抗心磷脂抗體及抗β2—GP1抗體與妊娠期高血壓疾病患者的圍生兒結局的相關性研究

梁琳　顏瑜

【摘要】 目的：通過定量對比妊娠期高血壓疾病患者與正常孕婦血清抗心磷脂抗體（anticardiolipin antibody，ACA）及抗β2-GP1抗體水平，并記錄圍生兒結局，分析ACA、抗β2-GP1抗體滴度值與圍生兒結局的相關性。方法：選取150例妊娠期高血壓疾病患者作為研究對象，其中輕度93例，重度

47例；另選取同時期住院分娩的150例正常孕婦作為正常對照組；對比妊娠期高血壓疾病患者與正常孕婦血清ACA及抗β2-GP1抗體滴度值，詳細記錄圍生兒結局，采用線性回歸分析，分析血清ACA及抗β2-GP1抗體滴度值與圍生兒結局的相關性。結果：重度妊娠期高血壓疾病組、輕度妊娠期高血壓疾病組和正常對照組血清ACA-IgG、ACA-IgM和抗β2-GP1抗體滴度值比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），而ACA-IgA滴度值比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；重度妊娠期高血壓疾病組胎兒生長受限、早產(chǎn)、圍生兒死亡、胎盤早剝、死胎的發(fā)生率均高于輕度妊娠期高血壓疾病組，輕度妊娠期高血壓疾病組大于正常對照組，三組不良圍生兒結局發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；ACA-IgG、ACA-IgM與胎兒生長受限呈正相關（P<0.05），ACA-IgG、ACA-IgM和抗β2-GP1抗體與早產(chǎn)呈正相關（P<0.05），抗

β2-GP1抗體與圍生兒死亡呈正相關（P<0.05）；而ACA-IgG、ACA-IgM和抗β2-GP1抗體兩兩間存在顯著性相關（P<0.05）。結論：ACA及抗β2-GP1抗體與妊娠期高血壓疾病患者的圍生兒結局具有相關性，對妊娠期高血壓疾病患者檢測ACA及抗β2-GP1抗體，對于預測不良圍生兒結局的發(fā)生具有一定依據(jù)。

【關鍵詞】 抗心磷脂抗體； 抗β2-GP1抗體； 妊娠期高血壓疾?。?圍生兒結局

Correlation between Anti-cardiolipin Antibody，Anti-β2-GP1 Antibody in Patients with Pregnancy-induced Hypertension and Perinatal Outcome/LIANG Lin，YAN Yu.//Medical Innovation of China，2017，14（03）：001-005

【Abstract】 Objective：To explore the relevance of ACA and anti-β2-GP1 antibody titer with perinatal outcome through the quantitative comparison of anti-cardiolipin antibody（ACA） and β2-GP1 antibody level between hypertensive disorders complicating pregnancy patients and normal pregnant women，and recording of perinatal outcome.Method：A total of 150 cases with hypertensive disorders complicating pregnancy were selected as objects.Among them，93 cases were mild and 47 cases were severe.150 normal pregnant women were selected as the normal control group.Serum ACA level and anti-β2-GP1 antibody concentration were compared between hypertensive disorders complicating pregnancy patients and normal pregnant women，and perinatal outcomes were recorded in detail.By means of linear regression，the relationship of serum ACA level and anti-β2-GP1 antibody concentration with perinatal outcome were analyzed.Result：There were statistical significances for serum ACA-IgG，ACA-IgM and anti-β2-GP1 antibody titer among severe hypertensive disorders complicating pregnancy group，mild hypertensive disorders complicating pregnancy group and the normal control group（P<0.05）.But there were no significant differences for ACA-IgA titer among three groups（P>0.05）.The fetal growth restriction，premature birth，perinatal death，placenta abruption，the incidence of stillbirth in severe hypertensive disorders complicating pregnancy group was higher than those of hypertensive disorders complicating pregnancy.And the normal control group was better than those of mild hypertensive disorders complicating pregnancy group.There was statistical significance for incidence of adverse perinatal outcomes among three groups（P<0.05）.ACA-IgG，ACA-IgM were positively related with fetal growth restriction（P<0.05）.ACA-IgG，ACA-IgM and anti-β2-GP1 antibody were positively correlated with preterm birth（P<0.05）.The relationship of anti-β2-GP1 antibody with the perinatal mortality rate was positive（P<0.05）.There was positive correlation among ACA-IgG，ACA-IgM and anti-β2-GP1 antibody.Conclusion：ACA and anti-β2-GP1 antibody are positively associated with perinatal outcome in hypertensive disorders complicating pregnancy patients.And the detection of ACA and anti-β2-GP1 antibody in hypertensive disorders complicating pregnancy have some basis for the prediction of adverse perinatal outcome.

