少年型亨廷頓病臨床分析及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)*

薛 紅

(貴陽中醫(yī)學(xué)院臨床二系神經(jīng)內(nèi)科，貴陽 550001)

·短篇及病例報(bào)道·

少年型亨廷頓病臨床分析及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)*

薛 紅

(貴陽中醫(yī)學(xué)院臨床二系神經(jīng)內(nèi)科，貴陽 550001)

亨廷頓病(Huntington＇s disease,HD)又名亨廷頓舞蹈病，是一種常染色體顯性遺傳性、神經(jīng)系統(tǒng)退行性病，病理表現(xiàn)基底核及大腦皮質(zhì)變性，臨床癥狀為舞蹈樣動(dòng)作與進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙[1]。亨廷頓病多在30～40歲起病，青少年起病少見，臨床表現(xiàn)亦不同于成人型舞蹈樣動(dòng)作，多以認(rèn)知功能損害為主，智能減退，肌張力增高，運(yùn)動(dòng)遲緩為主要表現(xiàn)。本文通過1例散發(fā)少年型亨廷頓病的臨床分析，結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，利于提高臨床工作者對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

患者，男，14歲6個(gè)月，因“反應(yīng)遲鈍、行動(dòng)遲緩、性格改變2年余”于2013年6月5日入院?；颊哂谌朐呵?年無明顯誘因出現(xiàn)反應(yīng)遲鈍，家人呼喚患者或讓其做事，反應(yīng)較以前減慢，行動(dòng)亦較遲緩，行走步伐與以往不同，步態(tài)拖沓，有時(shí)呈墊腳步態(tài)，學(xué)習(xí)能力下降，書寫速度變慢，與同學(xué)交往少，較少參加活動(dòng)，學(xué)習(xí)成績(jī)下降。無頭暈、頭痛、發(fā)熱，無肢體麻木、無力、抽搐等癥。近來家屬發(fā)現(xiàn)患者目光呆滯，表情呆板，有反復(fù)摸鼻、摸頭動(dòng)作，體育運(yùn)動(dòng)能力明顯下降，不能騎自行車，有時(shí)精神較為緊張、害怕，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，診為精神性疾病，為系統(tǒng)診治，遂就診于本院。既往體健。否認(rèn)家族類似相同病史。共有兄長(zhǎng)4人，體健，無類似病情。查體：內(nèi)科系統(tǒng)查體未見異常。高級(jí)神經(jīng)系統(tǒng)：神志清楚，時(shí)間、地點(diǎn)定向力下降，人物定向力完整，反應(yīng)遲鈍，表情呆板，問答切題，記憶力有所減退，執(zhí)行能力、分析歸納能力下降，接觸被動(dòng)，話少，情感淡漠，未引出幻覺、妄想，計(jì)算力尚可，但反應(yīng)較慢，顱神經(jīng)無異常，K-F環(huán)陰性，頸軟，步態(tài)拖沓，墊腳步態(tài)，動(dòng)作較為遲緩，四肢肌力5級(jí)，雙上肢肌張力增高，雙下肢肌張力適中。雙側(cè)指鼻試驗(yàn)、誤指試驗(yàn)、跟膝脛試驗(yàn)、快速輪替試驗(yàn)等共濟(jì)運(yùn)動(dòng)基本準(zhǔn)確，但動(dòng)作緩慢，Romberg試驗(yàn)陰性，感覺對(duì)稱存在，病理征未引出。入院后簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查(MMSE)量表檢測(cè)：21分。輔助檢查：三大常規(guī)、生化未見異常。 HIV抗體：陰性，梅毒組合陰性，銅藍(lán)蛋白(CER) 0.21g/L↓；甲狀腺功能、抗甲狀腺自身抗體組合、氨基酸和?；鈮A譜分析：未見明顯異常。尿液色相有機(jī)酸檢測(cè)無明顯異常。心電圖和胸片未見明顯異常。 腦電圖示：輕度異常腦電圖。顱腦MRI T1WI像(圖1、2)：T1WI雙側(cè)尾狀核頭部萎縮體積縮小，雙側(cè)側(cè)腦室額角明顯擴(kuò)大，雙側(cè)蒼白球信號(hào)異常，尾狀核區(qū)呈蝴蝶征。顱腦T2WI像(圖3、4)：T2WI高信號(hào)影，雙側(cè)對(duì)稱，新紋狀體、殼核呈高信號(hào)影。SWI雙側(cè)基底節(jié)信號(hào)減低，雙側(cè)豆?fàn)詈诵盘?hào)未見異常。經(jīng)測(cè)量計(jì)算本例患兒的前角與雙尾比率為 1.330(正常值1.600)，雙尾指數(shù)為0.230(正常值0.089～0.095)。腦MRA未見異常。亨廷頓病HTT(IT15)基因分析：檢測(cè)到HTT基因外顯子1的CAG重復(fù)數(shù)，其中1個(gè)為17次，屬于正常范圍，另1個(gè)為75次，后者屬于全突變范圍，符合亨廷頓病的基因突變特征?；颊咧脯F(xiàn)年58歲，其母55歲，既往史無特殊，其父母基因檢測(cè)示：HTT基因外顯子1的CAG重復(fù)數(shù)分別為17/41次和17/18次?；颊呷朐汉笥瓒喟徒z肼治療降低肌張力、減輕運(yùn)動(dòng)遲緩，奧拉西坦促智，鹽酸舍曲林改善情緒。經(jīng)上述治療后患者反應(yīng)遲鈍、表情淡漠較前稍緩解，睡眠改善，行動(dòng)遲緩較入院前好轉(zhuǎn)。

