雌激素與骨關(guān)節(jié)炎的研究概況和展望

范筱　汪今朝

【摘 要】 骨關(guān)節(jié)炎是一種常見的慢性、進(jìn)展性關(guān)節(jié)疾病，其病理特點(diǎn)為關(guān)節(jié)軟骨變性、破壞、軟骨下骨硬化，關(guān)節(jié)邊緣和軟骨下骨反應(yīng)性增生、骨贅形成。雌激素能夠改善骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)的關(guān)節(jié)軟骨、軟骨下骨和滑膜的病理改變，發(fā)揮防治骨關(guān)節(jié)炎的作用；但雌激素替代療法治療骨關(guān)節(jié)炎尚未得到認(rèn)可。中醫(yī)藥卻因其自身的雌激素樣作用或調(diào)理機(jī)體雌激素水平的作用，在臨床應(yīng)用于骨關(guān)節(jié)炎中取得良好療效。對近年雌激素與骨關(guān)節(jié)炎的相關(guān)研究加以綜述，希望能為中醫(yī)藥通過雌激素途徑改善骨關(guān)節(jié)炎的研究提供依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】 骨關(guān)節(jié)炎；雌激素；雌二醇；中醫(yī)；綜述

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是以可動關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)軟骨退行性變和繼發(fā)性骨質(zhì)增生為特征的慢性關(guān)節(jié)疾病，以關(guān)節(jié)疼痛、畸形和活動受限為主要癥狀，又有退行性O(shè)A等名稱。本病好發(fā)于負(fù)重大、活動多的關(guān)節(jié)，尤以膝關(guān)節(jié)為多見。50歲以上中老年人群發(fā)病率高，其中女性發(fā)病率顯著高于男性。雌激素是一類重要的女性荷爾蒙激素，包括雌酮（E1）、雌二醇（E2）、雌三醇（E3），能夠促進(jìn)女性性器官成熟及第二性征出現(xiàn)，維持女性正常性功能及生殖功能。此外，雌激素在骨骼發(fā)育、免疫系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)發(fā)育中發(fā)揮重要作用。鑒于女性的高發(fā)病率以及女性50歲左右絕經(jīng)后體內(nèi)性激素發(fā)生明顯變化，很容易使人們意識到雌激素與OA關(guān)系密切；又因OA的病理改變主要為軟骨退變、軟骨下骨硬化和滑膜炎癥，因此本文主要從這三個(gè)方面總結(jié)近年雌激素與OA的相關(guān)研究，并提出中醫(yī)藥通過雌激素途徑改善OA的研究思路。

1 雌激素對關(guān)節(jié)軟骨的影響

包毅敏等[1]觀察到去勢雌兔關(guān)節(jié)液透明質(zhì)酸水平下降，血漿透明質(zhì)酸水平上升，兩者比值下降；給予E2后可逆轉(zhuǎn)這一現(xiàn)象，關(guān)節(jié)液和血漿透明質(zhì)酸比值與雌激素水平下降有關(guān)。趙傳喜等[2]發(fā)現(xiàn)去勢大鼠血清E2水平下降明顯，CTX-Ⅱ水平明顯升高，關(guān)節(jié)軟骨退變明顯。熊炎[3]研究雌激素前體脫氫表雄酮（DHEA）對OA的保護(hù)作用機(jī)制，它能抑制白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）介導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶-13（MMP-13）基因表達(dá)，并提高組織基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1（TIMP-1）和Ⅱ型膠原基因的表達(dá)；該作用是通過在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為下游激素而發(fā)揮的。高峰等[4]研究發(fā)現(xiàn)給予E2、雌激素受體調(diào)節(jié)劑和雌激素樣作用的藥物后，去勢大鼠尿CTX-Ⅱ水平下降，說明Ⅱ型膠原代謝減緩，E2可以緩解大鼠關(guān)節(jié)軟骨的退變。蛋白激酶B（PKB/Akt）是在體內(nèi)廣泛表達(dá)的、具有抗凋亡活性的一種酶[5]。陳忠益[5]研究去勢大鼠關(guān)節(jié)軟骨中Akt的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)切除卵巢后，雌激素缺乏會降低Akt的表達(dá)，導(dǎo)致軟骨細(xì)胞凋亡增加，關(guān)節(jié)軟骨發(fā)生退變。王健等[6]認(rèn)為，雌激素能夠通過相關(guān)神經(jīng)-內(nèi)分泌軸促進(jìn)糖皮質(zhì)激素產(chǎn)生，間接抑制MMPs的產(chǎn)生，從而發(fā)揮保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨的作用。Yang等[7]研究性激素對去勢大鼠骨及軟骨的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合E1和黃體酮激素治療能明顯減少軟骨退化。因此，雌激素能夠抑制軟骨細(xì)胞破壞、凋亡，發(fā)揮保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨的作用，從而抑制OA的發(fā)生。

