持續(xù)泵入托拉塞米與異山梨酯治療心腎綜合征的臨床研究

唐 進

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持續(xù)泵入托拉塞米與異山梨酯治療心腎綜合征的臨床研究

唐 進

目的 探討持續(xù)泵入托拉塞米與異山梨酯(異舒吉)對心腎綜合征的治療效果。方法 將61例利尿劑抵抗病人分為常規(guī)治療組(n=35)與聯(lián)合治療組(n=26)。常規(guī)治療組接受心衰的規(guī)范化治療，根據(jù)基礎(chǔ)病因的不同酌情調(diào)整治療方案。聯(lián)合治療組在常規(guī)治療組基礎(chǔ)上給予0.9%氯化鈉溶液100 mL+托拉塞米100 mg持續(xù)靜脈泵入(10 mL/h)。同時0.1%異舒吉持續(xù)泵入(2 mg/h～10 mg/h)，根據(jù)病人血流動力學(xué)參數(shù)進行調(diào)整，最長使用時間為3 d。此后改為間斷用藥，每天至少停用8 h后可再次泵入。7 d為1個療程。記錄兩組病人的生命體征、電解質(zhì)、每日尿量，觀察心腎功能的改善情況；心臟彩色多普勒測定左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左心室后壁厚度(LVPW)及左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)；測定兩組血清血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、醛固酮(ALD)、去甲腎上腺素(NE)、血清N末端腦鈉肽原(NT-proBNP)水平。結(jié)果 常規(guī)治療組總有效率為42.8%，聯(lián)合治療組總有效率為69.2%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。隨著治療時間的延長，兩組病人尿量逐漸增加，但聯(lián)合治療組的利尿效果更佳(P<0.01)。與常規(guī)治療組比較，聯(lián)合治療組心率降低，LVEF提高(P<0.01)，AngⅡ、ALD、NT-proBNP等神經(jīng)內(nèi)分泌因子水平降低(P<0.05)。結(jié)論 聯(lián)合治療可迅速改善心腎功能，減少鈉水潴留，糾正電解質(zhì)紊亂，其作用機制可能與其利尿、擴管及拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌因子相關(guān)。

心腎綜合征；托拉塞米；異山梨酯；神經(jīng)內(nèi)分泌因子

心腎綜合征(cardiorenal syndrome，CRS)是指心力衰竭與腎功能衰竭同時存在的狀態(tài)[1]。這既包含繼發(fā)于心衰的腎功能不全，也包括腎功能受損后對心功能的不良影響，二者相互影響，互為因果[2]。目前研究證實：慢性腎功能不全是慢性心衰病人預(yù)后的獨立預(yù)測指標(biāo)，存在CRS及利尿藥抵抗病人死亡、泵衰竭和猝死的比率均升高[3]。而臨床上發(fā)生CRS時，通常使用呋塞米進行治療，但往往治療效果差，且容易出現(xiàn)利尿劑抵抗、電解質(zhì)紊亂、交感激活等不良反應(yīng)，增加死亡風(fēng)險[4]。作為新一代高效髓袢利尿劑，托拉塞米因其利尿效果強，作用時間持久，對電解質(zhì)影響小等優(yōu)點已廣泛用于充血性心力衰竭的治療[5]。而異山梨酯(異舒吉)因其可擴張外周動靜脈，也廣泛用于心絞痛和充血性心力衰竭的治療，且同樣沒有交感神經(jīng)激活作用[6]。兩者配合使用，理論上不但不增加交感神經(jīng)激活，還有協(xié)同利尿作用，且對電解質(zhì)影響小，適合CRS的治療。本研究旨在研究持續(xù)泵入托拉塞米與異舒吉治療CRS的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 病例來源 選取2014年10月—2015年6月于成都大學(xué)附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科住院的病人61例，分為常規(guī)治療組(35例)及聯(lián)合治療組(26例)。兩組性別、年齡、病因等基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 年齡>18歲；符合慢性心力衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，紐約心臟病學(xué)會(NYHA)心功能分級為Ⅲ級以上，原發(fā)病包括：冠心病、擴張型心肌病、高血壓心臟病、肺源性心臟病等；入院時肌酐水平133 μmol/L～442 μmol/L。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 血流動力學(xué)不穩(wěn)定；安裝輔助循環(huán)裝置；甲亢性心臟病、心肌炎、心肌淀粉樣變性，重度主動脈瓣狹窄，重度肺動脈高壓；高死亡風(fēng)險因素：如惡性心律失常、心源性休克等；有消化道出血、嚴(yán)重脫水、休克等血容量嚴(yán)重不足者，入院時伴有其他外傷或進行大外科嚴(yán)重肝腎功能不全者；明顯感染；惡性腫瘤者。

