扁平苔蘚中Th17細(xì)胞相關(guān)因子研究進(jìn)展

梁雁　白莉

【摘要】 扁平苔癬（Lichen Planus，LP）是一種慢性炎癥性皮膚病，其特征性的病理改變?yōu)榛啄У囊夯冃约罢嫫\層淋巴細(xì)胞的帶狀浸潤(rùn)。Th17細(xì)胞是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一種輔助性細(xì)胞，它是由CD4+ T細(xì)胞在一些細(xì)胞因子的刺激下分化而來(lái)。近年來(lái)大量研究表明Th17細(xì)胞相關(guān)因子如IL-17、IL-22、IL-23在LP病變處高表達(dá)，它們?cè)诮閷?dǎo)損傷部位炎細(xì)胞浸潤(rùn)及基底膜帶的破壞都有重要的作用。本文就Th17細(xì)胞相關(guān)因子與LP的關(guān)系作一綜述。

【關(guān)鍵詞】 扁平苔癬； Th17； IL-17； IL-22； IL-23

Research Progress of Th17 Cell Related Cytokines in Lichen Planus/LIANG Yan，BAI Li.//Medical Innovation of China，2017，14（03）：146-148

【Abstract】 Lichen planus（LP） is a kind of chronic inflammatory skin disease，its characterized pathological changes are the the liquefaction of basement membrane zone and the band-like infiltration of lymphocytes in the superficial layer of dermis.Th17 cells are a kind of helper cells found in recent years，derived from CD4+ T cells under the stimulated of some cytokines.In recent years，a large number of studies show that Th17 cell-related cytokines such as IL-17，IL-22，IL-23 are high expressed in LP lesions，they have an important role in the infiltration of inflammatory cells and the destruction of basement membrane.In this paper，we make a review of the relationship between Th17 cell-related cytokines and LP.

【Key words】 Lichen planus； Th17； IL-17； IL-22； IL-23

First-authors address：The First Hospital of Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.03.043

扁平苔蘚（Lichen Planus，LP）是一種慢性炎癥性的皮膚病，皮損主要表現(xiàn)為多角形的紫紅色丘疹，常常伴有瘙癢。人群中發(fā)病率各地不一，估計(jì)為0.14%～0.80%[1]。LP的確切病因目前尚不明確，但近年來(lái)有學(xué)者發(fā)現(xiàn)IL-17、IL-23等Th17細(xì)胞相關(guān)因子在LP中都高表達(dá)，且它們?cè)诮閷?dǎo)損傷部位炎細(xì)胞浸潤(rùn)及基底膜帶的破壞都有重要的作用。本文就Th17細(xì)胞相關(guān)因子在LP發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展作一綜述。

1 Th17細(xì)胞

免疫系統(tǒng)通常包括固有免疫和適應(yīng)性免疫兩種免疫反應(yīng)，Th細(xì)胞在適應(yīng)性免疫中有非常重要的作用，在不同因子刺激下可以分化為T(mén)h1細(xì)胞、Th2細(xì)胞、Th17細(xì)胞、Treg細(xì)胞等。Th17細(xì)胞屬于一種新型Th細(xì)胞亞群，是2005年P(guān)ark等[2]在動(dòng)物模型中新發(fā)現(xiàn)的。它可以分泌IL-17、IL-21、IL-22等細(xì)胞因子，在大量炎癥性、自身免疫性疾病中占據(jù)重要地位[3]。它們?cè)陬愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病、扁平苔蘚等疾病的發(fā)病中都有重要作用。近年來(lái)Th17細(xì)胞已成為研究的熱點(diǎn)。

2 Th17細(xì)胞相關(guān)因子與扁平苔蘚

2.1 IL-17的結(jié)構(gòu)及作用 1993年，CTLA-8的cDNA序列最先被Rouvier等[4]發(fā)現(xiàn)。隨后于1995年Yao等[5]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了CTLA-8的生物學(xué)作用，并提議為它命名白介素17（IL-17）。IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E、IL-17F共同構(gòu)成了IL-17家族，人類的IL-17A共由150個(gè)氨基酸編碼而成，它的分子量為15 kDa，IL-17A和IL-17F同源性為60%，IL-l7受體是單次跨膜蛋白，包括

