極低出生體重早產(chǎn)兒早期腸內(nèi)喂養(yǎng)支持的臨床隨機對照研究

黃碧茵 郭青云 左雪梅 許小慧 譚寶瑩 劉郴州

隨著早產(chǎn)兒生存率的升高，其出生后的營養(yǎng)和發(fā)育狀況日益受到重視。相對腸外營養(yǎng)支持模式的成熟，選擇何種腸內(nèi)營養(yǎng)支持方式才能更好地完成“追趕式生長”，以避免宮外生長發(fā)育遲緩(EUGR)和過高的腎臟負荷，均缺乏臨床經(jīng)驗積累和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。母乳強化被視為早產(chǎn)兒的標準喂養(yǎng)指南[1]，但對于存在母乳禁忌證的早產(chǎn)兒，在目前國內(nèi)缺乏母乳庫的現(xiàn)狀下，早產(chǎn)兒配方奶成為院內(nèi)喂養(yǎng)的首選。本研究選擇江門市中心醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護病房(NICU)的160例極低出生體重早產(chǎn)兒，分析和比較不同腸內(nèi)喂養(yǎng)方式對其體格發(fā)育情況、血液生化指標和喂養(yǎng)安全性的影響，旨在為完善醫(yī)院早產(chǎn)兒喂養(yǎng)方案提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇于2014年4月1日—2017年9月30日在江門市中心醫(yī)院NICU中的190例極低出生體重早產(chǎn)兒。入院標準：①胎齡<37周；②出生體重1 000～1 500 g；③出生后12 h內(nèi)入院；④家屬簽署知情同意書且新生兒無母乳喂養(yǎng)禁忌證。排除標準：①出生時有重度窒息史；②患有先天性畸形、先天遺傳代謝??；③出現(xiàn)休克和(或)多器官衰竭；④家屬不同意加入臨床試驗。

1.2 分組 采用隨機數(shù)字表法將研究對象分為早產(chǎn)奶組(選擇雅培金裝喜康寶早產(chǎn)兒系列產(chǎn)品之SSC 339 kJ/100 mL院內(nèi)專用配方液態(tài)奶喂養(yǎng))、全強化母乳組[選擇雅培金裝喜康寶母乳強化劑，母乳奶量達到100 mL/(kg·d)時以全強化比例添加(25 mL母乳中加入0.9 g強化劑)]和半強化母乳組[選擇雅培金裝喜康寶母乳強化劑，當母乳奶量達到50 mL/(kg·d)時以半強化比例添加(50 mL母乳中加入0.9 g強化劑)，當奶量達到100 mL/(kg·d)時再以全強化比例添加]。后因體重<2 000 g提前自動出院而退出研究17例，因病情加重自動放棄、轉(zhuǎn)院和死亡而退出研究分別為1、6、1例，因新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎(NEC)或擬診斷其他急腹癥需行外科手術(shù)治療而退出研究5例，最終160例納入研究，其中男84例、女76例，早產(chǎn)奶組60例、全強化母乳組59例、半強化母乳組41例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過。試驗前與愛嬰?yún)^(qū)合作共同加強母乳喂養(yǎng)的知識傳授，住院期間鼓勵母乳富裕者對少量母乳或母乳不足者進行自愿捐贈。出院標準：體重≥2 000 g，呼吸平穩(wěn)，經(jīng)口喂養(yǎng)無發(fā)紺，體重增長平穩(wěn)，且無其他病理狀態(tài)。

1.3 腸內(nèi)喂養(yǎng)方式程序安排 依據(jù)《中國新生兒營養(yǎng)支持臨床應(yīng)用指南(2013修訂版)》和《早產(chǎn)/低出生體重兒喂養(yǎng)建議》制訂喂養(yǎng)方案。腸內(nèi)喂養(yǎng)時間：如無明顯腹脹、腹肌緊張和腸鳴音存在，開奶前胃管回抽未見膽汁樣液體和新鮮血液，均在出生后12 h內(nèi)開始鼻飼喂奶。初始奶量為10～15 mL/(kg·d)，間隔2～3 h，如喂養(yǎng)耐受則以15～20 mL/(kg·d)的劑量添加至足量喂養(yǎng)，最終喂養(yǎng)量達到150～180 mL/(kg·d)，同時行非營養(yǎng)性吸吮訓(xùn)練。在腸內(nèi)熱卡<502 kJ/(kg·d)時，3組 早產(chǎn)兒均給予腸外營養(yǎng)支持：氨基酸自2.0 g/(kg·d)起，增至4.0 g/(kg·d)；脂肪乳自1.0 g/(kg·d)起，增至3.5 g/(kg·d)；葡萄糖自4～8 mg/(kg·min)起，最大劑量≤11～14 mg/(kg·min)。腸內(nèi)熱卡達到502 kJ/(kg·d)時暫停腸外營養(yǎng)支持。

