子宮內(nèi)膜腺癌患者基質(zhì)金屬蛋白酶14和血管內(nèi)皮生長因子表達及相關(guān)性研究

徐 瑜

青海省婦幼保健院婦?？?西寧810000)

子宮內(nèi)膜腺癌患者基質(zhì)金屬蛋白酶14和血管內(nèi)皮生長因子表達及相關(guān)性研究

徐 瑜

青海省婦幼保健院婦?？?西寧810000)

目的：探討子宮內(nèi)膜腺癌患者術(shù)后組織中基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)14和血管內(nèi)皮生長因子 (VEGF)陽性表達狀況以及兩者之間的關(guān)系。方法：子宮內(nèi)膜樣腺癌患者77例作為觀察組，子宮肌瘤患者80例作為對照組，比較兩組患者的MMP-14和VEGF陽性表達率。結(jié)果：觀察組患者MMP-14和VEGF表達陽性率都明顯高于對照組(P<0.05)；觀察組患者浸潤肌層深度≥1/2肌層、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、累及周圍組織的MMP-14和VEGF的陽性表達率明顯增高(P<0.05)；低分化患者的VEGF陽性表達率明顯高于高分化+中分化患者(P<0.05)；MMP-14和VEGF之間具有明顯相關(guān)性(r=0.505，P<0.05)。結(jié)論：子宮內(nèi)膜腺癌患者MMP-14與VEGF陽性表達率明顯高于子宮肌瘤患者,且與腫瘤的病理特征具有不同程度的相關(guān)性。

子宮內(nèi)膜癌(Endometrial cancer,EC)是發(fā)生于子宮內(nèi)膜上皮的惡性腫瘤,隨著人們生活水平的不斷提高，營養(yǎng)失衡導致的肥胖、糖尿病等是EC發(fā)病率上升的主要因素，有研究顯示在30年時間里，女性的平均身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)大于25的比例從30%上升到了38%[1]。有34%的EC患者有不同程度的超重或肥胖[2]。有報道稱BMI每增加5個單位，EC的發(fā)病風險會增高1.6倍[3]。糖尿病患者也會使這一風險上升2倍[4]。EC主要以腺癌為主占所有EC患者的80%～90%。本研究分析子宮內(nèi)膜腺癌患者術(shù)后組織中的基質(zhì)金屬蛋白酶(Proteins of the matrix metalloproteinase，MMP)14和血管內(nèi)皮生長因子 (Vascular endothelial growth factor，VEGF)陽性表達狀況，以及兩者之間的關(guān)系，為子宮內(nèi)膜腺癌患者的治療及預后評估提供科學依據(jù)。

對象與方法

1 研究對象 2014年1月至2016年1月期間在我院行根治手術(shù)的子宮內(nèi)膜樣腺癌患者77例作為觀察組,所有患者術(shù)后均經(jīng)病理證實為子宮內(nèi)膜樣腺癌,平均年齡(56.58±8.13)歲,平均BMI(28.96±3.78)kg/m2。收集同時期本院行子宮全切術(shù)的子宮肌瘤患者80例為對照組,平均年齡(54.84±8.03)歲,平均BMI為(28.34±3.86)kg/m2。兩組患者的年齡及BMI比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。

2 研方方法 有研究對象術(shù)后標本均進行固定、包埋后進行切片,采用免疫組化SP法檢測MMP-14和VEGF的表達,行DAB顯色。操作嚴格按照試劑說明書進行,并由經(jīng)驗豐富的技師完成。MMP-14和VEGF的顯色部位均定位于細胞漿中,以棕色為陽性。選擇5個鏡下視野(400倍)進行觀察并計數(shù)。MMP-14和VEGF的陽性結(jié)果通過兩個指標進行綜合評定。①染色強度：無色為0分,淺棕黃色顆粒狀為1分,棕黃色顆粒狀為2分,深棕褐色顆粒狀為3分；②陽性細胞數(shù)：<5%為0分,5%～25%之間為1分,26%～50%為2分,51%～75%為3分,>76%為4分。最終結(jié)果為兩者相乘：≤1為陰性，>1為陽性。

結(jié) 果

1 兩組患者MMP-14和VEGF陽性率比較 見表1。兩組合并糖尿病的患者比例比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；觀察組患者MMP-14和VEGF表達陽性率都明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表1 兩組患者MMP-14和VEGF陽性率比較 [例(%)]

