氨基化修飾介孔二氧化硅用于疏水性藥物的負(fù)載和釋放

顏建民，張?jiān)Ｇ?/p>

（天津大學(xué)化工學(xué)院，天津 300072）

近些年來，癌癥已經(jīng)成為威脅人類健康的主要疾病之一[1]。在癌癥治療中采用的化學(xué)藥物毒性很大且沒有選擇性，整個(gè)治療過程中體內(nèi)正常細(xì)胞也會(huì)受到很大的傷害，如何降低藥物的細(xì)胞毒性成為了當(dāng)今癌癥治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。

1992年，Mobil公司成功制備出M41S有序介孔二氧化硅（MSN）材料[2]。2001年，Vallet等[3]第 1次將MCM-41納米粒子作為藥物傳輸載體負(fù)載布洛芬，取得了非常好藥物控釋效果。與傳統(tǒng)納米藥物載體相比，介孔二氧化硅納米粒子具有比表面積大、尺寸可調(diào)、形貌可控、水熱穩(wěn)定性高和較好的生物相容性[4-5]。二氧化硅作為藥物載體可以保護(hù)藥物免受生物體內(nèi)酶的破壞和降解，提高藥物的利用度，降低細(xì)胞毒性。因此，介孔二氧化硅納米粒子在藥物傳輸領(lǐng)域具有非常大的發(fā)展?jié)摿?，是新型藥物制劑的研究方向[6]。

盡管二氧化硅在藥物傳輸中取得了很多成果[7-9]，但是它也存在一些缺陷。由于二氧化硅表面含有大量的硅羥基，使其對疏水藥物的負(fù)載和釋放能力較弱[10]。然而，化療中藥物大都是疏水性[11]，如何能夠提高二氧化硅對疏水性藥物的負(fù)載成為當(dāng)今熱點(diǎn)領(lǐng)域。

二氧化硅的孔徑、比表面、孔容量和表面性質(zhì)均會(huì)影響其對藥物的負(fù)載能力[12-16]。當(dāng)前，提高二氧化硅對疏水性藥物負(fù)載能力最有效的方法是增加其表面的疏水性。Wang等[17]在二氧化硅的合成過程中加入表面修飾劑，通過共沉淀法制備得到具有不同疏水強(qiáng)度的二氧化硅，實(shí)驗(yàn)表明，用乙烯基或巰丙基修飾過二氧化硅后，能夠增加其對羅丹明的負(fù)載量。然而這種共沉淀修飾法會(huì)將官能團(tuán)埋藏在二氧化硅基質(zhì)內(nèi)，降低了官能團(tuán)在MSN表面的修飾量[18-19]。本實(shí)驗(yàn)在介孔二氧化硅制備完成后對其進(jìn)行氨基化修飾，使氨基能夠分布在MSN表面，改善其對疏水性藥物的負(fù)載能力。

本實(shí)驗(yàn)首先探討不同的反應(yīng)條件來制備二氧化硅粒子，通過二氧化硅對鹽酸非索非那定（FXD）的負(fù)載效率來確定最適宜制備工藝；其次，采用不同添加量的γ-氨丙基三乙氧基硅烷（APTS）對二氧化硅進(jìn)行氨基化修飾，提高其對疏水性藥的負(fù)載能力和藥物緩釋能力；最后，通過Korsmeyer-Peppas方程對載體釋放數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合分析，確定藥物釋放速率常數(shù)和釋放指數(shù)，探討藥物釋放機(jī)理[20]。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要實(shí)驗(yàn)儀器和試劑

1.1.1 主要實(shí)驗(yàn)儀器

1.1.2 主要試劑

十六烷基三甲基溴化銨，天津市光復(fù)精細(xì)化工研究所；無水乙醇，天津市光復(fù)科技發(fā)展有限公司；γ-氨丙基三乙氧基硅烷，江蘇晨光偶聯(lián)劑有限公司；氫氧化鈉，天津市北方化玻購銷中心；鹽酸非索非那定，天津天士力制藥股份有限公司；正硅酸乙酯，天津市博迪化工有限公司；磷酸二氫鉀，天津市光復(fù)科技發(fā)展有限公司；磷酸氫二鈉，天津市光復(fù)科技發(fā)展有限公司；pH緩沖液，上海雷磁創(chuàng)益儀表有限公司；碳酸氫鈉，天津市江天化學(xué)有限公司