IL-17R、IL-17RH1、IL-17RL、IL-17RD、IL-17RE五個(gè)成員[6]。IL-17是Th17細(xì)胞產(chǎn)生的主要效應(yīng)性細(xì)胞因子，與受體結(jié)合后主要通過(guò)MAPK、NF-κB等途徑進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。它對(duì)T細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、上皮細(xì)胞等都能發(fā)揮作用，誘導(dǎo)其產(chǎn)生IL-6、IL-8、基質(zhì)金屬蛋白酶等多種細(xì)胞因子。此外IL-17在招募中性粒細(xì)胞的聚集、調(diào)節(jié)趨化因子的表達(dá)等發(fā)面也具有重要功能。大量研究證明。IL-17在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、銀屑病等多種疾病中占據(jù)重要地位[7-9]。

2.2 IL-17與扁平苔癬 LP的特征性病理改變是基底膜的液化變性和真皮淺層淋巴細(xì)胞的帶狀浸潤(rùn)。Shaker等[10]最先探討了IL-17在扁平苔癬中的作用。姚麗峰[11]等用免疫組織化方法檢測(cè)LP皮損中IL-17及FOXP3的表達(dá)，結(jié)果顯示IL-17及FOXP3在LP皮損中均增強(qiáng)，且成正相關(guān)，推測(cè)

IL-17/FOXP3失衡導(dǎo)致T細(xì)胞免疫功能紊亂可能參與LP的發(fā)病。Xie等[12]研究證明IL-17在口腔扁平苔蘚皮損處的炎癥反應(yīng)發(fā)揮重要作用。高麗娟等[13]用ELISA法檢測(cè)LP患者用雷公藤治療前后外周血中IL-17的含量，發(fā)現(xiàn)用雷公藤干預(yù)后，患者外周血IL-17含量明顯較少。揭示IL-17參與扁平苔蘚的發(fā)病，且其水平隨著病情的緩解而相應(yīng)降低，可以作為檢測(cè)LP病情發(fā)展的指標(biāo)。王勝等[14]研究發(fā)現(xiàn)TNF-α與IL-17在LP皮損中表達(dá)亢進(jìn)且成正相關(guān)，推測(cè)TNF-α能促使IL-17的產(chǎn)生，從而使LP皮損中的血管增生加速，使局部缺氧狀態(tài)得到改善。因此，IL-17在LP發(fā)病中可能發(fā)揮如下作用：（1）IL-17與IL-17R結(jié)合以后，通過(guò)一系列復(fù)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，最終促使多種炎癥因子如IL-6、IL-8等大量表達(dá)，繼而產(chǎn)生劇烈的炎癥反應(yīng)。（2）IL-6、TGF-β等可以通過(guò)活化STAT3上調(diào)Th0細(xì)胞表面RORγt（Th17細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子）的表達(dá)，從而促使Th17細(xì)胞的產(chǎn)生，進(jìn)一步產(chǎn)生各種炎癥介質(zhì)，造成組織損傷。（3）IL-17與TNF-α協(xié)同促使LP真皮血管的增生，改善缺氧狀態(tài)。

2.3 IL-23/IL-17通路與扁平苔蘚 IL-23是Oppmmann等在2000年發(fā)現(xiàn)的一種新型細(xì)胞因子，它是由P40和P19構(gòu)成的一種異源二聚體，是IL-12細(xì)胞因子家族的一員。IL-23在維持和穩(wěn)定Th17細(xì)胞上具有重要作用，小鼠實(shí)驗(yàn)證明，失去IL-23的刺激，幾乎沒(méi)有IL-17的產(chǎn)生[15]。它可以由活化的樹(shù)突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及上皮角化細(xì)胞產(chǎn)生。IL-23與IL-23R結(jié)合以后可以誘導(dǎo)CD4+ T細(xì)胞向Th17細(xì)胞分化，促使Th17細(xì)胞產(chǎn)生更多