1.4 觀察指標

1.4.1 一般情況 包括早產(chǎn)兒的性別、出生體重、頭圍、胎齡，以及出生時的合并癥，如新生兒呼吸窘迫綜合征(RDS)、肺炎、輕度窒息、動脈導(dǎo)管未閉(PDA)等。

1.4.2 住院情況 計算入院時宮內(nèi)發(fā)育遲緩(IUGR，出生時體重低于同胎齡平均生長參數(shù)的第10百分位)的發(fā)生率、恢復(fù)至正常出生體重的時間、腸外營養(yǎng)應(yīng)用時間、住院時間和日均住院費用。

1.4.3 體格發(fā)育情況 ①體重增長速率：每日清晨同一時間用標準電子秤測量體重，校準后讀數(shù)精確至10 g，參考指數(shù)計算法計算體重增長速率[g/(kg·d)]=1 000×ln(出院時體重/出生體重)/(住院天數(shù)―恢復(fù)正常出生體重的天數(shù))，ln為常數(shù)e為底數(shù)的對數(shù)。②頭圍增長速率：于出生后和出院當天測量頭圍，用同一皮尺測量平眉弓和枕骨粗隆處的周長，計算頭圍增長速率(cm/d)=(出院測值-出生測值)/住院天數(shù)。③EUGR發(fā)生率：EUGR定義為出院時體重低于同胎齡平均生長參數(shù)的第10百分位，計算EUGR發(fā)生率。

1.4.4 血液生化指標 對出生后3和14 d的肝、腎功能指標和電解質(zhì)進行監(jiān)測，比較3組間白蛋白、尿素氮和堿性磷酸酶水平。

1.4.5 住院期間不良事件發(fā)生情況 計算住院期間感染、喂養(yǎng)不耐受、胃腸外營養(yǎng)相關(guān)膽汁淤積(PNAC)、NEC等不良事件的發(fā)生率。感染：包括呼吸道、腸道、血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)感染，以及膿毒血癥等，其中NEC是重點觀察事件。喂養(yǎng)不耐受：嘔吐≥3 次/d、殘奶量>1/3喂入量、奶量不增或減少≥3 d，具備以上1項和多項者。PNAC：連續(xù)使用腸外營養(yǎng)>14 d，直接膽紅素水平≥34.2 μmol/L。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況和住院情況比較 3組早產(chǎn)兒的性別和出生時的合并癥構(gòu)成，出生體重、頭圍、胎齡，入院時IUGR發(fā)生率和恢復(fù)至正常出生體重的時間的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)。早產(chǎn)奶組的腸外營養(yǎng)應(yīng)用時間、住院時間和日均住院費用均顯著少于全強化母乳組和半強化母乳組(P值均<0.01)，而全強化母乳組與半強化母乳組間的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)。見表1。

表1 3組早產(chǎn)兒的一般情況和住院情況比較

與早產(chǎn)奶組比較：①P<0.01

2.2 體格發(fā)育情況比較 早產(chǎn)奶組的體重增長速率、頭圍增長速率和EUGR發(fā)生率分別為(16.78±4.33) g/(kg·d)、(0.12±0.09) cm/d、35.0%(21/60)，全強化母乳組分別為(14.17±2.44) g/(kg·d)、(0.10±0.08) cm/d、30.5%(18/59)，半強化母乳組分別為(14.23±5.72) g/(kg·d)、(0.09±0.03) cm/d、46.3%(19/41)。早產(chǎn)奶組的體重增長速率顯著高于全強化母乳組和半強化母乳組(P值均<0.01)，后兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。3組間頭圍增長速率和出院時EUGR發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)。