1.2.3 終止標(biāo)準(zhǔn) 出現(xiàn)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)、嚴(yán)重并發(fā)癥需特殊處理、特殊生理反應(yīng)等。

1.3 治療方法 常規(guī)治療組遵循2013美國慢性心力衰竭診斷治療指南[7]接受心衰的規(guī)范化治療：包括休息、限鹽、利尿劑、洋地黃類制劑、擴血管藥、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)、β受體阻滯劑、螺內(nèi)酯等。根據(jù)基礎(chǔ)病因的不同酌情調(diào)整治療方案。聯(lián)合治療組：在常規(guī)治療組基礎(chǔ)上給予0.9%氯化鈉溶液100 mL+托拉塞米100 mg持續(xù)靜脈泵入(10 mL/h)。同時0.1%異舒吉持續(xù)泵入(2 mg/h～10 mg/h)，根據(jù)病人血流動力學(xué)參數(shù)進行調(diào)整，最長使用時間為3 d。此后改為間斷用藥，每天至少停用8 h后可再次泵入。7 d為1個療程。

1.4 檢測指標(biāo)

1.4.1 常規(guī)指標(biāo)檢測 包括三大常規(guī)(血、尿、大便)，肝腎功能、電解質(zhì)、胸片等。全自動生化分析儀檢測血清肌酐(SCR)、尿素氮(BUN)、尿酸(UA)、胱抑素C(CYSC)，并計算表皮生長因子受體(eGFR)。觀察并記錄藥物不良反應(yīng)。

1.4.2 心臟彩超及神經(jīng)內(nèi)分泌因子的檢測 治療前后所有病人均接受心臟彩色多普勒及神經(jīng)內(nèi)分泌因子測定。心臟彩色多普勒為Philip公司生產(chǎn)的LOGIQ E9，采用改良Simpson法測定左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左心室后壁厚度(LVPW)，并經(jīng)體表面積校正后，計算相應(yīng)的左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)；放免法測定腎血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、醛固酮(ALD)、去甲腎上腺素(NE)。ELISA法檢測血清N末端腦鈉肽原(NT-proBNP)水平，試劑由羅氏公司提供。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 按NYHA分級方法，根據(jù)病人臨床癥狀變化情況評定心功能療效。顯效：心衰基本控制或心功能提高2級以上；有效：心功能提高1級尚不足2級；無效：心功能提高不足1級；惡化：心功能惡化1級或1級以上。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后心功能改善的比較 常規(guī)治療組總有效率為42.8%，聯(lián)合治療組總有效率為69.2%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Pearsonχ2=4.1787，P<0.05)。兩組顯效率比較差異性無統(tǒng)計學(xué)意義(Pearsonχ2=3.486 6，P=0.06)。聯(lián)合治療惡化率低于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Pearsonχ2=4.115 5，P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組治療后心功能改善的比較 例(%)

2.2 兩組病人利尿效果比較 隨著治療時間的延長，兩組病人尿量逐漸增加。但聯(lián)合治療組的利尿效果更佳(P<0.01)。從治療當(dāng)天開始，聯(lián)合治療組病人尿量增多，但與常規(guī)治療組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。至第2天結(jié)束后，聯(lián)合治療組尿量明顯增多(P<0.05)，隨著時間的推延，利尿效果繼續(xù)增加，在第6天～第7天時逐漸達到穩(wěn)定狀態(tài)，仍保持較好的利尿效果(P<0.01)。相反，常規(guī)治療組收益有限。詳見圖1。

注：與常規(guī)療組相比，※P<0.05，※※P<0.01。

2.3 兩組治療前后超聲相關(guān)指標(biāo)的比較 治療后兩組心率、LVEF均較前明顯改善(P<0.05或P<0.01)，且聯(lián)合治療組與常規(guī)治療組治療后比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。而兩組治療前后LVEDD及LVPW比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表2。

組別時間n心率次/minLVEF%LVEDDmmLVPWmm常規(guī)治療組治療前3594.00±17.3437.10±5.3351.20±8.1210.10±2.13治療后3582.60±14.642)40.30±6.081)50.80±8.219.90±1.86Delta值11.40±6.16 3.20±1.140.40±0.100.20±0.08聯(lián)合治療組治療前2695.30±16.2636.80±4.9651.40±7.8710.20±2.04治療后26 68.30±11.662)4) 44.10±6.292)3)50.90±8.0310.00±1.95Delta值27.00±8.344)7.30±3.064)0.50±0.120.20±0.07 與同組治療前比較,1)P<0.05,2)P<0.01;與常規(guī)治療組比較,3)P<0.05,4)P<0.01。

