TEG評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者PCI術(shù)后抗血小板治療效果的臨床研究

黎安玲，陳薇，胡漢寧，呂民

（武漢大學(xué)中南醫(yī)院檢驗(yàn)科，湖北武漢430071）

TEG評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者PCI術(shù)后抗血小板治療效果的臨床研究

黎安玲，陳薇，胡漢寧，呂民

（武漢大學(xué)中南醫(yī)院檢驗(yàn)科，湖北武漢430071）

目的評(píng)價(jià)采用血栓彈力圖（TEG）觀察經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）患者服用抗血小板藥物后血小板抑制效果，以指導(dǎo)患者抗血小板聚集藥物治療的個(gè)性化調(diào)整。方法選擇住院的98例冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。–HD）PCI術(shù)后患者。其中，76例聯(lián)合服用阿司匹林與氯吡格雷作為聯(lián)合用藥組，22例單獨(dú)用藥患者分別單獨(dú)服用阿司匹林（阿司匹林組，12例）和氯吡格雷（氯吡格雷組，10例）。采用TEG檢測(cè)花生四烯酸（AA）和二磷酸腺苷（ADP）途徑誘導(dǎo)的血小板抑制率，分析兩組血小板抑制率的差異。結(jié)果TEG檢測(cè)結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿司匹林組AA途徑誘導(dǎo)和氯吡格雷組ADP途徑誘導(dǎo)的血小板抑制率分別為（66.35±20.13）％和（50.26± 13.21）％，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與阿司匹林組AA途徑和氯吡格雷組ADP途徑誘導(dǎo)的血小板抑制率相比，聯(lián)合用藥組AA為（81.37±22.32）％，ADP為（57.66±24.32）％，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論阿司匹林與氯吡格雷均能起到很好的抗血小板作用，但氯吡格雷稍差，聯(lián)合服用阿司匹林和氯吡格雷能起到更強(qiáng)的抗血小板作用。TEG檢測(cè)能夠有效識(shí)別患者對(duì)阿司匹林和/或氯吡格雷治療的敏感性，從而采取針對(duì)性治療措施。

血栓彈力圖；血小板抑制率；阿司匹林；氯吡格雷

目前，聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷和阿司匹林雙聯(lián)抗血小板已成為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（coronary atherosclerotic heart disease，CHD）患者在接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（percutaneous coronary intervention，PCI）后的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，其療效和安全性已得到證實(shí)。但是由于每個(gè)人對(duì)抗血小板藥物的敏感性不同，同一種藥物敏感性低者血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低，而敏感性高者出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。文獻(xiàn)報(bào)道，應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量氯吡格雷仍有4％～44％的患者對(duì)氯吡格雷無(wú)反應(yīng)或未達(dá)到預(yù)期的抗血小板效果[1]。因此，抗血小板治療引起的心血管事件在臨床上受到越來(lái)越多的關(guān)注。采用血小板功能作為心血管不良事件的預(yù)后因素具有十分重要的意義，依據(jù)患者血小板功能進(jìn)行抗血小板個(gè)性化治療已成為臨床焦點(diǎn)。血栓彈力圖（Thrombelastography，TEG）能夠?qū)崟r(shí)反映凝血、血小板聚集及纖溶等變化，在CHD抗栓治療、評(píng)估血小板活性及觀察抗血小板聚集效果等方面能夠起到重要作用[2]。本研究旨在通過(guò)TEG檢測(cè)阿司匹林和氯吡格雷治療后患者的血小板抑制率，探討TEG作為抗血小板藥物療效的評(píng)價(jià)指標(biāo)，對(duì)調(diào)整治療方案的指導(dǎo)意義，為臨床合理使用抗血小板藥物提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2013年12月-2014年5月在武漢大學(xué)中南醫(yī)院心內(nèi)科住院的98例CHD患者，入院后冠狀動(dòng)脈造影顯示支架植入指征，經(jīng)患者同意后接受PCI治療，其中阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合治療組、阿司匹林組和氯吡格雷組患者分別為76、12和10例。