1.2 鹽酸非索非那定標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制

精確稱取FXD 25 mg，加5 m L乙醇使其完全溶解，將溶液移到250 m L容量瓶中，用 PBS緩沖液（pH=7.4）洗滌玻璃棒和燒杯3次，并將沖洗液也轉(zhuǎn)移至容量瓶中，用 PBS緩沖液（pH=7.4）定容。取 7 個(gè) 25 m L容量瓶，分別取 1、2、3、4、5、6 和 7 m L的上述溶液加于容量瓶中，以 PBS緩沖液（pH=7.4）為空白參比，用紫外分光光度儀在219 nm處測定各溶液的吸光度[21]，以濃度為 X軸，吸光度為 Y軸作圖。

1.3 介孔二氧化硅的制備

準(zhǔn)確稱取一定量的CTAB，置于錐形瓶中，加入60 m L去離子水60℃恒溫?cái)嚢?0 min。向上述溶液中加入2 mol/L的NaOH溶液，恒溫?cái)嚢?0 min，逐滴滴加1.2 m L的TEOS到上述溶液中，60℃恒溫反應(yīng)一定時(shí)間，離心洗滌沉淀。煅燒去除表面活性劑（2.5 h升溫到550℃，550℃保溫煅燒3 h），制備得到介孔二氧化硅。

1.4 氨基化二氧化硅的制備

準(zhǔn)確稱取0.1 g介孔二氧化硅加入到50 m L去離子水中，加入適量冰醋酸溶液將混合液pH值調(diào)至4.0，在 80℃水浴中逐滴滴加 0.03、0.05、0.07、0.09和0.11 m L的γ-氨丙基三乙氧基硅烷，冷卻回流反應(yīng)4 h。反應(yīng)完成后，用無水乙醇洗滌3次，分離出下層乳濁液，放在干燥箱中干燥，制備得到氨基化二氧化硅，分別標(biāo)記為 MSN-NH2-1、MSN-NH2-2、MSN-NH2-3、MSN-NH2-4 和 MSN-NH2-5。

1.5 二氧化硅對FXD負(fù)載和累計(jì)釋放的影響

1.5.1 二氧化硅對FXD負(fù)載

分別取一定質(zhì)量二氧化硅和氨基化二氧化硅于100 m L錐形瓶中，向錐形瓶中加入40 m L 0.5 mg/m L的FXD溶液，恒溫37℃震蕩24 h。吸附完成后，5000 r/min的轉(zhuǎn)速下離心 10 min，取5 m L上層清液，稀釋20倍，用紫外分光光度儀測定它的吸光度并記為A1，利用FXD標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算出相應(yīng)濃度并計(jì)為 C。將乳濁液放在表面皿上，在45℃、真空度 0.09 MPa條件下干燥。二氧化硅對FXD負(fù)載效率（mg/g）的通過公式（1）計(jì)算。

其中，C0為初始 FXD濃度，g/L；C為上清液稀釋后FXD的濃度，g/L；M為二氧化硅的質(zhì)量g；V0為初始FXD溶液的體積，m L。

1.5.2 二氧化硅對FXD累計(jì)釋放

準(zhǔn)確稱量10 mg的藥物載體于燒杯中，用少量PBS緩沖液將燒杯中的載體轉(zhuǎn)移至透析袋中，用夾子封閉透析袋，將整個(gè)透析袋固定在盛有緩沖液的燒杯中，恒溫37℃進(jìn)行藥物釋放，定時(shí)測透析袋外溶液的吸光度并記為A2，利用FXD標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算出相應(yīng)濃度并計(jì)為Ct。FXD的累計(jì)釋放率按公式（2）計(jì)算。

“毋變天之道，毋絕地之理，毋亂人之紀(jì)。”(《禮記·月令》)[5]419儒家在與自然的關(guān)系上，要求敬畏天地，順時(shí)而行，應(yīng)時(shí)而作。 在個(gè)人與群體的關(guān)系上，講求通過“修身、齊家”至于“治國、平天下”，將個(gè)人與群體、家與國聯(lián)系起來。 在社會(huì)秩序方面，主張“仁”和“禮”，要求“父子有親，君臣有義，夫婦有別，長幼有敘，朋友有信”[6]125。 這些內(nèi)容體現(xiàn)在國家的政治社會(huì)內(nèi)，同樣體現(xiàn)在平常百姓的日常生活中。 儒家認(rèn)為，禮源于祭，主于敬，致于福。 許慎《說文解字》示部曰：“禮，履也，所以事神致福也。”[7]2