2 雌激素對軟骨下骨的影響

軟骨下骨的主要功能為吸收應(yīng)力、緩沖震蕩，軟骨下骨的改變是OA進(jìn)程中所必需的病理變化。有研究證明，骨重塑異常而導(dǎo)致的軟骨下骨密度增高和硬化，損害了其生理功能，使關(guān)節(jié)軟骨失去保護(hù)，引起繼發(fā)性關(guān)節(jié)軟骨退變，從而導(dǎo)致OA；并且這一過程與雌激素水平下降有關(guān)[8]。由于軟骨下骨和軟骨之間有著明顯的相互關(guān)系，對骨代謝施加干預(yù)措施可能對軟骨代謝有直接或間接的影

響[9]。Wnt/catenin途徑（經(jīng)典Wnt途徑）、骨形態(tài)發(fā)生蛋白途徑參與調(diào)控骨形成過程已被證實(shí)，雌激素可通過抑制Wnt信號通路，激活Smads信號發(fā)揮調(diào)控成骨細(xì)胞分化和基因轉(zhuǎn)錄而促進(jìn)成骨[10]。骨保護(hù)素/核轉(zhuǎn)錄因子-κB受體活化因子配體/核轉(zhuǎn)錄因子-κB受體活化因子系統(tǒng)（OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)）亦是參與骨形成的一條重要信號傳導(dǎo)通路。Devine等[11]研究發(fā)現(xiàn)，雌激素可通過雌激素受體抑制RANKL和破骨細(xì)胞形成。當(dāng)雌激素缺乏時(shí)，破骨細(xì)胞前細(xì)胞數(shù)量和破骨細(xì)胞數(shù)量增

加；當(dāng)補(bǔ)充雌激素后OPG-RANKL結(jié)合表達(dá)明顯上升，抑制破骨細(xì)胞成熟[12]，減輕破骨性骨質(zhì)吸收，從而發(fā)揮防治OA的作用。因此，雌激素可通過介導(dǎo)多個(gè)信號通路發(fā)揮抑制破骨細(xì)胞，促進(jìn)成骨細(xì)胞，誘導(dǎo)軟骨下骨生成的作用，從而抑制OA的發(fā)生。

3 雌激素對關(guān)節(jié)滑膜的影響

滑膜炎癥一般認(rèn)為在OA中是存在的，其發(fā)生以緊鄰關(guān)節(jié)軟骨的部分最顯著。在雌激素對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎作用的研究中，研究者們認(rèn)識到雌激素對滑膜炎的作用。研究證實(shí)，雌激素受體存在于關(guān)節(jié)滑膜組織中[13]，因此推斷雌激素可通過調(diào)控滑膜細(xì)胞生理功能、影響細(xì)胞因子釋放而發(fā)揮抑制滑膜炎癥的作用。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，雌激素，尤其是E2，可抑制IL-6、IL-1β、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎性因子釋放，從而發(fā)揮抗炎作用[14-15]。

動物實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，雌激素對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)出顯著的療效，并且研究顯示雌激素替代療法，尤其是E2對絕經(jīng)期婦女類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的滑膜炎癥有積極的作用[16]。此外，細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)，E2通過調(diào)控滑膜細(xì)胞生理功能顯著抑制雌激素受體α介導(dǎo)的MMP-13的表達(dá)，從而抑制軟骨細(xì)胞變性[17]。宋亦軍等[18]在動物實(shí)驗(yàn)中亦觀察到，去勢兔OA滑膜中MMP-1、MMP-3和IL-1β mRNA的表達(dá)增加，以及MMPs/TIMPs比值增大，使用低劑量E2干預(yù)后可以有效逆轉(zhuǎn)這一狀況。因此，在OA進(jìn)展的后期階段，雌激素和雌激素相關(guān)的化合物可能會抑制滑膜炎癥和炎癥遞質(zhì)導(dǎo)致的軟骨流失，達(dá)到治療OA的目的[6]。

4 雌激素防治OA的研究

宋亦軍等[19]在臨床上運(yùn)用E2補(bǔ)充療法治療OA，患者的癥狀有一定改善。張康樂等[20]在進(jìn)行一項(xiàng)臨床研究后認(rèn)為，OA的發(fā)生除了與年齡和應(yīng)力因素有關(guān)外，還與雌激素關(guān)系密切，而且女性O(shè)A的發(fā)生主要是因?yàn)榇萍に厮较陆?。徐?