2.3 出生后3和14 d的血電解質(zhì)、生化指標比較 3組間出生后3和14 d的白蛋白、尿素氮和堿性磷酸酶水平的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)。3組早產(chǎn)兒出生后14 d的白蛋白和堿性磷酸酶水平分別顯著高于同組出生后3 d(P值均<0.05)。見表2。

組別N白蛋白(g/L)3d14d尿素氮(mmol/L)3d14d堿性磷酸酶(U/L)3d14d早產(chǎn)奶6028.83±1.7230.70±1.82①4.99±1.175.11±1.12168.98±37.08276.07±55.46①全強化母乳5928.82±1.7930.73±1.80①5.07±0.975.17±1.20159.81±31.47280.56±43.48①半強化母乳4128.42±1.7130.44±2.13①5.00±0.915.48±1.01161.76±35.41277.37±38.80①

與同組出生后3 d比較：①P<0.05

2.4 住院期間感染、喂養(yǎng)不耐受、PNAC和NEC發(fā)生率比較 在住院期間，早產(chǎn)奶組發(fā)生感染12例(20.0%)、喂養(yǎng)不耐受6例(10.0%)、PNAC 3例(5.0%)、NEC 6例(10.0%)，全強化母乳組發(fā)生感染11例(18.6%)、喂養(yǎng)不耐受7例(11.9%)、PNAC 3例(5.1%)、NEC 3例(5.1%)，半強化母乳組發(fā)生感染12例(29.3%)、喂養(yǎng)不耐受9例(22.0%)、PNAC 1例(2.4%)、NEC 3例(7.3%)。3組間住院期間感染、喂養(yǎng)不耐受、PNAC、NEC的發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)。除因體重不足提前自動出院外，退出研究的病例均為重度支氣管肺發(fā)育不良(BPD)或接受外科治療者，與喂養(yǎng)、感染均無直接相關(guān)。

3 討 論

多數(shù)新生兒專家建議在早產(chǎn)兒母乳奶量達到100 mL/(kg·d)時開始添加母乳強化劑，O’hare等[2]認為可在超低出生體重早產(chǎn)兒母乳中強化添加半量或全量腸內(nèi)喂養(yǎng)[80～160 mL/(kg·d)]，但具體添加量和時間均不統(tǒng)一。

本研究中，全強化母乳組和半強化母乳組早產(chǎn)兒分別在母乳喂養(yǎng)的同時以全強化和半強化比例添加母乳強化劑，結(jié)果顯示，早產(chǎn)奶組的體重增長速率顯著高于全強化母乳組和半強化母乳組。本研究結(jié)果表明，早產(chǎn)兒配方奶喂養(yǎng)較強化母乳喂養(yǎng)對極低出生體重早產(chǎn)兒有明顯促進作用，主要體現(xiàn)在體重增長速率上，這與早產(chǎn)兒配方奶比母乳、半強化和全強化母乳熱量更高、更穩(wěn)定有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，早產(chǎn)奶組的腸外營養(yǎng)應(yīng)用時間、住院時間和日均住院費用均顯著少于全強化母乳組和半強化母乳組。該結(jié)果提示，早產(chǎn)兒配方奶能夠促進極低出生體重早產(chǎn)兒更快地達到出院體重標準，從而明顯縮短住院時間；同時，腸內(nèi)熱量的保證縮短了腸外營養(yǎng)應(yīng)用時間，減少了日均住院費用。因此，Willeitner等[3]認為，應(yīng)用高熱量早產(chǎn)兒配方奶423 kJ/100 mL可作為傳統(tǒng)母乳強化粉劑的一種安全、可行的替代選擇。本研究中，早產(chǎn)奶組應(yīng)用339 kJ/100 mL早產(chǎn)兒配方奶在營養(yǎng)供給方面更穩(wěn)定，可能與樣本量偏小有關(guān)。