1.2 研究方法

1.2.1 藥物治療聯(lián)合用藥組術(shù)前服用氯吡格雷負(fù)荷量300 mg后改為75 mg；阿司匹林300 mg負(fù)荷劑量，術(shù)后均服用100 mg，長(zhǎng)期口服；阿司匹林組劑量為100 mg/d；氯吡格雷組劑量為75 mg/d。3組患者他汀類、硝酸酯等常規(guī)用藥相同。排除標(biāo)準(zhǔn)：①14 d內(nèi)并發(fā)急性心肌梗死；②阿司匹林或氯吡格雷過(guò)敏；③各種血液系統(tǒng)疾病、出血性疾病或出血傾向；凝血酶原時(shí)間國(guó)際化標(biāo)準(zhǔn)比值＞2；④血小板計(jì)數(shù)＜100× 109/L；⑤有出血病史；⑥血紅蛋白＜90 g/L的貧血患者；⑦腎功能不全（血肌酐＞221 mol/L）。

1.2.2 儀器與試劑①儀器：TEG5000型TEG血栓彈力圖儀購(gòu)自美國(guó)西芬斯公司；②試劑：1％Kaolin液、激活劑F因子（蝮蛇血凝酶和血小板ⅩⅢa因子組成）、1 mol/L的花生四烯酸（arachidonic acid，AA）和二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）由西芬斯公司提供；③藥品：阿司匹林由北京曙光藥業(yè)有限責(zé)任公司提供，氯吡格雷由杭州賽諾菲公司提供。

1.2.3 血小板抑制率檢測(cè)3組患者分別連續(xù)服用阿司匹林、氯吡格雷或阿司匹林+氯吡格雷，7 d后晨起空腹行肘前靜脈采血，枸櫞酸鈉和肝素抗凝管各1管，檢測(cè)AA及ADP途徑誘導(dǎo)的血小板抑制率。檢測(cè)使用4個(gè)通道：①1％Kaolin液；②試劑1；③P1+AA；④P1+ADP。通道1：加1 ml枸櫞酸鈉抗凝血到高嶺土管前處理，吸取340μl處理血樣注入1通道反應(yīng)杯中（已加入0.2 mol/L Cacl220 ml），再吸取10μl測(cè)試劑P1分別加入2、3及4通道，其中3和4通道再分別加入10μl AA和ADP試劑，吸取360μl肝素化全血注入2、3及4通道杯中，反復(fù)吸取杯中血樣使之混合。記錄最大血塊強(qiáng)度及其相應(yīng)的血小板抑制率。AA和ADP誘導(dǎo)的血小板抑制率由計(jì)算機(jī)軟件根據(jù)以下公式計(jì)算：抑制率（％）=（ADP誘導(dǎo)的血凝塊強(qiáng)度或ADP誘導(dǎo)的血凝塊強(qiáng)度-纖維蛋白的凝塊強(qiáng)度）/（凝血酶誘導(dǎo)的凝塊強(qiáng)度-纖維蛋白的凝塊強(qiáng)度）×100％。

1.2.4 TEG參數(shù)意義反應(yīng)時(shí)間（reaction time，R）指血樣置入TEG開(kāi)始到纖維蛋白形成所用時(shí)間；凝固時(shí)間（coagulation time，K）指從R終點(diǎn)到曲線幅度達(dá)20 mm所需時(shí)間，反映血凝塊形成速率；α角指纖維蛋白和血小板在凝塊開(kāi)始形成時(shí)的共同作用，反映凝血酶形成的速度；最大振幅（maximum ampli tudes，MA）反映正在形成血凝塊的最大強(qiáng)度及穩(wěn)定性。

1.2.5 抗血小板藥物抵抗標(biāo)準(zhǔn)①氯吡格雷反應(yīng)低下：服用氯吡格雷時(shí)ADP誘導(dǎo)的血小板聚集抑制率≤30％；②阿司匹林反應(yīng)低下：服用阿司匹林時(shí)AA誘導(dǎo)的血小板聚集抑制率≤50％[2]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，3組間比較用方差分析，方差齊則行兩兩比較的LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，用χ2檢驗(yàn)，α=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

3組患者在年齡、性別構(gòu)成、合并吸煙、高脂血癥、糖尿病、高血壓比例方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 血栓彈力圖參數(shù)

3組患者R時(shí)間、K時(shí)間、α角和MA值比較，經(jīng)方差分析，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 血小板抑制率