【Key words】 Anti-cardiolipin antibodies； Anti-β2-GP1 antibodies； Hypertensive disorders complicating pregnancy； Perinatal outcome

First-authors address：Shiyan Peoples Hospital in Baoan District of Shenzhen City，Shenzhen 518108，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.03.001

妊娠期高血壓疾病是一種以高血壓、水腫和蛋白尿等為典型癥狀的產(chǎn)科常見并發(fā)癥，作為導致不良圍生兒結局發(fā)生的重要原因。由于妊娠期高血壓疾病的發(fā)病機制尚未十分明確，而國內外研究廣泛認為妊娠期高血壓疾病是多因素多因子綜合作用的結果，并由此建立闡述妊娠期高血壓疾病發(fā)病機制的學說，如免疫學說、遺傳學說、胎盤缺血缺氧學說等[1-2]。近年來，根據(jù)妊娠期高血壓疾病的發(fā)病特點，臨床專家更傾向于胎盤缺血缺氧學說，胎盤缺血缺氧狀態(tài)可損傷血管內皮細胞，導致全身小血管痙攣，最終衍生妊娠期高血壓疾病及其典型癥狀。眾所周知，抗心磷脂抗體（anticardiolipin antibody，ACA）存在ACA-IgG、ACA-IgM、ACA-IgA三種亞型，結合抗β2-GP1抗體，均參與血管內皮細胞損傷過程，與胎盤缺血缺氧、妊娠期高血壓疾病等密切相關[3-5]。對此，檢測ACA及抗β2-GP1抗體對于評估妊娠期高血壓疾病患者的圍生兒結局具有重要作用。本研究旨在通過定量對比妊娠期高血壓疾病患者與正常孕婦血清ACA及抗β2-GP1抗體水平，并記錄圍生兒結局，分析ACA及抗β2-GP1抗體滴度值與圍生兒結局的相關性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月-2016年1月本院收治的150例妊娠期高血壓疾病患者作為研究對象，輕度妊娠期高血壓疾病組93例，平均年齡（29.8±3.5）歲，平均孕次（2.57±0.74）次，平均產(chǎn)次（1.42±0.36）次，平均孕周（37.40±1.95）周；

重度妊娠期高血壓疾病組47例，平均年齡（30.2±3.2）歲，平均孕次（2.62±0.59）次，平均產(chǎn)次（1.41±0.38）次，平均孕周（36.90±1.92）周；

另選取同時期住院分娩的150例正常孕婦作為正常對照組，平均年齡（29.6±3.5）歲，平均孕次（2.57±0.61）次，平均產(chǎn)次（1.45±0.42）次，平均孕周（37.50±1.88）周。經(jīng)統(tǒng)計學分析，三組患者平均年齡、孕次、產(chǎn)次、孕周等比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。妊娠期高血壓疾病患者均符合第7版《婦產(chǎn)科學》關于妊娠期高血壓疾病的診斷標準，其中輕度妊娠期高血壓疾?。涸兄?0周后血壓升高（收縮壓≥140 mm Hg和/或舒張壓≥90 mm Hg）、蛋白尿≥0.3 g/24 h或隨機尿蛋白陽性≥（+）；重度妊娠期高血壓疾病：血壓持續(xù)升高（收縮壓≥160 mm Hg和/或舒張壓≥110 mm Hg）、蛋白尿≥2 g/24 h或隨機尿蛋白陽性≥（++）。排除標準：胎兒遺傳性疾病、畸形、免疫性疾病、吸煙、酗酒及腫瘤等重疾；正常對照組孕婦血壓正常，尿蛋白陰性，無妊娠并發(fā)癥。該研究已經(jīng)本院倫理學委員會批準，患者均知情并同意參與本研究。

