曼月樂（LNG-IUS）創(chuàng)造條件。GnRH-a與曼月樂聯(lián)合應用可有效用于疼痛明顯并伴有經(jīng)量過多的大子宮腺肌病患者，在提高患者生活質量方面，有較高的臨床應用價值[8]。國內外其他研究也證實了GnRH-a對于因子宮腺肌病引起的慢性疼痛療效顯著。

2.3 子宮肌瘤

子宮肌瘤是一種常見的良性婦科腫瘤，手術前應用GnRH-a可通過減少子宮血運，縮小瘤體，其原理是低雌激素狀態(tài)致肌瘤缺血壞死，同時增加細胞密度[9]。肌瘤體積越大對GnRH-a越敏感，用藥后缺血表現(xiàn)越明顯，體積縮小也更加顯著，利于手術的實施。研究發(fā)現(xiàn)，應用GnRH-a 3個月，87%的子宮肌瘤患者出現(xiàn)不同程度的瘤體縮小，最多可減小77%，用藥3～6個月肌瘤體積最多可縮小50%[10]。此外，GnRH-a還能改善患者的貧血情況，術前應用2個療程GnRH-a，縮小肌瘤體積同時還可以顯著提高患者血紅蛋白水平，從而為手術治療創(chuàng)造條件[11-12]。子宮肌瘤腹腔鏡術后輔助GnRH-a治療能降低術后復發(fā)率，同時可以起到改善月經(jīng)的作用。GnRH-a還可以有效緩解痛經(jīng)、非經(jīng)期下腹痛和壓迫癥狀[13]。但GnRH-a只能暫時性使肌瘤體積縮小，停藥后肌瘤會有再次增大的可能，對于接近絕經(jīng)的子宮肌瘤患者，GnRH-a有一定的使用價值。

2.4 性早熟

隨著環(huán)境和飲食習慣的改變，性早熟的發(fā)病率日趨升高。中樞性性早熟是由于兒童下丘腦-垂體-性腺功能提前啟動，垂體分泌的促性腺激素使性腺發(fā)育并分泌性激素，性激素作用于生殖器官并促進其發(fā)育，出現(xiàn)第二性征。GnRH-a可抑制垂體促性腺激素的分泌，是治療中樞性性早熟的首選藥物。GnRH-a在女性中樞性性早熟的治療中，能夠有效降低患兒的性激素水平，增加預測成年終身高，無不良反應[14]。對于就診時已經(jīng)存在生長潛能受損，并且預測成年身高不理想的患兒，GnRH-a聯(lián)用rhGH（重組人生長激素）治療對患兒的預測成年身高改善比單用GnRHa更明顯[15]。進展型性早熟多選用緩釋性GnRH-a治療，長緩釋型（3個月、12個月）GnRH-a由于注射次數(shù)少，依從性好，且療效與短緩釋型（1個月）相近，因而有較好的發(fā)展前景[16]?，F(xiàn)最常用的是曲普瑞林和亮丙瑞林的緩釋劑，60～100 μg/kg，每4周注射一次[17]。治療周期根據(jù)患兒具體病情及治療開始時間而定，一般數(shù)月至數(shù)年不等。如治療過程中臨床醫(yī)生重視患兒心理反應，及時給予個性化心理指導，可以提高治療效果[18]，此外，正規(guī)GnRH-a治療與延續(xù)護理干預相結合，能更好地幫助患兒，提高治療的依從性和有效性[19]。

2.5 卵巢癌

卵巢癌化療使患者的卵巢功能受到極大的損害，如生殖能力的喪失、內分泌功能紊亂，甚至卵巢早衰等。因此化療的同時保護女性的卵巢功能至關重要。大量臨床研究證實GnRH-a可不同程度的降低化療對卵巢功能的損害，保護性腺及生育功能[20]。研究顯示：約80%的上皮性卵巢癌能夠表達GnRH受體，GnRH-a通過抑制內分泌調節(jié)系統(tǒng)及癌細胞上GnRH受體介導，抑制癌細胞的增殖、誘導凋亡等，提高細胞毒性藥物的功效，從而降低化療藥物的毒副作用。GnRH-a用于保留生育功能的卵巢惡性腫瘤患者化療，有效地防止化療引起的卵巢功能損傷的同時，大多數(shù)中青年患者可以繼續(xù)維持正常月經(jīng)及生育的能力[21]。因此，對于有生育要求的惡性腫瘤患者的臨床治療，GnRH-a提供了一種新的選擇及研究方向[22]。GnRH-a輔助化療可作為化療過程中保護卵巢功能的首選方法[23]。國外學者先后報道了大樣本、年輕女性患者GnRH-a輔助化療的相關研究，發(fā)現(xiàn)GnRH-a輔助化療組僅有不到7%的患者出現(xiàn)卵巢早衰，而單純化療組卵巢早衰的發(fā)生率超過了50%[24-26]。