聯(lián)合用藥組血小板抑制率大于單獨(dú)用藥組（F= 21.837，P=0.002），而阿司匹林組AA途徑血小板抑制率與氯吡格雷組ADP途徑的血小板抑制率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.472，P=0.281）。見(jiàn)表3。

2.4 藥物有效率

3組血小板抑制有效率比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.385，P=0.374）。見(jiàn)表4。

表13 組患者一般資料比較

表23 組血栓彈力圖參數(shù)比較（x±s）

表33 組用藥方案血小板抑制率比較（％，x±s）

表43 組用藥方案血小板抑制有效率比較例（％）

3 討論

CHD是發(fā)病率較高的心血管疾病，其病因是冠狀動(dòng)脈狹窄、痙攣及供血不足所引發(fā)的心肌功能障礙及器質(zhì)性病變，CHD的高危因素包括高血壓、高血脂、糖尿病等[3-4]。另外，血小板及凝血纖溶系統(tǒng)功能紊亂是CHD發(fā)生、發(fā)展的重要原因，血栓形成前提是血小板黏附、聚集及激活。因此，阻止血小板凝聚、抑制凝血因子激活是預(yù)防血栓形成的重要措施[5]。隨著藥物洗脫支架的發(fā)展和普及，PCI成為CHD治療的重要手段，支架內(nèi)血栓形成也成為影響治療效果和患者預(yù)后的重要因素。因此，PCI術(shù)后要進(jìn)行正規(guī)的抗血小板治療以預(yù)防支架內(nèi)血栓形成[6-7]。2014年歐洲心臟病學(xué)會(huì)/歐洲心胸外科學(xué)會(huì)心肌血運(yùn)重建指南[8]推薦大部分患者從圍手術(shù)期開(kāi)始，聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和一種血小板P2Y12抑制劑（如氯吡格雷）進(jìn)行抗血小板治療。然而，CHD的臨床情況復(fù)雜，標(biāo)準(zhǔn)抗栓治療方案及療程常常不能兼顧療效與風(fēng)險(xiǎn)，再加上不同患者對(duì)同一劑量的抗血小板藥物可能存在反應(yīng)差異，即使按照指南進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的抗血小板治療，仍有急性缺血事件發(fā)生或者血栓形成[9-10]，因此對(duì)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后抗血小板治療效果的監(jiān)測(cè)顯得尤為重要。

