阻塞性睡眠呼吸暫停與吸煙和代謝相關(guān)因素的臨床研究

蔣翠萍 朱華明

吸煙對(duì)健康的各種不良影響，尤其是對(duì)血管、腫瘤和呼吸道疾病的影響已被廣泛研究。最近，關(guān)于吸煙負(fù)面影響的討論轉(zhuǎn)向了睡眠醫(yī)學(xué)。阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome, OSAS)是因睡眠時(shí)上氣道塌陷、通氣障礙，患者反復(fù)出現(xiàn)低氧血癥和覺(jué)醒反應(yīng)等，進(jìn)而引起一系列并發(fā)癥的臨床癥候群，其發(fā)生與吸煙的關(guān)系密切，兩者的發(fā)生率均較高，均對(duì)人體各臟器有影響，并通過(guò)多種機(jī)制相互影響，存在共同的氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)通路而導(dǎo)致糖脂代謝功能異常，增加了心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)?，F(xiàn)回顧關(guān)于OSAS與吸煙，以及兩者對(duì)睡眠結(jié)構(gòu)、代謝相關(guān)因素影響的文獻(xiàn)，強(qiáng)調(diào)OSAS的臨床意義和治療。

1 OSAS與吸煙

研究[1-6]證實(shí)，吸煙與呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)、氧減指數(shù)(ODI)、OSAS之間密切相關(guān)。多數(shù)研究認(rèn)為，吸煙者的OSAS發(fā)生率高于不吸煙者，吸煙程度重者OSAS程度更嚴(yán)重；反之，OSAS患者的吸煙率高于非OSAS者，隨著OSAS嚴(yán)重程度增加，吸煙程度更嚴(yán)重。吸煙與OSAS存在雙向作用的關(guān)系。雖然各項(xiàng)研究得到的具體風(fēng)險(xiǎn)程度不同，但總體趨勢(shì)顯示，吸煙是OSAS的重要危險(xiǎn)因素。因此，吸煙的OSAS患者其OSAS的程度可能更嚴(yán)重，并且隨著吸煙量的增加，OSAS嚴(yán)重程度隨之增加。

吸煙與OSAS之間的關(guān)系可能由以下因素造成：①吸煙改變了患者的睡眠結(jié)構(gòu)，使睡眠穩(wěn)定性降低；②煙草中的尼古丁使上呼吸道肌肉松弛，神經(jīng)反應(yīng)減弱，呼吸道易發(fā)生塌陷；③尼古丁使睡眠覺(jué)醒閾值提高；④吸煙刺激上呼吸道黏膜，加重呼吸道炎性反應(yīng)[7]。此外，吸煙使懸雍垂的黏膜水腫、肥厚增加，導(dǎo)致上呼吸道口咽部狹窄，可能也是OSAS嚴(yán)重程度增加的機(jī)制[3]。

2 OSAS與吸煙對(duì)糖、脂代謝的影響

OSAS和吸煙對(duì)糖脂代謝有影響，被認(rèn)為是導(dǎo)致心血管疾病發(fā)生的重要危險(xiǎn)因子[7]。慢性間歇低氧(CIH)是OSAS的病理生理學(xué)基礎(chǔ)，目前研究發(fā)現(xiàn)CIH致糖脂代謝紊亂的機(jī)制如下。①氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)：OSAS特征性的間歇低氧/復(fù)氧類似于缺血-再灌注損傷，在此過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生大量的活性氧簇(ROS)，ROS及其導(dǎo)致的系統(tǒng)性炎性反應(yīng)可介導(dǎo)血管內(nèi)皮損傷和糖脂代謝紊亂形成[8]。②胰島素抵抗(IR)：CIH可調(diào)節(jié)賴氨酰氧化酶和其他靶基因的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)低氧誘導(dǎo)因子-1(HIF-1)的表達(dá)上調(diào)，加劇脂肪組織炎性反應(yīng)和纖維化，從而誘導(dǎo)IR[9]；與IR密切相關(guān)的促血管生成素樣蛋白4(Angptl4)也參與了CIH致糖脂代謝紊亂的過(guò)程[10]。③細(xì)胞凋亡：CIH可致bcl-2家族中的Bax/Mcl-1失衡，延長(zhǎng)中性粒細(xì)胞的存活時(shí)間，其釋放過(guò)多的ROS和蛋白水解酶可直接導(dǎo)致糖脂代謝紊亂[11]。④CIH可誘導(dǎo)膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋-1(SREBP-1)和硬脂酰輔酶A去飽和-1(SCD-1)，使肝臟分泌極低密度脂蛋白(VLDL)增多，從而使機(jī)體膽固醇代謝紊亂[12-13]。⑤血小板聚集和激活：CIH促進(jìn)了血小板的活化，這也是發(fā)生糖脂代謝紊亂的重要因素之一[14]。糖脂代謝紊亂，尤其是IR可能是吸煙導(dǎo)致心血管疾病發(fā)生的重要中介。