每100 mL早產(chǎn)兒配方奶、早產(chǎn)兒母乳、半強化母乳、全強化母乳分別含有2.0～2.4、1.5～2.0、2.0～2.5和2.5～3.0 g蛋白。Biasini等[4]發(fā)現(xiàn)，補充腸內(nèi)蛋白可減少新生兒出生后生長受限的發(fā)生，使其獲得更好的神經(jīng)發(fā)育。也有研究[5]發(fā)現(xiàn)，在早期積極應(yīng)用強化母乳對早產(chǎn)兒體重、身長的增長并無明顯影響，可能與干預(yù)時間太短、有效的腸內(nèi)攝入不足等有關(guān)。國外研究[6]發(fā)現(xiàn)，相對于晚期強化母乳喂養(yǎng)，早期強化母乳喂養(yǎng)并不能有效加快早產(chǎn)兒從首次喂養(yǎng)開始至出生后4周內(nèi)的生長速度。本研究結(jié)果顯示，3組間頭圍增長速率和恢復(fù)至正常出生體重的時間的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。該結(jié)果表明，即使3組早產(chǎn)兒早期不同喂養(yǎng)方式提供的能量有所差異，但是由于出生后1周內(nèi)極低出生體重早產(chǎn)兒腸內(nèi)喂養(yǎng)較少且積累的時間較短，故對早產(chǎn)兒頭圍等體格生長指標并無明顯作用，故3組間恢復(fù)至正常出生體重的時間的差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義。

有研究發(fā)現(xiàn)，強化母乳對NEC發(fā)生并無影響[7]，而早產(chǎn)兒配方奶中的牛乳抗原等可致NEC、遲發(fā)型敗血癥(LOS)和BPD發(fā)病率升高，且會延長腸外營養(yǎng)應(yīng)用時間[8]。本研究結(jié)果顯示，3組間住院期間感染、喂養(yǎng)不耐受、PNAC、NEC的發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，表明早產(chǎn)兒配方奶、全強化母乳和早期積極半強化母乳在安全性方面并無明顯差異。本研究中3組間出生后3和14 d的白蛋白、尿素氮和堿性磷酸酶水平的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，而3組早產(chǎn)兒出生后14 d的白蛋白和堿性磷酸酶水平分別顯著高于同組出生后3 d，提示在蛋白代謝方面，3種喂養(yǎng)方式間并無差異。隨機對照試驗研究[9]結(jié)果顯示，以母乳強化劑喂養(yǎng)與早產(chǎn)兒配方奶喂養(yǎng)嬰兒的LOS、NEC和其他感染相關(guān)事件發(fā)生率接近，且對間接反映膽汁淤積危險因素的堿性磷酸酶的影響同樣無差異，與本研究結(jié)果類似。

國外有關(guān)研究[10]證實，捐獻母乳(分娩足月兒產(chǎn)婦產(chǎn)后數(shù)月內(nèi)乳汁)喂養(yǎng)在出生后早期可為超低出生體重兒提供保護，避免多種并發(fā)癥(如LOS、NEC、BPD)的發(fā)生，且在后期高熱量營養(yǎng)支持下，可使超低出生體重兒在出生后36周成功實現(xiàn)“追趕式生長”。該研究為研究者們更應(yīng)該關(guān)注后期熱量供給提供了依據(jù)。Maly等[11]發(fā)現(xiàn)，24～30周組和31～35周組早產(chǎn)兒均采用強化母乳喂養(yǎng)，其蛋白水平分別從出生后的16、15 g/L降至出生后3周的11 g/L，并持續(xù)穩(wěn)定至出生后第9周；其碳水化合物和脂肪含量在觀察期內(nèi)則保持相對穩(wěn)定。本研究發(fā)現(xiàn)，早期半強化母乳和全強化母乳均未能達到較早產(chǎn)兒配方奶更佳的效果。這可能是因為大部分母乳標本強化補充的蛋白和骨礦含量不足[6]，常規(guī)的強化無法達到推薦的蛋白攝入量，因此Rochow等[12]提出了強化母乳的新策略：目標強化和可調(diào)整強化(ADJ)。ADJ通過檢測嬰兒血尿素氮滴度，基于每個新生兒的代謝反應(yīng)提供可變的蛋白攝入[13]。然而，Coscia等[14]發(fā)現(xiàn)，與非強化喂養(yǎng)相比，采用多種營養(yǎng)母乳強化劑喂養(yǎng)對新生兒在嬰兒期的生長速度并無明顯影響，對其生長發(fā)育的長遠影響亦未可知。

綜上所述，早期積極的強化母乳喂養(yǎng)雖然安全性可，但并不能顯著加快極低出生體重早產(chǎn)兒的體重增長速度，院內(nèi)早產(chǎn)兒配方奶喂養(yǎng)較強化母乳喂養(yǎng)對早產(chǎn)兒體重增長的效果更佳。