圖1 頭顱MRI T1WI 圖2 頭顱MRI T1WI 圖3 頭顱MRI T2WI 圖4 頭顱MRI T2WI

2 討 論

2.1 發(fā)病率 HD是一種遺傳性中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，多為成年期發(fā)病，發(fā)病率約0.05%～0.10%，兒童和青少年發(fā)病為5%～10%[1]。青少年型HD少見，臨床中常難以識(shí)別，易誤診為精神類疾病。

2.2 致病基因 1872年Huntington 對(duì)該病首先進(jìn)行了臨床癥狀描述，指出其具有遺傳性。 1993 年 Huntington 舞蹈病協(xié)作研究組發(fā)現(xiàn)并克隆了 HD 基因，將其定位于 4p16.3，HD其致病基因IT15定位于4p16.3，由67個(gè)外顯子組成編碼亨廷頓蛋白，在其第1個(gè)外顯子內(nèi)存在一段多態(tài)(CAG)三核苷酸重復(fù)序列，正常范圍在6～35次，異常為36～250次[2]。IT15基因擴(kuò)展CAG重復(fù)數(shù)目與HD發(fā)病年齡呈負(fù)相關(guān)。青少年發(fā)病的HD，CAG重復(fù)數(shù)目大于50，中年以后發(fā)病重復(fù)數(shù)約為40[1]。本例患者的父親IT15基因擴(kuò)展CAG 41次重復(fù)，患兒的CAG擴(kuò)展為75次重復(fù)，與郝瑩報(bào)道中一16歲男性患者為15/68次，其父母分別為17/37次和15/ 17次，亦為散發(fā)型相符合[2]。

2.3 臨床表現(xiàn) 成年型HD以舞蹈樣運(yùn)動(dòng)(動(dòng)作增多)、智能減退和精神異常為主要癥狀，少年型多以認(rèn)知功能障礙為首發(fā)癥狀，臨床表現(xiàn)有智能減退、運(yùn)動(dòng)減少、肌張力增高等癥。該患者以認(rèn)知功能損害為主，智能減退、肌張力增高、運(yùn)動(dòng)遲緩；無陽性家族史，其患病為先證者。少年型國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道稀少：一家系中一女兒為Ⅳ13，11歲發(fā)病，15歲死亡，另一女兒為Ⅳ12，17歲發(fā)病，有明確家族史[3]；1例16歲男性患者，患者為先證者[2]；1例兒童起病的亨廷頓舞蹈癥[4]。有家族史的青少年患者在診斷時(shí)較易考慮到該病，但無家族史的患者易誤診，當(dāng)患者臨床表現(xiàn)為精神癥狀：如情緒淡漠、情緒低落、反應(yīng)遲鈍時(shí)易被誤診為精神疾病，該患者入院后經(jīng)仔細(xì)的神經(jīng)系統(tǒng)查體結(jié)合臨床癥狀明確為錐體外系病變，考慮神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性病變。病變同樣是累及尾狀核和蒼白球，為何青少年型臨床表現(xiàn)為肌張力增高、運(yùn)動(dòng)減少，而成年人以肌張力降低、運(yùn)動(dòng)增多，舞蹈癥狀為主要臨床表現(xiàn)，從目前文獻(xiàn)未能發(fā)現(xiàn)相關(guān)病機(jī)的闡述，機(jī)制上尚不明確，需進(jìn)一步研究探討。

