帕金森病：步履蹣跚兩百年

張國(guó)鋒 馬晉平/編譯

帕金森?。翰铰嫩橎莾砂倌?/p>

張國(guó)鋒 馬晉平/編譯

1886年的帕金森病示意圖

● 自從200年前帕金森病被詳細(xì)描述報(bào)道以來(lái)，研究者對(duì)這一疾病的認(rèn)識(shí)和治療有了長(zhǎng)足進(jìn)步，但是這一疾病的全部秘密仍未能揭開(kāi)。

1817年 詹姆斯·帕金森（James Parkinson）是倫敦一名全科醫(yī)生，他描述了6例“震顫麻痹”的癥狀，以此來(lái)定義一種神經(jīng)疾病。除了他認(rèn)為該疾病不會(huì)引起認(rèn)知障礙以外，帕金森描述該疾病的癥狀及發(fā)展大部分沿用至今。

“不自主震顫，伴隨肌力下降、軀體前傾、慌張步態(tài)，而感覺(jué)和智力未受損害。”

——詹姆斯·帕金森《論震顫麻痹》

1912年 在德國(guó)，神經(jīng)病學(xué)家弗雷德里克·路易（Frederic Lewy）與愛(ài)羅斯·阿爾茨海默（Alois Alzheimer）一起運(yùn)用一種最新技術(shù)對(duì)去世的帕金森病患者的大腦進(jìn)行染色。在多組皮質(zhì)下神經(jīng)核團(tuán)的神經(jīng)元里，路易發(fā)現(xiàn)了異常的蛋白聚集，而后世以他的名字命名這種神經(jīng)元內(nèi)的蛋白聚集體——路易體。路易也發(fā)現(xiàn)了這個(gè)蛋白聚集體的出現(xiàn)存在變異性：一些帕金森病患者大腦中沒(méi)有這種聚集體，健康人大腦中卻可以出現(xiàn)。從此，關(guān)于路易體和帕金森病的確切關(guān)系的討論一直持續(xù)至今。

“通過(guò)更好的技術(shù)，我們觀察到帕金森病的神經(jīng)功能障礙相繼出現(xiàn)并發(fā)展到器官受損水平?！?/p>

——弗雷德里克·路易《萊萬(wàn)多夫斯基神經(jīng)病學(xué)》

1919年 神經(jīng)病學(xué)家康斯坦丁·特列季亞科夫（Konstantin Tretiakoff）認(rèn)為大腦中黑質(zhì)部位的神經(jīng)元損失是帕金森病和腦炎后帕金森綜合征的病理學(xué)標(biāo)志，后者為腦炎后出現(xiàn)的類(lèi)似于帕金森病癥狀的癥候群。然而其他研究者認(rèn)為帕金森病的病理改變起源于大腦中稱(chēng)為紋狀體的部位，這使得特列季亞科夫的假說(shuō)經(jīng)過(guò)了數(shù)十載的驗(yàn)證才被認(rèn)同。

“研究結(jié)果讓我們有理由認(rèn)為黑質(zhì)與帕金森病有密切聯(lián)系，而這種聯(lián)系非常類(lèi)似于因果關(guān)系?！?/p>

——康斯坦丁·特列季亞科夫

1960年 維也納大學(xué)的奧列格·霍爾尼凱維茨(Oleh Hornykiewicz)和赫伯特·愛(ài)靈爾（Herbert Ehringer）對(duì)2位帕金森病患者及4位腦炎后帕金森綜合征患者大腦的多巴胺水平進(jìn)行研究。在這些研究樣本中，大腦的多巴胺水平均低于正常大腦。數(shù)年后，研究者發(fā)現(xiàn)紋狀體的多巴胺來(lái)源于黑質(zhì)投射到紋狀體的神經(jīng)元。

“這些發(fā)現(xiàn)確立了多巴胺在帕金森病和腦炎后帕金森綜合征病理生理學(xué)和癥狀學(xué)的重要地位?！?/p>

——霍爾尼凱維茨和愛(ài)靈爾

1961年 為了通過(guò)恢復(fù)多巴胺的水平來(lái)治療帕金森病，維也納大學(xué)的霍爾尼凱維茨和沃爾特·比克邁爾（Walther Birkmayer）給患者服用多巴胺前體藥——左旋多巴。服藥后數(shù)小時(shí)內(nèi)，無(wú)法活動(dòng)的患者就能夠再次活動(dòng)，藥效可以持續(xù)一天。這種藥對(duì)腦炎后帕金森綜合征也有效。（正如電影和同名書(shū)籍《喚醒》中的情節(jié)。）左旋多巴于1970批準(zhǔn)上市。從此，其他基于多巴胺的治療開(kāi)始出現(xiàn)，但左旋多巴一直作為緩解帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀的金標(biāo)準(zhǔn)。

“不管是臥床不起或者是不能坐起，還是站立時(shí)不能起步行走的病人在服用左旋多巴后都能輕松完成這些活動(dòng)?！?/p>

——霍爾尼凱維茨和比克邁爾

1987年 法國(guó)格勒諾布爾大學(xué)的神經(jīng)外科醫(yī)生阿利姆·伯納德（Alim Louis Benabid）發(fā)現(xiàn)電刺激丘腦的部分區(qū)域能緩解帕金森病的運(yùn)動(dòng)癥狀。從此，深部大腦刺激成為一種熱門(mén)治療，并主要針對(duì)左旋多巴無(wú)效的帕金森病患者。