IL-17，從而形成IL-23/IL-17通路，不斷產(chǎn)生和放大炎癥反應(yīng)。文獻(xiàn)[16-17]研究表明，IL-23/IL-17通路在多種疾病中發(fā)揮重要作用，如銀屑病、特應(yīng)性皮炎、炎癥性腸病等。任婧宇等[18]用免疫組化方法檢測(cè)LP皮損中IL-17、IL-23及MMP-9的表達(dá)，結(jié)果顯示三者表達(dá)均增強(qiáng)，IL-17與IL-23表達(dá)成正相關(guān)，且IL-17、IL-23的表達(dá)均與MMP-9成正相關(guān)，推測(cè)IL-23/IL-17 通路的過(guò)度激活和MMP-9的高表達(dá)可能參與了扁平苔蘚的發(fā)病，具體機(jī)制可能為IL-23與IL-23R結(jié)合以后通過(guò)一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)促使IL-17的產(chǎn)生，大量的IL-17進(jìn)一步使MMP-9的表達(dá)增多，從而誘導(dǎo)基底膜帶的液化。基底膜的損傷導(dǎo)致存活素的產(chǎn)生降低，繼而加快角質(zhì)形成細(xì)胞的凋亡，同時(shí)又為T(mén)細(xì)胞向表皮內(nèi)的移入創(chuàng)造條件，使局部炎癥反應(yīng)放大。Lu等[19]用免疫組織化學(xué)方法及定量PCR法檢測(cè)OLP皮損中IL-17及IL-23的表達(dá)，結(jié)果顯示二者表達(dá)均較正?？谇火つぴ龈?，且二表達(dá)呈正相關(guān)，推測(cè)由于某種機(jī)制使OLP皮損處角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生大量IL-23，過(guò)度表達(dá)的IL-23進(jìn)一步導(dǎo)致Th17細(xì)胞在局部的聚集，并產(chǎn)生大量IL-17，從而促使角質(zhì)形成細(xì)胞選擇性的產(chǎn)生多種炎癥介質(zhì)，構(gòu)成OLP病變處炎癥環(huán)境中復(fù)雜的免疫網(wǎng)絡(luò)。

2.4 IL-22的結(jié)構(gòu)及作用 IL-22屬于IL-10細(xì)胞因子家族。成熟的IL-22由146個(gè)氨基酸組成，大小約為16.7 KD[20]。IL-22除了可有Th17細(xì)胞產(chǎn)生外，還可由Th22細(xì)胞、NK細(xì)胞等產(chǎn)生。IL-22的受體是一種由IL-10R2與IL-22R1共同組成的異源二聚體，IL-10R2主要表達(dá)于多種免疫細(xì)胞，而IL-22R1更傾向于在非免疫組織中表達(dá)[21]。文獻(xiàn)[22]研究表明，IL-22與其受體結(jié)合后主要通過(guò)JAK/STAT通路來(lái)發(fā)揮生物學(xué)作用。IL-22可以誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生趨化因子、急性反應(yīng)蛋白和抗菌肽等多種因子，從而發(fā)揮促炎、組織修復(fù)保護(hù)、天然免疫調(diào)節(jié)等生物學(xué)作用。既往研究示，IL-22在銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、脂肪肝、肺炎、腫瘤等多種疾病中發(fā)揮重要作用[23-27]。