其中，Ct為 PBS緩沖液中 FXD的濃度，mg/m L；V為PBS緩沖液體積，m L；M0為二氧化硅中負(fù)載的藥物質(zhì)量，mg。

1.6 表征與測試分析

S-4800型掃描電子顯微鏡（SEM），日本日立公司。采用噴金法對所測的樣品進(jìn)行制樣分析。掃描電子顯微鏡分析樣品的形貌結(jié)構(gòu)。

傅里葉-紅外光譜（FT-IR），Nicolette Avatar 370型傅里葉紅外光譜儀，美國 Thermo公司，采用溴化鉀壓片法，分辨率為 0.1 cm-1，使用波長范圍為399 ～4000 cm-1。

2 結(jié)果與討論

2.1 氨基化修飾前后的二氧化硅的形貌分析

圖1給出了MSN和MSN-NH2的掃描電鏡圖。

圖1 M SN和M SN-NH2的掃描電鏡圖片F(xiàn)ig.1 SEM of M SN和M SN-NH2

從圖1可以看出MSN和 MSN-NH2具有納米級球狀結(jié)構(gòu)，粒徑在100 nm左右，氨基化修飾沒有改變二氧化硅的粒徑。

2.2 氨基化二氧化硅的FT-ⅠR分析

圖2給出了MSN和MSN-NH2-3的紅外光譜圖，這2種納米材料均包含硅基材料的紅外特征峰。

圖2 M SN和M SN-NH 2-3的紅外光譜Fig.2 FT-ⅠR spectrum of MSN and M SN-NH 2-3

1100 cm-1波數(shù)處為 Si—O—Si反對稱伸縮振動(dòng)峰，800 cm-1波數(shù)處為 Si—O—Si對稱伸縮振動(dòng)峰[22-23]。698和1500 cm-1分別對應(yīng) N—H彎曲振動(dòng)峰和—NH3+的對稱振動(dòng)峰，表明硅烷成功修飾在二氧化硅的表面[24]。3400和1604 cm-1波數(shù)處分別為O—H伸縮振動(dòng)峰和O—H彎曲振動(dòng)[22]。

2.3 鹽酸非索非那定標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制

圖3給出鹽酸非索非那定濃度與吸光度的變化。

圖3 鹽酸非索非那定濃度與吸光度的關(guān)系Fig.3 Curve of concentration-absorbance for FXD

由圖3可得，鹽酸非索非那定的標(biāo)準(zhǔn)曲線為y=36.25x+0.005（R2=0.9996），線性相關(guān)度很好，可以用于FXD含量的測定。

2.4 二氧化硅的制備工藝優(yōu)化

2.4.1 CTAB濃度對二氧化硅負(fù)載FXD的影響

準(zhǔn)確稱取一定量的 CTAB，加入60 m L去離子水恒溫60℃攪拌30 min得到不同CTAB濃度的溶液（1.0、1.5、2.0、2.5、3.0 g/L）。 向上述溶液中加入2 mol/L的NaOH溶液1.0 m L，恒溫?cái)嚢?0 m in。逐滴滴加1.2 m L的TEOS，恒溫反應(yīng)90 m in，離心洗滌沉淀，煅燒去除 CTAB，將制備得到 MSN用于FXD的負(fù)載，研究CTAB濃度對 MSN負(fù)載 FXD的影響。結(jié)果見圖4。

圖4 CTAB濃度對FXD負(fù)載效率的影響Fig.4 E ffects of concen tration of CTAB on FXD loading capacity

從圖4可以看出FXD的負(fù)載效率隨著CTAB添加量的增加而增高，這是因?yàn)殡S著CTAB濃度的升高，介孔二氧化硅的結(jié)構(gòu)特征發(fā)生了改變。一方面，CTAB濃度升高使其更容易在反應(yīng)液中形成柱狀膠束，有利于制備形貌均勻且比表面積大的柱狀介孔二氧化硅。另一方面，隨著CTAB濃度的升高，合成的二氧化硅粒徑逐漸增大，使其比表面積減少。在這兩方面的影響下，二氧化硅比表面積出現(xiàn)先增大后減少的趨勢，所以二氧化硅對FXD的負(fù)載效率隨著CTAB添加量的增加出現(xiàn)先升高后減少的現(xiàn)象。當(dāng)CTAB的濃度為2.0 g/L時(shí)，F(xiàn)XD的吸附效果最好，負(fù)載率為24.5 mg/g。