吸煙加重IR的機(jī)制尚未明確。香煙含有4 000多種化學(xué)物質(zhì)，其中重金屬和自由基等400多種被認(rèn)為是有害的物質(zhì)[15]。通過(guò)肺部血?dú)饨粨Q，分散在循環(huán)中的煙霧引發(fā)一連串氧化應(yīng)激反應(yīng)，并產(chǎn)生系統(tǒng)性炎性因子，從而可能造成人體激素、生化指標(biāo)改變和代謝紊亂發(fā)生。另外，煙草中毒性最大的尼古丁會(huì)損傷肝脂肪酶功能，從而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化和IR[16]。

吸煙與OSAS的協(xié)同作用對(duì)人體產(chǎn)生影響。許多OSAS患者有吸煙史，在吸煙者中可觀察到一個(gè)適應(yīng)性改變，即煙堿結(jié)合位點(diǎn)數(shù)量增多，這也是OSAS的一個(gè)特征[17]，尼古丁結(jié)合位點(diǎn)數(shù)量的增多促使吸煙頻率增加，從而形成惡性循環(huán)[7]。 戒煙可能是一個(gè)比較好的中斷此惡性循環(huán)的方法，最近一項(xiàng)meta分析[18]結(jié)果顯示，糖尿病患者戒煙后高密度脂蛋白膽固醇(HDL-c)水平升高。對(duì)一般人群的研究[19]也證實(shí)戒煙后其血脂水平會(huì)上升。這可能部分解釋了患者戒煙后常出現(xiàn)體重增加的原因。

研究[20]顯示，吸煙與OSAS對(duì)心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有協(xié)同增加效應(yīng)。兩者使均高血壓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，進(jìn)而提高動(dòng)脈粥樣硬化和心血管疾病的發(fā)病率。其病理生理學(xué)機(jī)制主要與氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)有關(guān)，重度OSAS的吸煙者比輕度或中度OSAS和從不吸煙者的心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更大[21]。Marin等[22]的研究結(jié)果也表明，每天至少吸煙20支的OSAS患者，比輕度吸煙或不吸煙的OSAS患者發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)更大。最新的研究[23]結(jié)果顯示，吸煙與OSAS的協(xié)同作用加劇糖脂代謝異常；另有研究證實(shí)兩者的共同作用可促使內(nèi)皮功能紊亂[24]和認(rèn)知損害[25]。但這些研究均以男性為研究對(duì)象，可能與男性患者比例高有關(guān)，并且OSAS與吸煙存在較多混淆因素，需要甄別校正。同時(shí)，這些研究也明確了戒煙的作用。吸煙與OSAS的共同作用對(duì)人體其他方面的影響有待于進(jìn)一步的研究。

3 吸煙與OSAS對(duì)睡眠結(jié)構(gòu)的影響

OSAS睡眠結(jié)構(gòu)紊亂的主要特點(diǎn)是淺睡眠增多而深睡眠減少，快速眼球運(yùn)動(dòng)(REM)期睡眠剝奪，從而使患者出現(xiàn)白天嗜睡、注意力差和精神萎靡。Jaehne等[26]的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，在匹配了年齡和性別因素之后，吸煙者更容易出現(xiàn)多種睡眠紊亂，包括睡眠潛伏期延長(zhǎng)、睡眠時(shí)間短、REM睡眠密集，說(shuō)明吸煙可影響睡眠結(jié)構(gòu)。Conway等[17]的一項(xiàng)大型研究納入了1 492例成人患者，均進(jìn)行睡眠檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)吸煙者的覺(jué)醒指數(shù)(AI)高于不吸煙者。Casasola等[18]研究發(fā)現(xiàn)，吸煙者睡眠中去氧血紅蛋白水平和持續(xù)時(shí)間均顯著高于不吸煙者，提示吸煙者的夜間氧降程度嚴(yán)重。上述研究提示，吸煙對(duì)睡眠結(jié)構(gòu)、血氧飽和度等睡眠指標(biāo)有負(fù)面影響，這些指標(biāo)也是判定OSAS嚴(yán)重性的相關(guān)指標(biāo)。

吸煙和OSAS是公認(rèn)的對(duì)睡眠產(chǎn)生影響的重要因素，且兩者往往重疊出現(xiàn)。無(wú)論吸煙者還是戒煙者，都存在睡眠障礙。煙草中的尼古丁通過(guò)中樞釋放多巴胺、去甲腎上腺素、乙酰膽堿等，能增強(qiáng)注意力和保持覺(jué)醒，這些都與覺(jué)醒的規(guī)律有關(guān)，尼古丁對(duì)負(fù)責(zé)皮質(zhì)覺(jué)醒的基底前腦膽堿能神經(jīng)傳遞有刺激作用[27]。尼古丁在睡眠期間具有時(shí)間依賴性。在睡眠周期的最初階段，由于尼古丁的刺激作用和上呼吸道阻力下降，尼古丁刺激上呼吸道肌肉張力，從而減少睡眠呼吸障礙的發(fā)生，但會(huì)導(dǎo)致入睡困難[28]。在睡眠周期的后期，隨著血液中尼古丁水平的下降，上呼吸道阻力增加，輕微的尼古丁戒斷癥狀會(huì)增加睡眠的不穩(wěn)定性[29]。研究[30]發(fā)現(xiàn)，大鼠服用尼古丁后出現(xiàn)一種抑制睡眠的作用，這種作用可被反復(fù)服用尼古丁所逆轉(zhuǎn)，這表明慢性暴露會(huì)觸發(fā)代償機(jī)制。