2.5 IL-22與扁平苔蘚 IL-22與受體結(jié)合后在皮膚主要表達(dá)于角質(zhì)形成細(xì)胞，但也有一部分表達(dá)于表皮的成纖維細(xì)胞中[28]。IL-22在皮膚中一方面上調(diào)各種炎癥因子，參與并放大炎癥反應(yīng)；另一方面參與皮膚組織天然免疫功能，提高皮膚天然免疫力；同時(shí)能夠促進(jìn)上皮細(xì)胞分化增值與遷移能力。Chen等[29]研究發(fā)現(xiàn)，IL-22在皮膚LP和OLP中的表達(dá)水平均升高，且IL-22的產(chǎn)生有賴于IL-23，IL-22通過(guò)介導(dǎo)T淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)和上皮細(xì)胞的損傷來(lái)參與LP的發(fā)病。另外IL-22在OLP中的表達(dá)水平高于皮膚LP，推測(cè)可能是由于口腔黏膜長(zhǎng)期暴露于來(lái)自食物、細(xì)菌、病毒等的抗原環(huán)境中，免疫活性細(xì)胞被干預(yù)，而且口腔黏膜與皮膚角化模式、抵抗外界壓力、以及干燥或濕潤(rùn)的環(huán)境不同所致。隨后Shen等[30]用RT-qPCR和蛋白印跡法進(jìn)一步證明了IL-22在OLP皮損中的表達(dá)水平高于正?？谇火つぃ移浒邢騧iRNA為miR-562和miR-203。目前，很多人類的癌癥及自身免疫性疾病都被證明與miRNAs的失調(diào)有關(guān)，miRNA因?yàn)榭梢哉{(diào)節(jié)靶基因的蛋白水平而成為疾病治療新的靶點(diǎn)，該實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示與正?？谇火つは啾?，OLP皮損中miR-562呈低表達(dá)狀態(tài)，而miR-203的表達(dá)顯著增高，先前也有文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)miRNA的失調(diào)參與OLP的發(fā)病，因此該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證明了IL-22及其靶向miRNA的潛在作用參與了OLP的發(fā)病機(jī)制。

3 小結(jié)

LP發(fā)病的免疫機(jī)制有眾多因素參與，近年來(lái)越來(lái)越多學(xué)者將焦點(diǎn)放在Th17細(xì)胞及其相關(guān)因子的研究上，這些研究證明Th17細(xì)胞相關(guān)因子如IL-17、

IL-22、IL-23等都在LP的發(fā)病中占據(jù)重要地位。但目前LP的發(fā)病機(jī)制仍不清楚，需要我們做更多的探索，為其臨床的治療提供更多理論依據(jù)。

參考文獻(xiàn)

[1]趙辯.中國(guó)臨床皮膚病學(xué)[M].南京：江蘇鳳凰科學(xué)技術(shù)出版社，2009：1037.

[2] Park H，Li Z，Yang X O，et al.A distinct lineage of CD4 T cells regulates tissue inflammation by producing interleukin 17[J].Nature Immunology，2005，6（11）：1133-1141.

[3] Ivanov I I，Mckenzie B S，Liang Z，et al.The orphan nuclear receptor RORgammat directs the differentiation program of proinflammatory IL-17+ T helper cells[J].Cell，2006，126（6）：1121-1133.

[4] Rouvier E，Luciani M F，Mattéi M G，et al.CTLA-8，cloned from an activated T cell，bearing AU-rich messenger RNA instability sequences，and homologous to a herpesvirus saimiri gene[J].J Immunol，1993，150（12）：5445-5456.

[5] Yao Z，F(xiàn)anslow W C，Seldin M F，et al.Herpesvirus Saimiri encodes a new cytokine，IL-17，which binds to a novel cytokine receptor[J].Journal of Immunology，2011，187（9）：4392-4402.

[6]地力下·司馬義，李鋒，張文 杰.IL-17結(jié)構(gòu)及其信號(hào)通路與腫瘤的關(guān)系[J].農(nóng)墾醫(yī)學(xué)，2012，34（2）：166-171.

[7] Hirota K， Hashimoto M，Yoshitomi H，et al.T cell self-reactivity forms a cytokine milieu for spontaneous development of IL-17+ T cells that cause autoimmune arthritis[J].J Exp Med，2007，204（1）：41-47.

[8] Fitzpatrick L R.Inhibition of IL-17 as a pharmacological approach for IBD[J].Int Rev Immunol，2013，32（5-6）：544-555.

[9] Lowes M A，Kikuchi T，F(xiàn)uentes-Duculan J，et al.Psoriasis vulgaris lesions contain discrete populations of Th1 and Th17 T cells[J].J Invest Dermatol，2008，128（5）：1207-1211.

[10] Shaker O，Hassan A S.Possible role of interleukin-17 in the pathogenesis of lichen planus[J].Br J Dermatol，2012，166（6）：1367-1368.

[11]姚麗峰，白莉.扁平苔蘚皮損中IL-17、FoxP3和Caspase-3的表達(dá)及意義[J].中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥，2014，21（5）：25-27.

