新型N-芳基哌嗪取代苯并呋喃衍生物的合成

毛澤偉, 虎春艷, 陳文君, 余 玨, 林玉萍

(云南中醫(yī)學(xué)院 中藥學(xué)院，云南 昆明 650500)

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新型N-芳基哌嗪取代苯并呋喃衍生物的合成

毛澤偉, 虎春艷, 陳文君, 余 玨, 林玉萍*

(云南中醫(yī)學(xué)院 中藥學(xué)院，云南 昆明 650500)

以5-二甲氨基水楊醛和2-溴-4′-氟苯乙酮為原料，經(jīng)縮合和取代反應(yīng)制得中間體6-二乙氨基-2-[4′-(N-哌嗪基)苯甲?；鵠苯并呋喃(2); 2與鹵代烴反應(yīng)合成了6個新型的N-芳基哌嗪取代苯并呋喃衍生物(4a～4f)，收率76%～93%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征。

5-二甲氨基水楊醛; 2-溴-4′-氟苯乙酮;N-芳基哌嗪; 苯并呋喃衍生物; 合成

苯并呋喃類化合物是一類重要的芳雜環(huán)化合物，大都具有如抗氧化、抗炎和抗腫瘤等生物活性[1-3]。目前，化學(xué)工作者對該類化合物的構(gòu)效關(guān)系的研究主要集中在2-取代苯并呋喃化合物[4-7]。

哌嗪是一類典型的雜環(huán)化合物，具有良好的生物活性，常用于藥物分子的設(shè)計(jì)與合成。我們在前期研究[8-10]中發(fā)現(xiàn)，含N-芳基哌嗪片段的查爾酮化合物具有良好的細(xì)胞毒活性。在此基礎(chǔ)上，將具有生理活性的N-芳基哌嗪引入到苯并呋喃分子中，通過對哌嗪環(huán)N—H進(jìn)行衍生化，可能合成具有較高應(yīng)用價值的先導(dǎo)化合物。

以5-二甲氨基水楊醛和2-溴-4′-氟苯乙酮為原料，經(jīng)縮合和取代反應(yīng)制得中間體6-二乙氨基-2-[4′-(N-哌嗪基)苯甲酰基]苯并呋喃(2); 2與鹵代烴(3a～3f)反應(yīng)合成了6個新型的N-芳基哌嗪取代苯并呋喃衍生物(4a～4f, Scheme 1)，收率76%～93%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征。

Scheme 1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Bruker AM 300和Bruker AM 400型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Auto Spec Premier P776型雙聚焦三扇型磁質(zhì)譜儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1) 1的合成[11]

在圓底燒瓶中加入5-二乙氨基水楊醛2.86 g(20 mmol), K2CO35.52 g(40 mmol)和丙酮60 mL，攪拌下分批加入2-溴-4′-氟苯乙酮4.34 g(20 mmol)，回流反應(yīng)4 h(TLC檢測)。冷卻至室溫，濃縮，殘余物加水80 mL，攪拌20 min，抽濾，濾餅依次用10%KOH溶液(20 mL)和水(3×20 mL)洗滌，真空干燥得黃褐色固體1 5.28 g，收率85%;1H NMRδ: 8.00(d,J=9.0 Hz, 2H), 7.49(d,J=8.7 Hz, 1H), 7.37(s, 1H), 6.95(d,J=9.0 Hz, 2H), 6.71～6.77(m, 2H), 3.47(q,J=7.1 Hz, 4H), 1.24(t,J=7.0 Hz, 6H);13C NMRδ: 181.86, 158.81, 151.09, 149.06, 131.47, 127.06, 123.48, 116.70, 116.51, 112.58, 110.04, 92.39, 45.83, 12.61。