1.2 研究方法 空腹取3 mL產(chǎn)前靜脈血、室溫靜置30 min后，以轉速3000 r/min離心15 min，分離血清，置-70 ℃冰箱保存?zhèn)溆?，檢測前不做凍融處理；采用酶聯(lián)免疫吸附測定法（ELISA）檢測ACA（ACA-IgG、IgM、IgA）及抗β2-GP1抗體水平；嚴格按照人ACA-IgG試劑盒、人ACA- IgM試劑盒、人ACA- IgA試劑盒、人抗β2-GP1抗體的說明書進行，上述四種試劑盒均來源于羅氏診斷產(chǎn)品（上海）有限公司，并使用全自動酶標儀定量檢測ACA-IgG、IgM、IgA和抗β2-GP1抗體滴度值；對比妊娠期高血壓疾病患者與正常孕婦血清ACA及抗β2-GP1抗體滴度值，詳細記錄圍生兒結局，采用線性回歸分析，分析血清ACA及抗β2-GP1抗體滴度值與圍生兒結局的相關性。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 17.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，多組間的計量資料使用方差分析、Tambanes Ta檢驗和t檢驗，計數(shù)資料使用 字2檢驗，使用Spearman等級相關和多重線性回歸的方法進行相關性分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 三組孕婦血清抗體滴度值對比 重度妊娠期高血壓疾病組血清ACA-IgG、IgM和抗β2-GP1抗體滴度值均大于輕度妊娠期高血壓疾病組，輕度妊娠期高血壓疾病組均大于正常對照組，三組血清ACA-IgG、IgM和抗β2-GP1抗體滴度值比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），而ACA-IgA滴度值比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表1。

2.2 三組孕婦圍生兒結局對比 重度妊娠期高血壓疾病組胎兒生長受限、早產(chǎn)、圍生兒死亡、胎盤早剝、死胎的發(fā)生率均高于輕度妊娠期高血壓疾病組，輕度妊娠期高血壓疾病組均高于正常對照組，三組間不良圍生兒結局發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表2。

2.3 抗體與胎兒生長受限、早產(chǎn)和圍生兒死亡的相關性分析 ACA-IgG、ACA-IgM與胎兒生長受限呈正相關（P<0.05），ACA-IgG、ACA-IgM和抗

β2-GP1抗體與早產(chǎn)呈正相關（P<0.05），抗

β2-GP1抗體與圍生兒死亡呈正相關（P<0.05）；而ACA-IgG、IgM和抗β2-GP1抗體兩兩間存在顯著性相關（P<0.05），見表3。

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3 討論

妊娠期高血壓疾病作為婦女妊娠期特發(fā)的并發(fā)癥，在高血壓、蛋白尿、胎兒生長受限等典型癥狀的基礎上，伴隨著不同程度的多臟器功能損傷，嚴重影響圍生兒結局。國內外專家均致力于妊娠期高血壓疾病發(fā)病機制的研究，直至目前關于此病的發(fā)病機制仍未十分明確，均普遍認為全身小血管痙攣作為妊娠期高血壓疾病的病理表現(xiàn)，對孕產(chǎn)婦和圍生兒預后的影響較大[6-7]。但也有相關研究報道，由胎盤缺血缺氧狀態(tài)介導的血管內皮細胞損傷作為妊娠期高血壓疾病患者出現(xiàn)不良圍生兒結局的中心環(huán)節(jié)[8-11]。ACA可減少血小板數(shù)量，損傷血管內皮細胞，抑制前列環(huán)素合成，導致胎盤微血栓形成，影響胎盤灌流量，最終增加不良圍生兒結局出現(xiàn)的可能性。

