腹腔鏡與開腹胃癌根治術對進展期胃癌患者機體應激反應和細胞免疫功能的影響

錢 晨 楊 豐 徐英杰 何 俊 毛奇斌 余居殿 鄭 植

近年來，隨著人們飲食結構的變化、胃部幽門螺桿菌感染等，中國胃癌的發(fā)生呈年輕化趨勢。由于胃癌的早期癥狀不明顯，上腹不適、噯氣等癥狀與胃潰瘍、胃炎等胃部慢性疾病的癥狀相似，易被患者忽略，一旦發(fā)現(xiàn)已處于胃癌進展期[1-3]；此時，以手術為主的綜合治療成為其主要治療手段[4]。傳統(tǒng)開腹胃癌根治術的創(chuàng)傷較大，不利于患者的術后康復[5]。腹腔鏡胃癌根治術因具有手術切口小、術中出血少、術后恢復快等優(yōu)點，逐漸被用于進展期胃癌的治療[6]。開腹胃癌根治術與腹腔鏡胃癌根治術均可使患者機體產(chǎn)生應激反應，圍術期應激反應可加重患者術后免疫功能抑制。目前，腹腔鏡應用于進展期胃癌患者的臨床療效及其安全性尚存在爭議。本研究通過比較兩種手術方式對進展期胃癌患者機體應激反應和細胞免疫功能的影響，以期為此類患者選擇合適的手術方式提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取上海東方肝膽外科醫(yī)院于2014年1月—2018年4月間收治的497例進展期胃癌患者，男260例、女237例；年齡35～80歲，平均年齡為(43.0±4.5)歲；腫瘤直徑2～7 cm，平均腫瘤直徑為(4.0±1.2) cm；腫瘤位于胃底和賁門168例，胃體159例，胃竇170例；腫瘤臨床分期為Ⅱ期212例，Ⅲ期285例；行近端胃切除術 181例，遠端胃切除術179例，全胃切除術137例。根據(jù)手術方式將患者分入開腹胃癌根治組(開腹組，248例)和腹腔鏡輔助胃癌根治組(腹腔鏡組，249例)。納入標準：①均經(jīng)電子胃鏡和病理學檢查確診為胃癌；②CT或MRI檢查提示腫瘤已侵犯周圍組織；③均為初診患者，未行放射治療、化學治療和免疫治療；④具有手術指征[7]。排除標準：①既往有腹部手術史；②合并心、肝、腎等臟器功能障礙；③術中見腫瘤擴散或遠處轉移；④腫瘤直徑>6 cm。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，患者及其家屬均簽署知情同意書。

1.2 手術方法 兩組患者術前均常規(guī)禁食、禁水，全身麻醉后行氣管插管。開腹組行開腹胃癌根治術：患者取平臥位，于上腹部正中作一長度為20～30 cm的繞臍切口；入腹后經(jīng)探查確定腫瘤位置和漿膜侵犯程度，行淋巴結清掃，隨后應用超聲刀離斷胃周血管，切除網(wǎng)膜，將胃拖出腹腔，切除腫瘤，完成消化道重建，常規(guī)置入引流管。腹腔鏡組行腹腔鏡輔助胃癌根治術：患者取平臥位，建立二氧化碳氣腹，壓力維持于15 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)；采用常規(guī)5孔法，于臍下緣穿刺取觀察孔，左側腋前線肋緣下12 mm穿刺取主操作孔，左、右鎖骨中線肋緣下和右側腋前線肋緣下穿刺取輔助操作孔；手術范圍、淋巴結清掃和手術順序與開腹組一致。所有手術均由同一組醫(yī)師完成。

1.3 應激反應和細胞免疫功能指標檢測 分別于術前和術后第1、7天清晨抽取患者空腹靜脈血4 mL，置入A、B兩管。A管經(jīng)720×g離心10 min，取上清液置于-30 ℃冰箱中待測；采用ELISA法(試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司)檢測血清丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、IL-6、CRP水平。B管應用FACSCAlibur型流式細胞儀(美國BD公司)檢測CD4+、CD8+，計算CD4+/CD8+。

1.4 觀察指標 記錄并比較兩組圍術期各項指標，包括手術切口長度、淋巴結清掃數(shù)目、術后住院時間、手術時間、術后排氣時間。觀察并比較兩組術后并發(fā)癥(切口感染、胸腔積液、腸梗阻、腹腔感染、胃排空紊亂、肺部感染)情況，采用Clavien-Dindo并發(fā)癥分級系統(tǒng)將并發(fā)癥嚴重程度分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ級[8]。

2 結 果

2.1 兩組一般資料比較 兩組間患者的性別、腫瘤部位、腫瘤臨床分期和手術類型構成，以及年齡和腫瘤直徑的差異均無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)，見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組圍術期指標比較 腹腔鏡組的手術切口長度、術后住院時間和術后排氣時間均顯著短于開腹組(P值均<0.05)，手術時間顯著長于開腹組(P<0.05)。兩組間淋巴結清掃數(shù)目的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