抗血小板藥物敏感性低，甚至不敏感是行PCI術(shù)患者術(shù)后發(fā)生缺血事件的重要原因。若用藥后底物（AA或ADP）誘導(dǎo)的聚集率仍較高，即具有血小板高反應(yīng)性，表明其可能存在抗血小板藥物低反應(yīng)，即藥物抵抗，而藥物低反應(yīng)與不良心血管事件相關(guān)[11]。傳統(tǒng)的抗血小板藥物療效的監(jiān)測(cè)主要通過(guò)光學(xué)比濁法測(cè)定血小板聚集率，只能粗略估計(jì)血小板的功能，準(zhǔn)確性較差，無(wú)法明確究竟是阿司匹林還是氯吡格雷抵抗造成的血小板抑制異常[12-13]。TEG是通過(guò)高敏感懸垂絲動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)凝血、血小板聚集、纖溶等整個(gè)凝血過(guò)程，讀取凝血及纖溶狀態(tài)，顯示凝血過(guò)程與血小板的交互作用，篩查不同原因的凝血異常，預(yù)測(cè)出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，指導(dǎo)成分輸血和治療及抗凝和促凝藥物的療效監(jiān)測(cè)[14]，廣泛應(yīng)用于肝移植、心臟搭橋等圍手術(shù)期凝血功能的監(jiān)測(cè)和抗栓治療、抗血小板藥物（如阿司匹林、氯吡格雷等）的療效評(píng)估[15]。目前，臨床上主要通過(guò)AA途徑（抑制環(huán)氧化酶減少TXA2生成）和ADP途徑（抑制ADP受體）抑制血小板聚集。TEG能夠檢測(cè)引起血小板抑制率的途徑（阿司匹林的AA途徑；氯吡格雷的ADP途徑），因此能夠篩選敏感性高的抗血小板藥物，從而對(duì)患者采取個(gè)性化治療措施。本組98例冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病PCI術(shù)后患者，單用氯吡格雷組與聯(lián)合用藥組患者，其ADP途徑平均抑制率分別為50.26％和57.66％；單用阿司匹林組與聯(lián)合用藥組，其AA途徑平均抑制率分別為66.35％和81.37％，雖然聯(lián)合用藥組的血小板抑制率均高于各自單獨(dú)用藥組，但與各自單獨(dú)用藥組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與張茹艷等[16]報(bào)道一致。盡管聯(lián)合用藥比單獨(dú)用藥對(duì)血小板的抑制率沒(méi)有明顯的協(xié)同加強(qiáng)作用，但是考慮患者的個(gè)體差異，臨床上多傾向采用阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合抗血小板治療，聯(lián)合用藥能從兩條途徑抑制血小板聚集，以避免某一途徑無(wú)效，從而使血小板抑制率符合要求。因此，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病PCI術(shù)后患者通常采用阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合使用，雙重抑制血小板聚集。本研究顯示，單用阿司匹林組的平均AA抑制率為（66.35±20.13）％，高于單用氯吡格雷后ADP抑制率（50.26±13.21）％，與劉玲等[17]報(bào)道類似，即多數(shù)患者使用阿司匹林治療能夠顯著通過(guò)AA途徑抑制血小板聚集，而雖然氯吡格雷通過(guò)ADP途徑抑制血小板聚集療效較低，但大部分患者可以取得有效抑制效果，表明阿司匹林抗血小板作用優(yōu)于氯吡格雷，CHD患者PCI術(shù)后應(yīng)終身服用阿司匹林。對(duì)于存在藥物低反應(yīng)性的患者，則需要根據(jù)個(gè)體差異調(diào)整藥物劑量，才能達(dá)到滿意的效果，TEG檢測(cè)可以及時(shí)發(fā)現(xiàn)對(duì)抗血小板藥物不敏感的患者，有效地指導(dǎo)藥物的臨床應(yīng)用，制定個(gè)體化的抗血小板治療方案，降低冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病PCI術(shù)后患者再發(fā)支架內(nèi)血栓的風(fēng)險(xiǎn)[18]，對(duì)患者抗血小板個(gè)體化治療具有一定的指導(dǎo)作用。

[1]VLACHOJANNIS GJ,DIMITROPOULOS G,ALEXOPOULOS D. Clopidogrel resistance:current aspects and future directions[J]. Hellenic J Cardiol,2011,52:236-245.

[2]左艷,婁世峰,張穎,等.血栓彈力圖在重度血小板減少患者中的應(yīng)用[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床,2011,8(16):1931-1934.

[3]張華巍,楊庭樹(shù).血栓彈力圖在冠狀動(dòng)脈介入治療患者抗血小板治療中的應(yīng)用研究[J].中國(guó)循證心血管醫(yī)學(xué)雜志,2013,5(1):46-47.

[4]ANDERSON JL,ADAMS CD,ANTMAN EM,et al.2011 ACCF/AHA focused update incorporated into the ACC/AHA 2007 guidelines for the management of patients with unstable angina/non-st-elevation myocardial infarction:a report of the American college of cardiology foundation/American heart association task force on practice guidelines[J].Circulation,2011,123(18): 426-579.

[5]趙樹(shù)武,王玉平,徐林東,等.血栓彈力圖在冠心病抗血小板治療中的臨床應(yīng)用[J].中國(guó)循證心血管醫(yī)學(xué)雜志,2014,6(3):328-330.

[6]楊海娜,王偉,盧紹禹,等.血栓彈力圖在冠心病凝血監(jiān)測(cè)中的臨床應(yīng)用[J].實(shí)用心腦血管病雜志,2012,20(9):1455-1456.

[7]燕姿辰,楊新春,周麗娜.血栓彈力圖評(píng)價(jià)肝素濃度變化對(duì)凝血功能影響的價(jià)值[J].山東醫(yī)藥,2012,52(31):70-72.

[8]WINDECKER S,KOLH P,ALFONSO F,et al.2014 ESC/EACTS guidelines on myocardial revascularization[J].Eur Heart J, 2014,35:2541-2619.

[9]GASPARYAN AY,WATSON T,LIP GY.The role of aspirin in cardiovascular prevention:implications of aspirin resistance[J].J Am Coll Cardiol,2008,51(19):1829-1843.