2.4 病理 HD 的腦部外觀為不同程度的腦萎縮，腦質(zhì)量與正常相比減少約30%[5]。病理改變特異性地局限于神經(jīng)系統(tǒng)，具有高度選擇性的腦萎縮和神經(jīng)元脫失，最突出的萎縮部位位于紋狀體(包括尾狀核和殼核)和大腦皮質(zhì)，在其他一些部位蒼白球、黑質(zhì)、丘腦底核等處也有不同程度的神經(jīng)變性[3]。病理改變的原因?yàn)楹嗤㈩D蛋白構(gòu)象變化，并產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用[2]。

2.5 治療 目前治療暫予對(duì)癥治療為主，針對(duì)病因、病機(jī)、基因的治療目前處于臨床前階段。對(duì)癥治療：對(duì)精神障礙的治療：焦慮、抑郁、易激惹、煩躁等精神癥狀用抗焦慮抑郁類藥；該例患者服用鹽酸舍曲林片1周后情緒淡漠和緊張癥狀好轉(zhuǎn)。肌強(qiáng)直、動(dòng)作遲緩用左旋多巴、普拉克索；對(duì)肌陣攣、癲癇用丙戊酸鹽、氯硝西泮。本患者予多巴絲肼1/2片，每天3次，口服后肌張力降低，運(yùn)動(dòng)遲緩癥狀改善，轉(zhuǎn)身等動(dòng)作較前好轉(zhuǎn)，可以慢跑。國(guó)外文獻(xiàn)中針對(duì)亨廷頓病治療相關(guān)新型的藥物，國(guó)內(nèi)尚無相關(guān)藥物使用報(bào)道：Huntexil對(duì)D2受體起到雙向調(diào)節(jié)作用，D2受體興奮不足時(shí)，刺激其興奮，而D2受體興奮過度時(shí)，可拮抗多巴胺作用，改善亨廷頓病的運(yùn)動(dòng)癥狀[6]。多巴胺耗竭藥丁苯那(tetrabenazine)通過耗竭腦內(nèi)的多巴胺改善運(yùn)動(dòng)障礙[6]。針對(duì)病因、病機(jī)的治療：近年來對(duì)HD發(fā)病機(jī)制治療研究，如針對(duì)Htt聚集物、核內(nèi)包涵體[7]，如半胱天冬酶(Caspase)抑制劑能減少細(xì)胞內(nèi)Htt 聚合體的形成,緩解亨廷頓病患者大腦神經(jīng)病理改變和減輕舞蹈病癥狀[8]。給予肌酸補(bǔ)充物、輔酶Q10可降低腦內(nèi)谷氨酸水平[9]?；蛑委熤饕ɑ虺聊?、誘導(dǎo)突變亨廷頓蛋白清除、導(dǎo)入神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子基因等，目前尚處于臨床前階段[10]。XJB-5-131處理神經(jīng)元培養(yǎng)物，能顯著改善神經(jīng)元培養(yǎng)物的生存，為治療這一頑疾帶來了新希望[11]。

亨廷頓病為少見遺傳性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，絕大多數(shù)有家族史，少年型亨廷頓發(fā)病極為罕見，亦有可能對(duì)該病的認(rèn)識(shí)較少，導(dǎo)致診斷困難、誤診，隨著基因診斷技術(shù)的廣泛開展，能提高臨床診斷率，希望該病的報(bào)道及相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)能提高大家對(duì)該病的認(rèn)識(shí)及診斷，注意青少年時(shí)期發(fā)病，有肌張力障礙、認(rèn)知功能損害為表現(xiàn)的患者，提高診斷與鑒別診斷能力，目前該病的治療還以對(duì)癥治療為主，但科學(xué)研究從發(fā)病機(jī)制著手，Caspase 抑制劑及基因治療等方面新的研究進(jìn)展為治療帶來希望。

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薛紅(1972-)，副教授，碩士，主要從事癲癇的診斷、治療及科研方面研究。

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.03.053

R742.5

C

1671-8348(2017)03-0431-02

2016-07-28

2016-10-15)