組別N手術切口長度(cm)手術時間(min)淋巴結清掃數(shù)目(n)術后住院時間(d)術后排氣時間(d)開腹24824.01±3.17136.97±17.5113.84±2.7614.92±1.414.86±1.17腹腔鏡24910.06±2.01①163.16±14.82①13.53±2.9511.82±1.32①3.25±1.08①

與開腹組比較：①P<0.05

2.3 兩組應激反應指標比較 兩組間術前MDA、SOD、IL-6和CRP水平的差異均無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)。兩組術后第1、7 天的MDA、IL-6、CRP水平均顯著高于同組術前(P值均<0.05)，SOD水平均顯著低于同組術前(P值均<0.05)；術后第7天的MDA、IL-6、CRP水平均顯著低于同組術后第1天(P值均<0.05)，SOD水平顯著高于同組術后第1天(P值均<0.05)。腹腔鏡組術后第1、7天的MDA水平均顯著高于開腹組同時間(P值均<0.05)，SOD、IL-6和CRP水平均顯著低于開腹組同時間(P值均<0.05)。見表3。

組別N時間MDA(mmol/L)SOD(U/mL)IL-6(ng/L)CRP(mg/L)開腹248術前4.33±1.1888.21±10.257.49±1.3312.72±2.21術后第1天7.03±1.44①75.26±9.15①39.71±8.81①38.13±8.39①術后第7天5.08±0.88①②83.27±8.14①②21.80±5.45①②21.65±4.19①②腹腔鏡249術前4.32±1.0387.97±11.347.51±1.2912.69±3.29術后第1天9.17±1.12①③63.50±8.40①③28.05±8.03①③29.88±7.43①③術后第7天5.96±0.92①②③78.51±9.17①②③12.52±4.68①②③16.39±3.15①②③

與同組術前比較：①P<0.05；與同組術后第1天比較：②P<0.05；與開腹組同時間比較：③P<0.05

2.4 兩組細胞免疫功能指標比較 兩組間術前CD4+、CD8+、CD4+/CD8+的差異均無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)。兩組術后第1、7天的CD4+、CD8+、CD4+/CD8+均顯著低于同組術前(P值均<0.05)，腹腔鏡組術后第7天的CD4+、CD8+均顯著高于同組術后第1天(P值均<0.05)。腹腔鏡組術后第1、7天的CD4+、CD8+、CD4+/CD8+均顯著高于開腹組同時間(P值均<0.05)。見表4。

組別N時間CD4+(%)CD8+(%)CD4+/CD8+開腹248術前42.23±3.7828.54±2.851.48±0.29術后第1天23.71±4.75①17.56±2.84①1.35±0.32①術后第7天23.93±4.93①18.04±2.75①1.33±0.21①腹腔鏡249術前41.67±3.6729.01±2.911.44±0.19術后第1天28.63±5.78①③20.35±2.65①③1.41±0.14①③術后第7天35.54±5.13①②③25.78±2.52①②③1.38±0.24①③

與同組術前比較：①P<0.05；與同組術后第1天比較：②P<0.05；與開腹組同時間比較：③P<0.05

2.5 兩組術后并發(fā)癥發(fā)生情況比較 腹腔鏡組術后并發(fā)癥發(fā)生率為12.05%(30/249)，顯著低于開腹組的18.55%(46/248，P<0.05)，見表5。開腹組Clavien-Dindo并發(fā)癥分級Ⅰ級13例(5.24%)、Ⅱ級10例(4.03%)、Ⅲa級8例(3.23%)、Ⅲb級10例(4.03%)、Ⅳ級4例(1.61%)、Ⅴ級1例(0.40%)，腹腔鏡組Ⅰ級12例(4.82%)、Ⅱ級9例(3.61%)、Ⅲa級5例(2.01%)、Ⅲb級3例(1.20%)、Ⅳ級1例(0.40%)、Ⅴ級0例。

表5 兩組術后并發(fā)癥發(fā)生情況 [n(%)]

3 討 論

胃癌作為臨床上常見的惡性腫瘤，起病隱匿，易轉移、復發(fā)，預后極差[9-10]。胃癌根治術是治療胃癌的主要方法，傳統(tǒng)的開腹手術創(chuàng)傷大，術后恢復慢，對于免疫力低下的患者手術風險較大[11-12]。隨著微創(chuàng)外科領域的發(fā)展，早期胃癌患者行腹腔鏡輔助胃癌根治術的療效已逐漸被認可[13-14]，但腹腔鏡輔助胃癌根治術能否取代傳統(tǒng)開腹胃癌根治術治療進展期胃癌尚需大樣本研究進行驗證。腹腔鏡輔助胃癌根治術的操作技術難度較大，主要為能否充分切除腫瘤原發(fā)灶和受侵犯的周圍組織，確保足夠的切緣，以及能否徹底清掃淋巴結[15-16]。此外，由手術創(chuàng)傷引起的術后應激反應和消化道重建后的影響，可進一步增加患者的營養(yǎng)損耗，導致患者術后發(fā)生細胞免疫功能抑制，可能為腫瘤擴散提供機會，故圍術期應盡可能減少患者應激反應、細胞免疫功能抑制的發(fā)生[17-18]。