4 OSAS的治療對(duì)糖脂代謝和睡眠結(jié)構(gòu)的影響

OSAS有效干預(yù)措施包括健康宣教、健康的生活方式、持續(xù)正壓通氣(CPAP)、外科手術(shù)治療等。CPAP目前被認(rèn)為是治療OSAS的首選方法，被美國(guó)睡眠醫(yī)學(xué)會(huì)(AASM)推薦，可減輕患者睡眠時(shí)的通氣障礙，糾正缺氧，對(duì)OSAS的治療有著重要的作用，可顯著改善患者代謝和睡眠結(jié)構(gòu)紊亂的情況。Mota等[31]研究報(bào)道，經(jīng)過(guò)6個(gè)月的CPAP治療，患者的血壓和三酰甘油(TG)水平改善，代謝綜合征患病率下降。 Dorkova 等[32]的研究結(jié)果表明，CPAP治療可改善胰島素敏感性，減輕系統(tǒng)炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激，并降低整體心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。另有研究證實(shí)，CPAP治療6個(gè)月后，OSAS患者的REM睡眠階段明顯縮短，睡眠結(jié)構(gòu)得到改善[33]。

對(duì)于不能耐受CPAP、無(wú)手術(shù)禁忌證的患者，上氣道手術(shù)是主要的替代方法，但需要臨床醫(yī)師嚴(yán)格把握手術(shù)指征。目前臨床常用的手術(shù)方式有懸雍垂腭咽成形術(shù)(UPPP)及其改良術(shù)式、舌骨或舌根懸吊術(shù)、頦舌肌前移術(shù)、頜骨前移術(shù)、減肥手術(shù)等。根據(jù)上氣道阻塞平面的不同，選擇不同的手術(shù)方式；對(duì)于多平面阻塞，可實(shí)施聯(lián)合手術(shù)。手術(shù)可改善OSAS患者的各項(xiàng)睡眠指標(biāo)，同時(shí)也可改善脂代謝[34]、睡眠結(jié)構(gòu)[35]等。

健康的生活方式包括戒煙，也應(yīng)該被強(qiáng)烈推薦。吸煙者包括OSAS患者，會(huì)通過(guò)增加吸煙來(lái)抵消睡眠障礙帶來(lái)的影響，因此治療OSAS也是成功戒煙的必要步驟。但是必須考慮到戒煙對(duì)OSAS癥狀的影響，中斷吸煙的影響分為短期(急性停藥期)和長(zhǎng)期(成為戒煙者而不是當(dāng)前吸煙者)的影響。前者OSAS癥狀的加重是暫時(shí)的(與尼古丁戒斷有關(guān)，而與AHI增加無(wú)關(guān))[36]，在從不吸煙者和戒煙者中，OSAS的風(fēng)險(xiǎn)是相同的[5]。在睡眠質(zhì)量方面，吸煙者的睡眠質(zhì)量較戒煙者更差(總睡眠時(shí)間更短，入睡困難增加，容易覺(jué)醒和早起)[37]。目前還沒(méi)有研究評(píng)估戒煙對(duì)OSAS及其嚴(yán)重程度的影響。此外，戒煙還會(huì)改善其他共病(如慢性阻塞性肺疾病、慢性支氣管炎、支氣管哮喘，以及心力衰竭或缺血性心臟病)，并減少其夜間癥狀的出現(xiàn)。對(duì)于OSAS患者，這可能等同于OSAS相關(guān)癥狀(如白天嗜睡、失眠、夜間呼吸困難)的改善[7]。

5 結(jié) 論

OSAS是一組代謝綜合征，對(duì)于該病的治療，不僅著眼于AHI、血氧飽和度的改善等方面，更要注重OSAS帶來(lái)的系統(tǒng)性并發(fā)癥，如糖脂代謝功能異常等的防治。吸煙與OSAS的許多相同的病理生理作用，如系統(tǒng)性炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)異常等，它們給人體帶來(lái)的不良反應(yīng)與OSAS有許多相似，都對(duì)呼吸、心血管系統(tǒng)疾病和糖脂代謝等有影響，也對(duì)睡眠結(jié)構(gòu)產(chǎn)生影響。CPAP和手術(shù)是治療OSAS的有效手段，經(jīng)治療后患者的脂代謝、睡眠結(jié)構(gòu)可得到改善，但是戒煙對(duì)治療前后代謝、睡眠結(jié)構(gòu)的影響及其程度有待進(jìn)一步研究予以證實(shí)。