2.6 輔助生殖

對于輔助生殖技術助孕的內異癥患者，聯(lián)用GnRH-a預處理，可抑制內源性LH峰提前出現(xiàn)，使卵泡的發(fā)育同步化，提高卵子的質量，顯著增加患者的受孕率[27]。有生育要求的重度內異癥患者，在保守性手術治療后，體外受精術前2～3個月使用GnRH-a預處理，可有效提高妊娠率和活產率[28]。此外，內異癥合并不孕的患者在接受試管嬰兒及超長方案促排卵過程中，使用GnRH-a可以改善子宮內膜整合素的表達，從而改善子宮腔微環(huán)境，提高子宮內膜容受性，大大提高妊娠率[29]。目前在控制性超排卵長方案中，國內外缺乏統(tǒng)一標準。長效GnRH-a單劑量0.75 mg皮下注射可達到一定程度的垂體降調節(jié)狀態(tài)，但此劑量亦可能導致垂體抑制過度，因此長效GnRH-a的最佳使用劑量尚需進一步探討[30]。

2.7 功能失調性子宮出血

GnRH-a可對垂體產生降調作用，從而降低內源性雌激素水平，達到止血效果，常用于絕經(jīng)過渡期出血量大且合并內科疾病患者的治療[31]。GnRH-a在功能失調性子宮出血中的應用較少，多作為子宮內膜去除術的輔助治療。子宮內膜切除術主要適用于藥物治療無效又要求保留子宮的供血患者。術前使用GnRH-a可使子宮體積縮小、減少血管再生，縮短手術時間，減少出血，降低手術難度。可在月經(jīng)周期任何時期使用均有效。

2.8 多囊卵巢綜合征

多囊卵巢綜合征是青春期和育齡期婦女中常見的婦科內分泌疾病，臨床表現(xiàn)多樣、病因復雜，發(fā)病率占女性的5%～10%。達因35是目前避孕藥中治療多囊卵巢綜合征的首選藥物，但應用過程中可產生一系列不良反應，如體重增加、身體質量指數(shù)上升、用藥間歇的反跳現(xiàn)象等。體重增加患者可加用安體舒通改善。對于用藥間歇反跳者，加用GnRH-a有利于恢復排卵，預防卵泡未破裂黃素化，同時對卵泡成熟前基礎體溫較高者，可抑制多個卵泡的同時發(fā)育[32]。因此，在促排卵治療前應用GnRH-a做預處理會增加發(fā)生卵巢過度刺激和多胎妊娠的風險。GnRH-a抑制垂體性腺軸，降低雄激素水平，改善多囊卵巢綜合征的臨床癥狀，如高雄激素血癥、不排卵、多毛等。但是脈沖式GnRH-a治療多囊卵巢綜合征的有效性及安全性尚不能確定[33]。目前多囊卵巢綜合征的中西醫(yī)結合治療得到了多數(shù)人的認可，中西醫(yī)結合治療能有效改善患者的內分泌情況，獲得了較好的臨床療效，值得臨床應用推廣[34]。

3 發(fā)展前景

GnRH-a在多種婦科疾病治療中都有良好的效果。但長期應用容易出現(xiàn)低雌激素綜合征等一系列副反應，針對不同程度的副反應發(fā)生情況，GnRH-a的使用應遵循個體化的治療原則，并對其副作用進行有效的預防。隨著對GnRH-a研究的深入，其在婦科疾病治療中的作用越來越顯著，尤其在子宮內膜異位癥方面，相信在不久的將來會取得更新的進展。

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（收稿日期：2016-09-15）