淋巴結轉移是胃癌轉移的重要途徑之一，徹底清掃淋巴結是保證胃癌患者手術成功的關鍵[19-20]。本研究結果顯示，兩組間患者淋巴結清掃數(shù)目的差異無統(tǒng)計學意義，表明腹腔鏡輔助胃癌根治術中淋巴結清除效果與開腹手術相似。本研究結果顯示，腹腔鏡組的手術切口長度、術后住院時間和術后排氣時間均顯著短于開腹組，其原因為腹腔鏡手術切口小，視野清晰，可徹底顯露病灶，使手術過程順利進行，且患者術后恢復快，從而縮短了住院時間[21-22]；而腹腔鏡組手術時間顯著長于開腹組，與馬沛[23]的研究結果不同，可能是由于術者對腹腔鏡技術的掌握程度不一致，且研究樣本量存在差異所致。

本研究結果顯示，兩組術后第1、7天的MDA、IL-6、CRP水平均顯著高于同組術前，SOD水平均顯著低于同組術前；術后第7天的MDA、IL-6、CRP水平均顯著低于同組術后第1天，SOD水平顯著高于同組術后第1天；表明兩組術后機體均產(chǎn)生炎性反應和氧化應激反應。腹腔鏡組術后第1、7天的MDA水平均顯著高于開腹組同時間，SOD、IL-6和CRP水平均顯著低于開腹組同時間。結果表明，與開腹胃癌根治術相比，腹腔鏡輔助胃癌根治術可有效改善患者的炎性應激反應，但其改善患者氧化應激反應的效果并不明顯。分析其原因：IL-6屬于常見的促炎細胞因子，CRP是一種急性時相反應蛋白，其水平主要反映機體創(chuàng)傷程度，而腹腔鏡輔助胃癌根治術可有效減少患者機體損傷，故其改善炎性應激反應的效果優(yōu)于開腹胃癌根治術[24-25]；氧化應激反應指標MDA改善不明顯，這可能是由于腹腔鏡下操作對術者的要求更高，導致手術時間延長，使機體長時間處于創(chuàng)傷應激狀態(tài)；此外，腹腔鏡需在氣腹狀態(tài)下操作，二氧化碳被吸收入血，導致機體處于細胞缺氧狀態(tài)，低氧引起機體內環(huán)境呼吸鏈紊亂，使機體氧化-還原反應失衡，從而加重機體氧化應激反應[26-28]。上述結果均表明，腹腔鏡輔助胃癌根治術可在一定程度上減輕術后應激反應，減少應激反應因子對器官的損害，降低術后并發(fā)癥發(fā)生率，從而促進患者術后恢復。

在細胞免疫功能方面，劉險峰等[29]認為，胃癌手術患者術后可發(fā)生細胞免疫功能抑制或下降，對術后感染和腫瘤細胞遷移種植的控制極為不利。Luo等[30]的研究結果表明，細胞免疫功能對于阻止術后腫瘤的轉移和播散，以及減少感染等并發(fā)癥的發(fā)生具有重要意義。本研究結果顯示，兩組術后第1、7天的CD4+、CD8+、CD4+/CD8+均顯著低于同組術前，表明兩組患者術后細胞免疫功能均被抑制；腹腔鏡組術后第1、7天的CD4+、CD8+、CD4+/CD8+均顯著高于開腹組同時間，表明腹腔鏡輔助胃癌根治術可顯著改善細胞免疫抑制效果。本研究結果與易守勤等[31]的研究結果基本一致。分析其原因可能與腹腔鏡手術創(chuàng)傷較小、患者的應激反應較輕、機體免疫力得以迅速恢復有關[32-33]。

本研究結果顯示，腹腔鏡組術后并發(fā)癥發(fā)生率顯著低于開腹組，其原因為腹腔鏡輔助胃癌根治術對患者細胞免疫功能穩(wěn)定性的影響小，細胞免疫功能可對機體起到保護作用，從而有效減少術后并發(fā)癥的發(fā)生[34-35]。

綜上所述，腹腔鏡輔助胃癌根治術可有效改善圍術期指標，減少機體應激反應，促進細胞免疫功能，減少術后并發(fā)癥的發(fā)生，加速患者術后恢復。