ACA作為一組免疫球蛋白的統(tǒng)稱，主要存在于外周循環(huán)血清中，與磷脂結合后可表現(xiàn)為ACA-IgG、ACA-IgM、ACA-IgA三種亞型，發(fā)揮促凝血效應[12-13]。此外，盧潔等[14]的研究表明，ACA可破壞機體的“抗凝屏障”，減少抗凝血因子在胎盤絨毛的表達。此外，Sacks等[15]臨床研究也發(fā)現(xiàn)ACA尚可減少孕婦的滋養(yǎng)細胞數(shù)目，導致抗凝因子活性減弱，直接導致胎盤淺著床，不利于改善圍生兒結局。抗β2-GP1抗體作為ACA與磷脂結合的輔助因子?？功?-GP1抗體可降低抗凝血酶Ⅲ活性、增強凝血因子活性、抑制纖溶過程、提高內皮細胞黏附分子表達水平、減少血小板數(shù)量等，從而促進血液處于高凝狀態(tài)[16-18]。本研究中，表4顯示，150例妊娠期高血壓疾病患者的ACA-IgG、ACA-IgM和抗β2-GP1抗體的滴度值進行相關性分析，結果可知：ACA-IgG、ACA-IgM和抗β2-GP1抗體兩兩間存在顯著性相關（P<0.05）；對此，ACA與抗β2-GP1抗體存在顯著的相關性，導致妊娠期高血壓疾病患者出現(xiàn)不良圍生兒結局的機制可能如下：（1）ACA及抗β2-GP1抗體損傷滋養(yǎng)細胞，抑制人絨毛膜促性腺激素分泌，導致胚胎植入失??；（2）ACA及抗β2-GP1抗體損傷血管內皮細胞、促進血小板聚集、破壞纖溶與抗纖溶間的平衡，導致血液高凝狀態(tài)與血栓形成，增大病理性妊娠發(fā)生的風險[19-20]。

本研究也證實了ACA及抗β2-GP1抗體在妊娠期高血壓疾病的發(fā)病、發(fā)展中的作用；表1顯示，重度妊娠期高血壓疾病組血清ACA-IgG、ACA-IgM和抗β2-GP1抗體滴度值大于輕度妊娠期高血壓疾病組，輕度妊娠期高血壓疾病組大于正常對照組，三組血清ACA-IgG、ACA-IgM和抗β2-GP1抗體滴度值比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），而ACA-IgA滴度值比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；提示ACA-IgG、ACA-IgM和抗β2-GP1抗體對妊娠期高血壓疾病患者產(chǎn)生一定的負性作用，可影響圍生兒結局，與周曄等[17]的研究相一致。此外，重度妊娠期高血壓疾病組胎兒生長受限、早產(chǎn)、圍生兒死亡、胎盤早剝、死胎的發(fā)生率均大于輕度妊娠期高血壓疾病組，輕度妊娠期高血壓疾病組大于正常對照組，三組不良圍生兒結局的發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；表明ACA-IgG、ACA-IgM和抗β2-GP1抗體可嚴重影響妊娠期高血壓疾病患者的圍生兒結局，增加出現(xiàn)不良圍生兒結局的可能性。ACA-IgG、ACA-IgM與胎兒生長受限呈正相關（P<0.05），ACA-IgG、ACA-IgM和抗β2-GP1抗體與早產(chǎn)呈正相關（P<0.05），抗β2-GP1抗體與圍生兒死亡呈正相關（P<0.05）；而ACA-IgG、ACA-IgM和抗β2-GP1抗體兩兩間存在顯著性相關（P<0.05）；進一步提示ACA及抗β2-GP1抗體對妊娠期高血壓疾病患者圍生兒結局的影響。對此，孕前檢測ACA及抗β2-GP1抗體，對于預測不良圍生兒結局的發(fā)生具有一定依據(jù)，為臨床治療提供新思路。

由于本研究結果受到實驗條件、經(jīng)費及研究對象數(shù)量等因素的限制，期望以后能夠增加研究對象數(shù)量，增加經(jīng)費投入，進行更深入的研究。研究可知，ACA-IgG、ACA-IgM和抗β2-GP1抗體與不良圍生兒結局，如胎兒生長受限、早產(chǎn)和圍生兒死亡等存在的相關性，為后續(xù)開展分子生物學研究而提供理論依據(jù)。此外，ACA及抗β2-GP1抗體與妊娠期高血壓疾病患者的圍生兒結局具有相關性，可能為進一步闡述妊娠期高血壓疾病的發(fā)病機制提供新的研究方向。

綜上所述，ACA及抗β2-GP1抗體與妊娠期高血壓疾病患者的圍生兒結局具有相關性，對妊娠期高血壓疾病患者孕前檢測ACA及抗β2-GP1抗體，對于預測不良圍生兒結局的發(fā)生具有一定依據(jù)。

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（收稿日期：2016-09-12） （本文編輯：程旭然）