等[21]檢測OA患者血清E2、睪酮（T）、促卵泡刺激素（FSH）和黃體生成素（LH）水平，分析認(rèn)為這些激素水平的失衡是OA發(fā)生的病理基礎(chǔ)。高萬里等[22]則研究了E2及其相關(guān)代謝產(chǎn)物，認(rèn)為絕經(jīng)后E2缺乏與總2-羥基雌酮水平的升高與OA的發(fā)生密切相關(guān)。研究顯示，雌激素受體（ER）在關(guān)節(jié)軟骨、軟骨下骨和滑膜中均有表達(dá)，雌激素即可通過這些受體參與OA的病理改變[23]；ER-α基因的ⅩbaⅠ位點(diǎn)存在多態(tài)性，與OA發(fā)生有關(guān)[24]。

大量研究顯示，雌激素可以影響關(guān)節(jié)軟骨和軟骨下骨等的病理進(jìn)程，表現(xiàn)出與OA的緊密關(guān)系[25-26]。

5 中醫(yī)藥介導(dǎo)雌激素治療OA

OA屬中醫(yī)學(xué)“骨痹”范疇，病機(jī)以肝腎不足、筋骨痿弱為本，風(fēng)、寒、濕、痰、瘀為標(biāo)[27]。肝藏血，血養(yǎng)筋；諸筋者，宗束骨而利關(guān)節(jié)；腎藏精，生髓養(yǎng)骨。中年以后，肝腎虧虛，精血不足，筋骨失養(yǎng)，而發(fā)此??；風(fēng)、寒、濕、痰、瘀，或從外來，或由內(nèi)生，阻滯經(jīng)絡(luò)，氣血運(yùn)行不暢，亦致筋骨失養(yǎng)，發(fā)為OA[28]。OA的中醫(yī)治療多以補(bǔ)肝腎為主，其中有些藥被現(xiàn)代藥理證明具有雌激素樣作用，并且經(jīng)過合理藥物配伍的方劑具有調(diào)節(jié)體內(nèi)雌激素水平的作用，因而運(yùn)用中醫(yī)藥治療OA療效確切，較之現(xiàn)代醫(yī)學(xué)有其獨(dú)特的優(yōu)勢。研究顯示，補(bǔ)腎活血中藥組方可以提高OA大鼠血清雌激素水平，改善關(guān)節(jié)軟骨代謝進(jìn)而抑制軟骨退變[29]；同樣研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎健骨中藥可以提高大鼠血清E2水平，而達(dá)到緩解疼痛、抑制炎癥的目的[30]；也有學(xué)者研究龜鹿二仙膠加減對模型大鼠的影響，發(fā)現(xiàn)該方能夠提高大鼠血清E2濃度，進(jìn)而促進(jìn)關(guān)機(jī)軟骨中Ⅱ型膠原的表達(dá)[31]；還有學(xué)者研究中藥強(qiáng)骨膠囊對OA患者的療效，發(fā)現(xiàn)強(qiáng)骨膠囊有與雌激素相似的作用，能改善患者肢體的活動功能[32]。