2.4.2 NaOH添加量對二氧化硅負(fù)載FXD的影響

準(zhǔn)確稱取0.12 g CTAB，加入60 mL去離子水恒溫60℃攪拌30 m in。向上述溶液中加入不同量的 2 mol/L的 NaOH溶液（0.4、0.6、0.8、1.0 和1.2 m L），恒溫?cái)嚢?30 min，逐滴滴加 1.2 m L的TEOS到上述溶液中，恒溫反應(yīng)90 min，離心洗滌沉淀。煅燒去除表面活性劑，將制備得到二氧化硅用于FXD的負(fù)載，研究NaOH添加量對二氧化硅負(fù)載FXD的影響。結(jié)果見圖5。

圖5 NaOH添加量對FXD負(fù)載效率的影響Fig.5 Effects of volum e of NaOH on FXD loading capacity

從圖5可以看出，NaOH的添加量會(huì)影響二氧化硅對FXD的負(fù)載效率。在較弱的堿性條件下，由于反應(yīng)液中水解的硅前驅(qū)體吸附的負(fù)電荷少，使其很難與表面活性劑膠束結(jié)合，容易生成二氧化硅不定性產(chǎn)物。在較強(qiáng)的堿性條件下，TEOS水解速度太快，不容易形成長鏈低聚態(tài)硅膠粒子，過多的硅前驅(qū)體會(huì)使得有一部分硅源來不及與CTAB膠束結(jié)合，生成實(shí)心二氧化硅，造成二氧化硅的比表面積下降[25]。因此，只有在合適的 NaOH添加量條件下，才能制備出相貌均勻且比表面積大的二氧化硅粒子。當(dāng)NaOH的添加量為0.8 mL時(shí)，MSN取得最好的吸附效果，F(xiàn)XD的負(fù)載效率為25.2 mg/g。

2.4.3 反應(yīng)時(shí)間對二氧化硅負(fù)載FXD的影響

準(zhǔn)確稱取0.12 g CTAB，加入60 m L去離子水恒溫60℃攪拌30 min。向上述溶液中加入不同量的2 mol/L的NaOH溶液0.8 m L，恒溫?cái)嚢?0 m in，逐滴滴加1.2 m L的TEOS到上述溶液中，恒溫反應(yīng)（60、90、120、150 和 180 m in），離心洗滌沉淀。 煅燒去除表面活性劑，將制備得到二氧化硅用于FXD的負(fù)載，研究反應(yīng)時(shí)間對二氧化硅負(fù)載FXD的影響。結(jié)果見圖6。

圖6 反應(yīng)時(shí)間對FXD負(fù)載效率的影響Fig.6 Effects of reaction tim e on FXD loading capacity

從圖6可以看出隨著反應(yīng)時(shí)間的增加，MSN對FXD的負(fù)載效率逐漸升高。在反應(yīng)液中，CTAB膠束存在不同形態(tài)，硅前驅(qū)體與膠束之間的作用在短時(shí)間內(nèi)很難達(dá)到平衡，造成粒子具有不同的形貌特征。隨著反應(yīng)時(shí)間的增加，膠束憎水作用會(huì)對納米粒子進(jìn)行修飾，納米粒子內(nèi)部也有足夠的時(shí)間進(jìn)行密堆積，形成形貌均勻的介孔二氧化硅納米粒子[26]。當(dāng)反應(yīng)時(shí)間超過120 min后，MSN對FXD的吸附效果趨向平穩(wěn)，F(xiàn)XD的最大負(fù)載效率為28.1 mg/g。

由圖4～圖6的實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，介孔二氧化硅納米粒子的最適宜制備條件為：CTAB的添加量為2.0 g/L，NaOH的添加量為 0.8 m L，反應(yīng)時(shí)間為180 min。在最適宜的制備條件下，MSN對 FXD的最大負(fù)載效率為28.1 mg/g。