(2) 2的合成

在圓底燒瓶中加入1 3.11 g(10 mmol)，碳酸鉀2.74 g(20 mmol)，六水合哌嗪3.98 g(20 mmol)和無水DMF 30 mL，于110 ℃反應(yīng)12 h(TLC檢測)。倒入50 mL冷水中，用DCM(2×30 mL)萃取，合并萃取液，用無水硫酸鈉干燥，濃縮后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：V(MeOH)/V(DCM)=1/50]純化得褐色固體2;1H NMRδ: 8.02(d,J=9.0 Hz, 2H), 7.48(d,J=8.7 Hz, 1H), 7.38(s, 1H), 6.95(d,J=9.0 Hz, 2H), 6.72～6.78(m, 2H), 3.46(q,J=7.2 Hz, 4H), 3.35(t,J=4.8 Hz, 4H), 3.05(t,J=4.8 Hz, 4H), 1.90(s, 1H), 1.23(t,J=6.9 Hz, 6H);13C NMRδ: 181.94, 158.99, 154.37, 151.09, 149.06, 131.51, 128.06, 123.48, 116.76, 116.51, 113.71, 110.93, 93.16, 48.70, 45.99, 45.14, 12.63; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C23H27N3O2Na{[M+Na]+}400.199 5, found 400.199 5。

(3) 4a～4f的合成通法

在圓底燒瓶中加入2 112 mg(0.3 mmol), DCM 5 mL和CH3CN 5 mL，攪拌使其溶解；依次加入二異丙基乙胺(DIPEA)0.1 mL和鹵代烴(3a～3f)0.36 mmol，攪拌下于室溫反應(yīng)5～12 h(TLC檢測)。倒入30 mL水中，用DCM(3×10 mL)萃取，合并萃取液，用無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：V(MeOH)/V(DCM)=1/100]純化得淡黃色固體4a～4f。

4a：1H NMRδ: 8.02(d,J=8.9 Hz, 2H), 7.47(d,J=8.8 Hz, 1H), 7.37(s, 1H), 6.94(d,J=8.9 Hz, 2H), 6.78(s, 1H), 6.73～6.75(dd,J=2.2 Hz, 2.2 Hz, 1H), 3.37～3.43(m, 8H), 2.58(t,J=5.2 Hz, 4H), 2.35(s, 3H), 1.22(t,J=7.0 Hz, 6H);13C NMRδ: 181.86, 158.99, 153.94, 151.22, 149.10, 131.53, 128.10, 123.45, 116.59, 113.75, 111.01, 93.27, 54.90, 47.56, 46.23, 45.14, 12.64。

4b：1H NMRδ: 8.02(d,J=8.7 Hz, 2H), 7.48(d,J=8.7 Hz, 1H), 7.38(s, 1H), 6.95(d,J=8.7 Hz, 2H), 6.78～6.72(m, 2H), 5.83～5.97(m, 1H), 5.26(d,J=15.0 Hz, 1H), 5.21(d,J=8.1 Hz, 1H), 3.37～3.46(m, 8H), 3.08(d,J=6.6 Hz, 2H), 2.63(t,J=5.1 Hz, 4H), 1.23(t,J=6.9Hz, 6H);13C NMRδ: 181.94, 158.98, 153.98, 151.11, 149.05, 134.75, 131.53, 128.03, 123.47, 118.60, 116.74, 116.51, 113.70, 110.93, 93.17, 61.86, 52.85, 47.57, 45.14, 12.63; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C26H31N3O2Na{[M+Na]+}440.230 8, found 440.230 7。

4c：1H NMRδ: 8.01(d,J=8.3 Hz, 2H), 7.46(d,J=8.8 Hz, 1H), 7.37～7.25(m, 6H), 6.91(d,J=8.5 Hz, 2H), 6.78(s, 1H), 6.74(d,J=6.7 Hz, 1H), 3.55(s, 2H), 3.43(q,J=8.8 Hz, 4H), 3.36(t,J=4.7 Hz, 4H), 2.60(t,J=4.4 Hz, 4H), 1.21(t,J=6.9 Hz, 6H);13C NMRδ: 181.79, 158.91, 153.97, 151.12, 149.00, 137.88, 131.47, 129.23, 128.39, 127.84, 127.29, 123.41, 116.58, 116.49, 113.57, 110.91, 93.14, 63.07, 52.81, 47.51, 45.07, 12.59。