[10]WENAWESER P,DORFFLER MELLY J,IMBODEN K,et al. Stent thrombosis is associated with an impaired response to antiplatelet therapy[J].J Am Coll Cardiol,2005,45(11):1748-1752.

[11]GURBEL P A,TANTRY U S.Do platelet function testing and genotyping improve outcome in patients treated with antithrombotic agents?platelet function testing and genotyping improve outcome in patients treated with antithrombotic agents[J].Circulation, 2012,125:1276.

[12]GURBEL P A,BLIDEN K P,GUYER K,et al.Platelet reactivity in patients and recurrent events post-stenting results of the prepare poststenting study[J].J Am Coll Cardiol,2005,46(10): 1820-1826.

[13]GUTHIKONDA S,LEV E I,KLEIMAN N S.Resistance to antiplatelet therapy[J].Curr Cardiol Rep,2005,7(4):242-248.

[14]田文單,劉巍.血栓彈力圖在心血管疾病中的應(yīng)用價(jià)值[J].國(guó)際心血管病雜志,2012,39(1):39-40.

[15]SWALLOW R A,AGARWALA R A,DAWKINS K D,et al. Thromboelastography:potential bedside tool to assess the effects of antiplatelet therapy[J].Platelets,2006,17(6):385-392.

[16]張茹艷,胡越成,李曦銘.血栓彈力圖評(píng)價(jià)經(jīng)皮冠脈介入治療患者服用抗血小板藥物效果的研究[J].中國(guó)臨床研究,2014,27(3): 257-259.

[17]劉玲,侯華娟,劉亞紅.用血栓彈力圖評(píng)價(jià)阿司匹林及氯吡格雷在缺血性卒中患者中血小板抑制效應(yīng)的研究[J].中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志,2012,29(5):446-449.

[18]龔艷君,屈晨雪,邱林,等.應(yīng)用血栓彈力圖評(píng)價(jià)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后患者抗血小板藥物的治療效果[J].中國(guó)介入心臟病學(xué)雜志,2015,23(1):18-21.

（童穎丹 編輯）

Application of TEG in antiplatelet therapy after PCI in patients with atherosclerotic heart disease

An-ling Li,Wei Chen,Han-ning Hu,Min Lyu
(Clinical Laboratory,Zhongnan Hospital of Wuhan University,Wuhan,Hubei 430071,China)

Objective To study the action of thrombelastogram(TEG)in evaluating the efficacy of antiplatelet therapy after percutaneous coronary intervention(PCI)in patients with coronary artery disease,so as to guide the individualized adjustment of anti-platelet aggregation drugs.Methods Ninety-eight patients with coronary heart disease were selected after PCI.Among the 98 patients,76 patients were treated with Aspirin and Clopidogrel as the combination group and 12 patients were treated with Aspirin(Aspirin group)and 10 cases with Clopidogrel(Clopidogrel group).TEG was used to detect inhibition rate of platelet aggregation induced by arachidonic acid(AA)and adenosine diphosphate(ADP)receptor pathways.The effect of antiplatelet therapy was compared among the groups.Results The AA-induced platelet inhibition rate in the Aspirin group was(61.35±20.13)％,the ADP-induced platelet inhibition rate in the Clopidogrel group was (50.26±13.21)％;there was no statistical difference(P＞0.05).In the combined medication group,the platelet inhibition rate induced by AA and ADP pathways was(81.37±22.32)％and(57.66±24.32)％respectively, which was higher than that of AA pathway in the Aspirin group and ADP pathway in the Clopidogrel group, but there were no significant differences(allP＞0.05).The effective rate of anti-platelet therapy in the combination therapy group was a little higher than that in the separate medication groups.Conclusions Both Aspirin and Clopidogrel can have good effect of anti-platelet aggregation,but the effect of Clopidogrel is slightly worse.Combined medication of Aspirin and Clopidogrel can play a more powerful role of anti-platelet aggre－gation.Thrombelastogram is an effective tool for assessing platelet inhibition rate.The clinicians might find the Aspirin and Clopidogrel-resistant patients according to AA-and ADP-induced platelet inhibition rates, and then modulate the therapeutic regimen.

thrombelastography;platelet inhibition rate;Aspirin;Clopidogrel

R541.4

B

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.01.019

1005-8982（2017）01-0094-05

2015-11-18