注：與對照組比較，*P<0.05

2 觀察組中不同臨床病理特征患者MMP-14和VEGF陽性率比較 見表2。觀察組患者浸潤肌層深度≥1/2肌層、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、累及周圍組織的MMP-14和VEGF的陽性表達率明顯增高(P<0.05)；低分化患者的VEGF陽性表達率明顯高于高分化+中分化患者(P<0.05)。

表2 觀察組中不同臨床病理特征患者MMP-14和VEGF陽性率比較 [例(%)]

注：與<1/2肌層組比較，*P<0.05；與無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組比較，△P<0.05；與未累及周圍組織組比較，▲P<0.05；與高分化+中分化組比較，◇P<0.05

3 觀察組患者同時檢測MMP-14和VEGF陽性相關(guān)性比較 見表3。77例患者中MMP-14和VEGF檢測均陰性或陽性的分別為27例、31例，占患者總數(shù)的72.73%。MMP-14和VEGF之間的相關(guān)系數(shù)r=0.505(P<0.05)，兩者正相關(guān)，一致性檢驗Kappa=0.505(P<0.05)，兩者檢驗結(jié)果同時為陽性或陰性的概率較高。

表3 觀察組患者同時檢測MMP-14和VEGF陽性一致性比較

討 論

目前關(guān)于MMP的研究較多，一般認為MMP家族的蛋白質(zhì)在正常生理條件下參與降解細胞外基質(zhì)(ECM),如胚胎發(fā)育,繁殖和組織重構(gòu),同時它在傷口愈合、關(guān)節(jié)炎和癌癥等疾病發(fā)生發(fā)展過程中也產(chǎn)生一定作用[5]。有研究表明MMP-14在人類腫瘤中高表達，并且與乳腺癌的病死率明顯相關(guān)[6-7]。MMP-14在消化基底膜和細胞外基質(zhì)(ECM)、誘導癌細胞的遷移，從而促進腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移過程中起著至關(guān)重要的作用[8]，國內(nèi)有研究報道MMP-14在胃癌組織的表達陽性率明顯增高，且MMP-14的表達水平與胃癌分化程度、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度、浸潤深度、淋巴管浸潤與否及TNM分期有關(guān)[9]。劉敏等[10]在原發(fā)性肝癌的研究中也基本上得到了以上結(jié)果。而且胃腺癌的研究中還發(fā)現(xiàn)MMP-14的表達與患者預后明顯相關(guān)[11]。在本項研究中也發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜腺癌患者的MMP-14表達明顯增高，而且與浸潤肌層深度、淋巴結(jié)和周圍組織轉(zhuǎn)移明顯相關(guān)。

血管生成即血管形成的生理過程，對腫瘤進展和營養(yǎng)是至關(guān)重要的。VEGF已經(jīng)證明是細胞增殖,遷移的一個主要因素,它是一種有效的血管生成刺激因子。VEGF高表達于不同類型的腫瘤,例如肺癌,頭部和頸部的鱗狀細胞癌,胃癌和結(jié)腸癌。VEGF在子宮內(nèi)膜腺癌組織中的陽性表達率高于非典型增生及正常增殖期子宮內(nèi)膜組織[12]，VEGF在正常增生期子宮內(nèi)膜、單純性增生、不典型增生、子宮內(nèi)膜腺癌中的陽性表達率分別為0%、0%、10.00%、83.84%, VEGF的表達強度與手術(shù)分期、肌層浸潤、淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移顯著相關(guān),VEGF的表達隨腫瘤的分化降低而增加,同時在腫瘤的肌層浸潤及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等方面比較均有統(tǒng)計學差異[13]。

本研究也發(fā)現(xiàn)EC患者的VEGF表達明顯高于子宮肌瘤患者，且與患者的腫瘤分化程度、浸潤肌層深度、淋巴結(jié)和周圍組織轉(zhuǎn)移明顯相關(guān)?？梢奦EGF與MMP-14對于腫瘤的影響是不完全相同的，MMP-14對于腫瘤的分化程度不具有明顯的相關(guān)性，但是VEGF與MMP-14之間確存在明顯相關(guān)。沈成龍等[14]對結(jié)腸癌組織中MMP-14表達研究中也顯示，MMP-14與患者組織學分級無明顯相關(guān)性,而且MMP-14和VEGF-C表達也具有相關(guān)性,這與本研究結(jié)果基本一致。