2.4 兩組治療前后腎功能及電解質(zhì)的比較 治療后兩組BUN、SCR、CYSC顯著下降(P<0.01)，eGFR顯著升高(P<0.01)，但聯(lián)合治療組更為明顯(P<0.05)；兩組治療后UA及血清鉀濃度顯著降低，血清鈉濃度升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，但治療后兩組UA及血清鉀濃度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表3。

組別時間nBUN(mmol/L)SCR(μmol/L)eGFR(mL/min)CYSC(mmol/L)UA(μmol/L)鈉(mmol/L)鉀(mmol/L)常規(guī)治療組治療前3512.70±4.52247.60±31.3523.45±5.85 7.43±3.35574.30±95.23126.30±10.725.08±1.45治療后358.30±2.711)189.30±25.741)32.51±6.511)5.22±2.031)364.90±74.831)133.20±11.161)4.04±1.161)Delta值4.40±1.5478.30±17.259.06±3.232.21±1.12209.40±46.756.90±2.121.04±0.61聯(lián)合治療組治療前2613.3±5.03252.30±32.5122.92±6.677.51±3.137.51±3.13126.50±10.125.12±1.61治療后267.60±2.121) 133.60±20.111)3) 49.44±8.231)3) 3.87±1.651)3) 3.87±1.651)3) 139.60±10.041)2)4.06±1.071)Delta值5.70±1.883)117.80±12.563)26.52±2.243)3.64±1.363)3.64±1.363)13.10±3.333)1.06±0.75 與同組治療前比較,1)P<0.01;與常規(guī)治療組比較,2)P<0.05,3)P<0.01。

2.5 兩組治療前后神經(jīng)內(nèi)分泌因子的變化 治療后兩組病人血清神經(jīng)內(nèi)分泌因子均有不同程度的下降，其中AngⅡ、ALD及NT-proBNP與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而血清NE水平與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與常規(guī)治療組比較，聯(lián)合治療組治療后血清AngⅡ、ALD及NT-proBNP水平降低(P<0.05)。這說明聯(lián)合治療對神經(jīng)內(nèi)分泌因子有一定的拮抗作用，能夠降低血管緊張素Ⅱ-醛固酮軸分泌。詳見表4。

組別時間nAngⅡ(ng/L)ALD(pmol/L)NE(nmol/L)NT-proBNP(ng/L)常規(guī)治療組治療前35128.5±34.1541.6±201.22.31±0.8610931.5±3558.6治療后35108.3±30.11)362.3±100.21)2.07±0.785134.4±1113.21)Delta值20.2±7.3179.3±70.2 0.24±0.145797.1±1931.3聯(lián)合治療組治療前26129.4±32.5552.3±211.22.28±0.9110454.2±3161.4 治療后26 80.4±26.31)2) 213.3±93.51)2)2.08±0.79 3431.4±1015.31)2)Delta值49.0±12.23)239.0±86.83)0.20±0.157022.8±2164.32) 與同組治療前比較,1)P<0.01;與常規(guī)治療組比較,2)P<0.05,3)P<0.01。

3 討 論

心腎綜合征是心臟或腎臟急性或慢性功能障礙而導(dǎo)致另一器官急性或慢性功能受損的臨床綜合征。這一概念強調(diào)了心功能不全與腎功能不全之間復(fù)雜、雙向的病理生理本質(zhì)[8]。盡管臨床上對其機制及分類進行了較系統(tǒng)研究，但不管是CRS的哪個類型，治療的難點在于同時兼顧心臟和腎臟。控制心力衰竭時需充分利尿，而體液減少低灌注易引起腎功能惡化，如何維持二者之間的平衡是治療的關(guān)鍵[9]。為此，本研究采用持續(xù)泵入托拉塞米與異舒吉來改善心腎功能。

托拉塞米是新一代高效髓袢利尿劑，作用于髓袢升支粗段，干擾管腔細(xì)胞膜的Na+、K+、Cl-同向轉(zhuǎn)運體系，抑制Cl-和Na+的重吸收，有利尿、排Na+和排Cl-作用。相比傳統(tǒng)利尿劑呋塞米，其具有以下優(yōu)點：不顯著改變腎小球濾過率、腎血漿流量和酸堿平衡；對電解質(zhì)影響?。桓文I雙通道代謝，安全性好；有一定的醛固酮拮抗作用，交感興奮作用低等[10]。而異舒吉能松弛血管平滑肌，降低前后負(fù)荷，減少心肌耗氧，增加腎灌注。相比傳統(tǒng)的硝酸甘油，異舒吉的耐藥性更少，且易于調(diào)整劑量。因此兩組的聯(lián)合應(yīng)用有理論基礎(chǔ)。