[12] Xie S，Ding L，Xiong Z，et al.Implications of Th1 and Th17 Cells in Pathogenesis of Oral Lichen Planus[J].J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci，2012，32（3）：451-457.

[13]高麗娟，李俊艷，聶振華.IL-17在扁平苔蘚發(fā)病機(jī)制中的作用[J].新醫(yī)學(xué)，2012，43（11）：778-780.

[14]王勝，許衛(wèi)利，李真真.TNF-α和IL-17在扁平苔蘚中的表達(dá)及意義[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘：連續(xù)型電子期刊，2014，14（36）：79-80.

[15]王俠，張英.IL-17、IL-23在口腔扁平苔蘚中的表達(dá)和意義[D].沈陽(yáng)：中國(guó)醫(yī)科大學(xué)，2011.

[16]吳瓊，吳侃，姜諱群.IL-23/Th17細(xì)胞/IL-17通路在皮膚科的研究進(jìn)展[J].國(guó)際皮膚性病學(xué)雜志，2012，38（6）：393-396.

[17]和慧，劉長(zhǎng)歡，肖欣，等.IL-23R基因多態(tài)性與口腔扁平苔癬的相關(guān)研究[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2015.19（5）：722-724.

[18]任婧宇，白莉.白介素-23/白介素-17通路與基質(zhì)金屬蛋白酶-9在扁平苔蘚中的表達(dá)及意義[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2014，11（8）：15-16.

[19] Lu R，Zeng X，Han Q，et al.Overexpression and selectively regulatory roles of IL-23/IL-17 axis in the lesions of oral lichen planus[J].Mediators of Inflammation，2014，2014（4）：390-392.

[20] Nagem R A，Colau D，Dumoutier L，et al.Crystal structure of recombinant human interleukin-22[J].Structure，2002，10（8）：1051-1062.

[21] Wolk K，Kunz S，Witte E，et al.IL-22 increases the innate immunity of tissues[J].Immunity，2004，21（2）：241-254.

[22] Wolk K，Witte E，Witte K.Biology of interleukin-22[J].Semin Immunopathol，2010，32（1）：17-31.

[23] Wolk K，Haugen H S，Xu W，et al.IL-22 and IL-20 are key mediators of the epidermal alterations in psoriasis while IL-17 and IFN-γ are not[J].Journal of Molecular Medicine，2009，87（5）：523-536.

[24] Geboes L，Dumoutier L H，Schurgers E，et al.Proinflammatory role of the Th17 cytokine interleukin-22 in collagen-induced arthritis in C57BL/6 mice[J].Arthritis & Rheumatology，2009，60（2）：390-395.

[25] Yang L，Zhang Y，Wang L，et al.Amelioration of high fat diet induced liver lipogenesis and hepatic steatosis by interleukin-22[J].Journal of Hepatology，2010，53（2）：339-347.

[26] Aujla S J，Chan Y R，Zheng M，et al.IL-22 mediates mucosal host defense against Gram-negative bacterial pneumonia[J].Nature Medicine，2008，14（3）：275-281.

[27] Weber G F，Gaertner F C，Erl W，et al.IL-22-mediated tumor growth reduction correlates with inhibition of ERK1/2 and AKT phosphorylation and induction of cell cycle arrest in the G2-M phase[J].Journal of Immunology，2007，177（11）：8266-8272.

[28] Lerman G，Sharon M，Leibowitzamit R，et al.The Crosstalk between IL-22 Signaling and miR-197 in Human Keratinocytes[J].PLoS One，2014，9（9）：e107 467.

[29] Chen J，F(xiàn)eng J，Chen X，et al.Immunoexpression of Interleukin-22 and Interleukin-23 in Oral and Cutaneous Lichen Planus Lesions：A Preliminary Study[J].Mediators of Inflammation，2013，2013（4）：801 974.

[30] Shen Z，Du G，Zhou Z，et al.Aberrant expression of interleukin-22 and its targeting microRNAs in oral lichen planus：a preliminary study[J].Journal of Oral Pathology & Medicine，2015，45（7）：523-527.

（收稿日期：2016-11-11） （本文編輯：張爽）