目前關(guān)于癌癥中上調(diào)MMP-14表達的調(diào)控機制知之甚少。研究表明miR-181a-5p可以通過作用于MMP-14的3′非翻譯區(qū)(UTR)靶位對MMP-14起到抑制作用,從而降低細胞遷移、侵襲和血管生成。這項研究也許可以將miR-181a-5p作為預后的生物標記物，或作為一項指標來推斷癌癥轉(zhuǎn)移程度。因子宮內(nèi)膜癌病因尚不明確，目前尚不能預防其發(fā)生，因此，重點應(yīng)放在早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷和治療上。同時在人群開展健康教育也是很有必要的，例如改變生活習慣,節(jié)制飲食,加強鍛煉,通過控制肥胖、糖尿病等的發(fā)生以減少子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率。

[1] 姜 麗,王春梅,郭冬梅,等.艾迪注射液治療子宮內(nèi)膜癌術(shù)后化療30例[J].陜西中醫(yī),2011,32(7)：775-776.

[2] Arnold M, Pandeya N, Byrnes G,etal. Global burden of cancer attributable to high body-mass index in 2012: a population-based study[J].Lancet Oncol,2015,16(1)：36-46.

[3] Crosbie EJ, Zwahlen M, Kitchener HC,etal. Body mass index, hormone replacement therapy, and endometrial cancer risk: a meta-analysis[J].Cancer Epidemiol Biomarkers Prev,2010,19(12):3119-3130.

[4] Friberg E, Orsini N, Mantzoros CS,etal. Diabetes mellitus and risk of endometrial cancer：a meta-analysis[J].Diabetologia,2007,50(7)：1365-1374.

[5] 薜瑞娟，楊 華，薜曉萍.子宮內(nèi)膜癌中乙酰肝素酶和基質(zhì)金屬蛋白-2的表達及意義[J].陜西醫(yī)學雜志，2008，37(3)：280-283.

[6] Holmbeck K, Bianco P, Caterina J,etal. MT1-MMP-deficient mice develop dwarfism, osteopenia, arthritis, and connective tissue disease due to inadequate collagen turnover[J]. Cell,1999,99(1):81-92.

[7] Zarrabi K, Dufour A, Li J,etal. Inhibition of matrix metalloproteinase 14 (MMP-14)-mediated cancer cell migration[J].J Biol Chem,2011,286(38)：33167-33177.

[8] Cao J, Kozarekar P, Pavlaki M,etal. Distinct roles for the catalytic and hemopexin domains of membrane type 1-matrix metalloproteinase in substrate degradation and cell migration[J].J Biol Chem,2014,279(14)：14129-14139.

[9] 谷倬宇,李思源,肖智偉,等.MMP-14蛋白在胃癌侵襲轉(zhuǎn)移中的表達和作用[J].重慶醫(yī)學,2015,44(10):1364-1366.

[10] 劉 敏,曾 霞,侯恩存,等.Glypican3、MMP-9和MMP-14在原發(fā)性肝癌中的表達與臨床意義[J].重慶醫(yī)學,2014,43(2)：173-176.

[11] 劉愛東,李 青,要瑞莉,等.MMP-14 mRNA在胃腺癌中的表達及意義[J].重慶醫(yī)學,2012,41(5):439-441.

[12] 周龍書,李李,史文靜.Vasohibin-1、VEGF在子宮內(nèi)膜腺癌中的表達及意義[J].中國婦幼保健,2015,30(3)：350-352.

[13] 張 巖,佟盛春,魏 力.子宮內(nèi)膜腺癌中OPN和VEGF-C的表達及意義[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志,2013,23(33)：37-41.

[14] 沈成龍,周國強,姚一舟,等.MMP-2、MMP-14及VEGF-C在結(jié)腸癌組織中的表達及其臨床意義[J].現(xiàn)代免疫學，2016,36(1)：21-26.

(收稿：2016-08-01)

癌,子宮內(nèi)膜樣 基質(zhì)金屬蛋白酶14 血管內(nèi)皮生長因子 因果律

R737.33

A

10.3969/j.issn.1000-7377.2017.02.010