2.5 氨基化對二氧化硅負(fù)載和釋放FXD的影響

2.5.1 氨基化對二氧化硅負(fù)載FXD的影響

從圖7中可以看出，APTS添加量會(huì)影響二氧化硅對疏水性藥物的負(fù)載能力。在一定范圍內(nèi)，隨著APTS添加量的增加，二氧化硅表面氨基負(fù)載率會(huì)增加，有利于吸附疏水性藥物。但是APTS的添加量不宜過大，因?yàn)檫^多的APTS會(huì)降低二氧化硅的平均孔徑和比表面積，使得載體對藥物的負(fù)載能力大大降低。當(dāng)APTS的添加量為0.07 m L，MSN-NH2-3吸附量達(dá)到最大值，F(xiàn)XD的負(fù)載效率為39.3 mg/g。

2.5.2 氨基化對二氧化硅釋放FXD的影響

圖7 APTS添加量對對FXD負(fù)載效率的影響Fig.7 Effects of volum e of APTS on FXD load ing capacity

從圖8中可以看出，前10 h，MSN對 FXD累計(jì)釋放率達(dá)到61.7%，MSN-NH2-3對FXD累計(jì)釋放率為54.7%。當(dāng)藥物累積釋放時(shí)間達(dá)到32 h時(shí)，MSN對 FXD累計(jì)釋放率為 67.7%，MSN-NH2對FXD累計(jì)釋放率為59.3%。這說明氨基化后，二氧化硅緩釋能力得到增強(qiáng)。除了表面修飾以外，還可以通過改變二氧化硅的孔徑來調(diào)節(jié)藥物釋放速率。Munoz等[27]通過改變表面活性劑的鏈長制備出具有不同孔徑的介孔二氧化硅，當(dāng)藥物的累計(jì)釋放時(shí)間達(dá)到30 h時(shí)，MCM-41（孔徑2.5 nm）對布洛芬累計(jì)釋放率約為85%，MCM-4116b（孔徑1.7 nm）對布洛芬累計(jì)釋放率約為75%。這2種方法說明氨基化修飾可以更好地降低藥物的釋放速率。藥物的緩釋能力增強(qiáng)后可以使藥物在體內(nèi)組織中停留的時(shí)間增加，提高藥物的利用率，降低藥物對生物體的毒害，有利于疾病的治療。

圖8 二氧化硅氨基化對FXD累計(jì)釋放率的影響Fig.8 Cum u lative release of FXD from M SN and M SN-NH2nanoparticles

2.5.3 氨基化對二氧化硅釋放FXD數(shù)學(xué)模型的建立

從圖9可以看出這2種藥物載體均具有良好的藥物控釋效果，為了進(jìn)一步對比分析不同載體的釋放動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，根據(jù)文獻(xiàn)，選用 Korsmeyer-Peppas方程對釋放數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合分析。Korsmeyer-Peppas方程為：Ft=ktn，t是時(shí)間，F(xiàn)t是時(shí)間的釋放百分比，k是釋放動(dòng)力學(xué)常數(shù)，與載體的孔道結(jié)構(gòu)有關(guān)，n是釋放指數(shù)，用于描述藥物釋放機(jī)理[20]。

圖9 FXD累計(jì)釋放的Korsm eyer-Peppas擬合曲線Fig.9 FXD release fitted with the Korsm eyer-Peppasm odel

根據(jù)擬合結(jié)果，MSN-NH2-3的釋放動(dòng)力學(xué)參數(shù)（k=13.41）小于 MSN的釋放動(dòng)力學(xué)參數(shù)（k=19.64），說明氨基化修飾增加了藥物釋放的傳質(zhì)阻力，氨基化二氧化硅對藥物的緩釋效果要優(yōu)于二氧化硅。MSN-NH2-3和MSN的藥物釋放指數(shù)分別為0.63和0.51，說明這2種載體孔道中藥物的釋放趨向于非Fickian擴(kuò)散。

3 結(jié)論

本實(shí)驗(yàn)成功制備出氨基化修飾的介孔二氧化納米粒子。通過單因素實(shí)驗(yàn)確定二氧化硅的最適宜制備工藝條件：CTAB的濃度為2.0 g/L，NaOH的添加量為0.8 m L，反應(yīng)時(shí)間為180 m in，F(xiàn)XD的負(fù)載效率達(dá)到28.1 mg/g。氨基化后，二氧化硅對 FXD的負(fù)載效率升高到39.3 mg/g。FXD的累計(jì)釋放實(shí)驗(yàn)表明，MSN-NH2-3比MSN粒子有更好的藥物緩釋效果。因此，氨基化修飾在改善二氧化硅對疏水藥物的吸附和緩釋方面擁有廣闊的應(yīng)用前景。

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