本研究中，短期持續(xù)泵入托拉塞米與異舒吉顯著改善了臨床癥狀，提高了心腎功能，增加了每日尿量，且顯示出一定的神經(jīng)拮抗作用。這說明聯(lián)合治療較常規(guī)治療能阻止心腎綜合征的惡性循環(huán)，這首先歸因于聯(lián)合治療對心衰有快速減輕鈉水潴留的作用。尿量的增加有利于體內(nèi)肌酐、尿素氮等產(chǎn)物的排出，進而病人腎功能得到較好改善。由于心臟的前負(fù)荷明顯減少，聯(lián)合治療組心率明顯下降且射血分?jǐn)?shù)提高，但對LVEDD及LVPW影響不明顯，說明其短期使用對心臟結(jié)構(gòu)形態(tài)的影響不大。更重要的是慢性重度心衰病人往往伴發(fā)低鈉、低氯血癥，這是心衰死亡率增加的危險因素。聯(lián)合治療很好地解決了這一問題，由于托拉塞米獨特的對電解質(zhì)影響小的特點，其更適合稀釋性低鈉血癥病人的治療。本研究也再次印證了這一結(jié)果，說明托拉塞米與異舒吉的持續(xù)泵入既增加腎灌注保護了腎功能又減少了電解質(zhì)紊亂，是治療心腎綜合征的有效藥物。

心衰的發(fā)生發(fā)展伴有神經(jīng)內(nèi)分泌因子的激活，抑制其激活有助于心衰的長期防治。因此本研究評價托拉塞米與異舒吉聯(lián)合治療對RAAS系統(tǒng)及NT-proBNP的影響，結(jié)果顯示，治療后兩組血清AngⅡ、ALD及NT-proBNP明顯下降，其中聯(lián)合治療組尤為明顯。結(jié)合托拉塞米藥理特點，考慮與其本身有一定的醛固酮拮抗效應(yīng)有關(guān)[11]。因此，認(rèn)為相比傳統(tǒng)利尿劑，異舒吉及托拉塞米的聯(lián)合使用有更強的抗心衰效果，不僅是因為異舒吉的擴管作用及托拉塞米的利尿效果，更可能是因為托拉塞米的神經(jīng)內(nèi)分泌激素的拮抗作用[12]。兩者的聯(lián)合適用于心腎綜合征的治療，且對兒茶酚胺分泌調(diào)控軸的影響不大。

綜上所述，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上持續(xù)泵入托拉塞米與異舒吉能夠迅速減輕鈉水潴留，改善心衰癥狀及腎功能，糾正低鈉血癥。這些抗心衰作用可能與異舒吉的擴張血管作用及托拉塞米的利尿及神經(jīng)體液因子拮抗作用密切相關(guān)。

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(本文編輯郭懷印)

Clinical Study on Continuous Pumping of Torasemide and Isosorbide in the Treatment of Cardiorenal Syndrome

Tang Jin

The Affiliated Hospital/Clinical Medical College，Chengdu University，Chengdu 610081，Sichuan，China

Objective To explore the effect of continuous pumping of torasemide and isoket (CPTAI) on cardiorenal syndrome (CRS).Methods Sixty-one patients with CRS were enrolled in this study.They were individed into the conventional treatment group(n=35)and the combined treatment group(n=26) according to whether using CPTAI or not.The vital signs，serum electrolyte，daily urine output and cardiorenal function were recorded.The left ventricular end-diastolic diameter (LVEDD)，left ventricular posterior wall thickness (LVPW) and left ventricular ejection fraction (LVEF) were measured by color doppler echocardiography.The levels of serum angiotensin Ⅱ (Ang Ⅱ)，aldosterone (ALD)，norepinephrine (NE) and N-terminal pro brain natriuretic peptide (NT-proBNP) were measured.The readmission rate was followed up for one month.Results The total clinical effective rate was 69.2% in the combined treatment group，which was significantly higher than that in the conventional treatment group(42.8%，Pearson χ2=4.178 7，P<0.05).After treatment，the urine output was increased significantly in two groups.The diuretic effect was better in the combined treatment group.Compared with the conventional treatment group，the heart rate and the levels of serum AngⅡ，ALD，NT-proBNP were decreased while LVEF was increased in the combined treatment group(P<0.01).Conclusion CPTAI can quickly improve cardiorenal function，attenuate water and sodium retention and electrolyte disorder，which may be related to the diuresis，vasodilation effect and neuroendocrine factors inhibition.

cardiorenal syndrome；torasemide；isosorbide；neuroendocrine factor

成都大學(xué)附屬醫(yī)院(成都 610081)，E-mail： 364750669@qq.com

引用信息：唐進.持續(xù)泵入托拉塞米與異山梨酯治療心腎綜合征的臨床研究[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15(1)：82-85.

R541 R256.2

B

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.01.024

1672-1349(2017)01-0082-04

2016-04-18)