4d：1H NMRδ: 8.01(d,J=8.7 Hz, 2H), 7.47(d,J=8.7 Hz, 1H), 7.37(s, 1H), 6.94(d,J=8.7 Hz, 2H), 6.77(s, 1H), 6.75(d,J=9.0 Hz, 1H), 4.24(q,J=6.9 Hz, 2H), 3.45(q,J=6.9 Hz, 8H), 3.27(s, 2H), 2.76(t,J=5.1 Hz, 4H), 1.31(t,J=7.2 Hz, 3H), 1.22(t,J=7.2 Hz, 6H);13C NMRδ: 181.91, 170.21, 158.97, 153.85, 151.06, 149.04, 131.50, 128.15, 123.47, 116.77, 113.79, 110.92, 93.12, 60.88, 59.46, 52.75, 47.47, 45.12, 14.37, 12.61; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C27H34N3O4{[M+Na]+}464.254 3, found 464.254 5。

4e：1H NMRδ: 8.03(d,J=9.0 Hz, 4H), 7.59(d,J=7.2 Hz, 1H), 7.45～7.50(m, 3H), 7.38(s, 1H), 6.96(d,J=9.0 Hz, 2H), 6.78(s, 1H), 6.77～6.73(dd,J=2.1 Hz, 2.1 Hz, 1H), 3.90(s, 2H), 3.48～3.39(m, 8H), 2.80(t,J=4.8 Hz, 4H), 1.24(t,J=7.2 Hz, 6H);13C NMRδ: 196.18, 181.89, 158.96, 153.88, 151.10, 149.05, 136.01, 133.52, 131.50, 128.73, 128.20, 123.45, 116.72, 116.50, 113.76, 110.94, 93.16, 64.36, 53.26, 47.50, 45.10, 12.61。

4f：1H NMRδ: 8.59(s, 1H), 8.09～7.97(m, 4H), 7.93(t,J=8.7 Hz, 2H), 7.64～7.54(m, 2H), 7.49(d,J=8.7 Hz, 1H), 7.39(s, 1H), 6.97(d,J=8.7 Hz, 2H), 6.78(s, 1H), 6.77～6.73(dd,J=2.1 Hz, 2.1 Hz, 1H), 4.04(s, 2H), 3.50～3.40(m, 8H), 2.85(t,J=5.1 Hz, 4H), 1.24(t,J=6.9 Hz, 6H);13C NMRδ: 196.21, 182.00, 159.02, 153.94, 149.11, 135.87, 132.60, 131.56, 129.96, 129.76, 128.80, 128.65, 128.21, 127.97, 127.03, 123.96, 123.49, 116.75, 116.57, 113.83, 110.99, 93.24, 64.56, 53.38, 47.60, 45.16, 12.66; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C35H35N3O3Na{[M+Na]+}568.257 0, found 568.256 9。

為優(yōu)化4的合成條件，以4a的合成為例，考察了堿和溶劑對4a收率的影響。

仲胺與鹵代烴一般在堿性條件下發(fā)生取代反應(yīng)[12]，常用的堿有Et3N, DIPEA,碳酸鉀和碳酸銫等?？疾炝藟A對4a收率的影響，結(jié)果見表1。由表1可見，堿對4a收率的影響很大，以DIPEA為堿，反應(yīng)效果最好，收率最高(76%)。三乙胺堿性較弱，不利于哌嗪環(huán)N—H解離，收率較低。碳酸銫堿性太強(qiáng)，導(dǎo)致副反應(yīng)發(fā)生，收率也降低。因此，選擇DIPEA為堿。

表1 堿對4a收率的影響*

*溴代苯乙酮1.5 eq.其余反應(yīng)條件同1.2(3)。

考察了溶劑對4a收率的影響，結(jié)果見表2。由表2可見，由于2在CH3CN中溶解性差，不利于反應(yīng)進(jìn)行。以DCM/CH3CN=1/1(V/V)為溶劑時，收率最高(76%)。因此，選用DCM/CH3CN(1/1,V/V)為溶劑。

表2 溶劑對4a收率的影響

a1/1,V/V;b1/2,V/V。

以5-二甲氨基水楊醛和2-溴-4′-氟苯乙酮為原料，依次經(jīng)縮合、取代及鹵代烴反應(yīng)合成了6個新型的N-芳基哌嗪取代苯并呋喃衍生物(4a～4f)，收率76%～93%。以4a的合成為例，對反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化。結(jié)果表明：以DIPEA為堿，DCM/CH3CN(V/V=1/1)為溶劑，反應(yīng)收率較高(76%)。

致謝:感謝云南中醫(yī)學(xué)院中藥學(xué)院“藥學(xué)”和“彝藥學(xué)”重點(diǎn)學(xué)科及云南省高校中藥民族藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室對本研究的支持。

[1] 王寶,賴宜生,張奕華. 苯并呋喃類化合物的生物活性及構(gòu)效關(guān)系[J].藥學(xué)進(jìn)展，2008,32(8):351-356.