“我們觀察到高頻刺激能夠減少震顫，雖然癥狀會(huì)復(fù)發(fā)，但是治療及復(fù)發(fā)呈螺旋交替改善?！?/p>

——阿利姆·伯納德

1997年6月 在美國(guó)馬里蘭州貝塞斯達(dá)的國(guó)立衛(wèi)生研究院，由基因?qū)W家邁克爾·波利默奧普洛斯（Michael Polymeropoulus）領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一個(gè)基因突變，它能引起一種遺傳性帕金森病類(lèi)型。這個(gè)基因負(fù)責(zé)合成α-突觸核蛋白。此后，它的雙倍體和三倍體也被發(fā)現(xiàn)能引起帕金森病，而其他基因突變則與相應(yīng)的罕見(jiàn)遺傳性病例相關(guān)聯(lián)。

“即使我們發(fā)現(xiàn)的基因突變只與少部分帕金森病患者直接相關(guān)，但是這提供了一條能夠了解癥狀發(fā)生的內(nèi)在通路的線索?！?/p>

——邁克爾·波利默奧普洛斯

1997年8月 在邁克爾·波利默奧普洛斯報(bào)告研究結(jié)果的同時(shí)，英國(guó)劍橋大學(xué)神經(jīng)生物學(xué)家邁克爾·古德?tīng)枺∕ichael Goedert）和瑪利亞·斯皮蘭蒂尼(Maria Grazia Spillantini)也在研究α-突觸核蛋白。他們對(duì)帕金森病與其潛在病因的相互聯(lián)系很感興趣，并設(shè)計(jì)了一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了路易體的主要成分就是α-突觸核蛋白。

“帕金森病和路易體型癡呆可能是一種α-突觸核蛋白疾病?！?/p>

——瑪利亞·斯皮蘭蒂尼

2003年 由德國(guó)法蘭克福歌德大學(xué)神經(jīng)解剖學(xué)家?？啤げ祭耍℉eiko Braak）領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)將帕金森病的病理改變總結(jié)成圖表。布拉克的團(tuán)隊(duì)提出了帕金森病病理改變的6個(gè)階段，其中提及大腦區(qū)域損傷和蛋白聚集體在大腦中蔓延，而一些病理階段發(fā)生在運(yùn)動(dòng)癥狀及神經(jīng)元損失之前。這些病理改變階段的細(xì)節(jié)仍在爭(zhēng)論中，但是布拉克的階段學(xué)說(shuō)為描述帕金森病的進(jìn)展提供了一個(gè)有用的框架。

“這個(gè)研究回顧了偶發(fā)的有癥狀的帕金森病例的病理改變，并依據(jù)研究發(fā)現(xiàn)的大腦病灶分布提出了帕金森病的病理改變分期?！?/p>

——?？啤げ祭?/p>

2008年 美國(guó)伊利諾伊州芝加哥拉什大學(xué)和瑞典隆德市的一個(gè)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，原本希望通過(guò)移植原始神經(jīng)元至帕金森患者的大腦來(lái)恢復(fù)多巴胺的合成，然而后來(lái)發(fā)現(xiàn)這些原始神經(jīng)元內(nèi)也產(chǎn)生了路易體樣的結(jié)構(gòu)，提示了這種疾病能夠侵犯健康組織。新的假說(shuō)由此產(chǎn)生，其中一個(gè)假說(shuō)認(rèn)為錯(cuò)誤折疊的α-突觸核蛋白可以在細(xì)胞間傳染，這十分類(lèi)似于另一種有傳染性的錯(cuò)誤折疊蛋白——阮病毒。

“要么就是在大腦的神經(jīng)元周?chē)h(huán)境中存在一種致病因子，要么就是存在一個(gè)能夠在細(xì)胞間傳染的病理過(guò)程?！?/p>

——可道爾（J.H.Kordower）

2015年至今 研究者仍未找到能夠終止或減緩帕金森病進(jìn)展的藥物。在美國(guó)國(guó)家神經(jīng)性疾病與卒中研究所主持的帕金森病探索性研究中，研究人員報(bào)道了一種最新藥物一水肌酸也未達(dá)到預(yù)期效果。一些基于基因研究成果的新療法也正在開(kāi)發(fā)。盡管早在1817年詹姆斯·帕金森就希望能夠找到終止帕金森病進(jìn)展的藥物，但是目前看來(lái)只能有待研究者們繼續(xù)努力了。

“盡管在臨床前期及臨床癥狀期有證據(jù)提示肌酸能夠減緩帕金森病臨床癥狀的發(fā)展，但是在長(zhǎng)期臨床研究中肌酸并不能達(dá)到這一目的?！?/p>

——?jiǎng)P伯內(nèi)特（K.Kieburtzet）

[資料來(lái)源：Nature][責(zé)任編輯：彥 隱]