[2] Akgul Y Y, Anil H. Benzofurans and another constituent from seeds ofStyraxofficinalis[J].Phytochemistry,2003,63(8):939-943.

[3] Ho Y S, Duh J S, Jeng J H,etal. Griseofulvin potentiates antitumorigenesis effects of nocodazole through induction of apoptosis and G2/M cell cycle arrest in human colorectal cancer cells[J].Int J Cancer,2001,91(3):393-401.

[4] Na M, Hoang DM, Njamen D,etal. Inhibitory effect of 2-arylbenzofurans from erythrina addisoniae on protein tyrosine phosphatase-1B[J].Bioorg Med Chem Lett,2007,17(14):3868-3871.

[5] Hoang D M, Ngoc T M, Dat N T,etal. Protein tyrosine phosphatase 1B inhibitors isolated from Morusbombycis[J].Bioorg Med Chem Lett,2009,19:6759-6761.

[6] Yang X D, Wan W C, Deng X Y,etal. Design,synthesis and cytotoxic activities of novel hybrid compounds between 2-phenylbenzofuran and imidazole[J].Bioorg Med Chem Lett,2012,22:2726-2729.

[7] 朱紅梅,秦俊虎,歐陽貴平. 新型含1,3,4-噻二唑基的苯并[4,5]呋喃[3,2-d]嘧啶類化合物的合成及其抗癌活性[J].合成化學(xué),2015,23(8):693-696.

[8] 毛澤偉,郭文戀,姜圓,等. 新型2-苯甲?；讲⑦秽愃莆锏暮铣蒣J].合成化學(xué),2014,22(6):785-788.

[9] 毛澤偉,萬春平,姜圓,等.N-雜環(huán)取代苯并呋喃衍生物的合成及抗腫瘤活性[J].中國藥科大學(xué)學(xué)報(bào),2015,46(1):58-61.

[10] Mao Z W, Zheng X, Qi Y,etal. Synthesis and biological evaluation of novel hybrid compounds between chalcone and piperazine as potential antitumor agents[J].RSC Adv,2016,6:7723-7727.

[11] Gullapalli K, Mogilisetti P, Ragam R,etal. An expedient synthesis of enantioenriched substituted 2-benzofuryl arylcarbinols via tandem rap-stoermer and asymmetric transfer hydrogenation reactions[J].Tetrahedron,2010,66:9814-9818.

Synthesis of Novel N-aryl Piperazine Substituted Benzofuran Derivatives

MAO Ze-wei, HU Chun-yan, CHEN Wen-jun, YU Jue, LIN Yu-ping*

(School of Traditional Chinese Medicine, Yunnan University of Traditional Chinese Medicine, Kunming 650500, China)

The intermediate 6-diethylamino-2-[4′-(N-piperazinyl)benzoyl]benzofuran(2) was obtained by the reaction of condensation and substitution, using 5-diethylaminosalicylaldehyde and 2-bromo-4′-fluoroacetophenone as materials. Six novelN-aryl piperazine substituted benzofuran derivatives(4a～4f) with yields of 76%～93% were synthesized by the reaction of 2 with halohydrocarbons. The structures were characterized by1H NMR,13C NMR and HR-MS(ESI-TOF).

5-diethylaminosalicylaldehyde; 2-bromo-4′-fluoroacetophenone;N-aryl piperazine; benzofuran derivative; synthesis

2016-07-01;

2016-09-20

云南省教育廳科學(xué)研究基金資助項(xiàng)目(2014Z119)

毛澤偉(1981-)，男，漢族，湖北漢川人，講師,主要從事有機(jī)合成的研究。 E-mail: ydmason@163.com

林玉萍，副教授, E-mail: 11217005@qq.com

O625.6

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.01.16167