6 討論與展望

人類的雌激素中以E2活性最強(qiáng)，E1的活性僅為E2的10%，E3是E2在肝內(nèi)降解的主要產(chǎn)物，其活性最低。雌激素的合成由卵泡的內(nèi)膜細(xì)胞和顆粒細(xì)胞共同參與，其主要過程為內(nèi)膜細(xì)胞產(chǎn)生雄烯二酮和T，繼由顆粒細(xì)胞將雄烯二酮轉(zhuǎn)化為E1和將T轉(zhuǎn)變?yōu)镋2。雌激素的生理作用主要有促進(jìn)女性生殖器官發(fā)育，促進(jìn)女性第二性征和性欲的產(chǎn)生，對蛋白質(zhì)、脂肪、骨和水鹽代謝的影響。大量流行病學(xué)調(diào)查顯示，女性絕經(jīng)后患OA的數(shù)量增加，而且通過補(bǔ)充雌孕激素，可減少同齡、同性別人群OA發(fā)生率，這也就提示了雌激素與OA有密切聯(lián)系[33]；但其確切機(jī)制仍尚未完全闡明。現(xiàn)代研究證實(shí)，與OA發(fā)病密切相關(guān)的關(guān)節(jié)軟骨、軟骨下骨和滑膜的病理改變都與雌激素水平的下降有關(guān)，并且雌激素可以通過改善OA相關(guān)病理變化而發(fā)揮防治OA的作用。因此，進(jìn)行雌激素對OA的發(fā)生、發(fā)展和治療等影響作用的研究仍是十分必要的。盡管在試驗(yàn)中雌激素顯示出對OA的治療作用，并且有研究者進(jìn)行了雌激素替代療法的研究；但是目前OA診療中并沒有提出應(yīng)用雌激素進(jìn)行治療的方案，說明對雌激素替代療法治療OA的看法尚未統(tǒng)一。因此，筆者認(rèn)為在目前雌激素替代療法用于OA尚未得到公認(rèn)的條件下，利用中醫(yī)藥本身的雌激素樣作用或調(diào)理機(jī)體雌激素水平的作用治療OA是可取的，因此相關(guān)研究也是十分必要的。對于未來的主要研究方向，筆者認(rèn)為有以下幾個(gè)方面：①深入研究中醫(yī)藥調(diào)理機(jī)體雌激素水平的作用與機(jī)制；②研究在中醫(yī)藥作用下，雌激素影響OA的作用與機(jī)制；③研究既往成方成藥或新創(chuàng)方藥通過雌激素途徑防治OA的機(jī)制；④開拓研究中醫(yī)藥、雌激素和OA相關(guān)性研究的新領(lǐng)域。

7 參考文獻(xiàn)

[1] 包毅敏，包蕓，趙建民，等.補(bǔ)充雌激素對去勢雌兔關(guān)節(jié)液與血清中透明質(zhì)酸含量的影響[J].中國臨床康復(fù)，2006，10（48）：104-106.

[2] 趙傳喜，吳淮，耿永智，等.雌激素對絕經(jīng)后骨性關(guān)節(jié)炎大鼠軟骨代謝的影響[J].中國民族民間醫(yī)藥，2012，21（20）：34-36.

[3] 熊炎.脫氫表雄酮在兔骨關(guān)節(jié)炎環(huán)境下的代謝及其對骨關(guān)節(jié)炎的保護(hù)作用機(jī)制研究[D].杭州：浙江大學(xué)，2012.

[4] 高峰，杜寧.藥物干預(yù)對去卵巢大鼠關(guān)節(jié)軟骨代謝的影響[J].中國骨傷，2008，21（3）：196-199.

[5] 陳忠益.去勢大鼠骨關(guān)節(jié)炎軟骨組織中蛋白激酶B變化的實(shí)驗(yàn)研究[D].福州：福建醫(yī)科大學(xué)，2010.

[6] 王健，陶海榮.雌激素及相關(guān)化合物干預(yù)骨關(guān)節(jié)炎作用機(jī)制：關(guān)節(jié)保護(hù)與骨軟骨細(xì)胞的修復(fù)[J].中國組織工程研究，2014，18（33）：5372-5376.

[7] Yang JH，Kim JH，Lim DS，et al.Effect of combined sex hormone replacement on bone/cartilage turnover in a murine model of osteoarthritis[J].Clin Orthop Surg，2012，4（3）：234-241.

[8] 梁祖建，李釗，張還添，等.絕經(jīng)后骨關(guān)節(jié)炎內(nèi)源性雌激素水平對軟骨下骨影響的實(shí)驗(yàn)研究[J].廣東醫(yī)學(xué)，2009，30（4）：510-512.

[9] Wang P，Liu C，Yang XT，et al.Effect of extracorporeal shock wave therapy on cartilage and subchondral bone remodeling in rabbits with ACLT-induced osteoarthritis[J].

Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban，2014，45（1）：

120-125.

[10] Hopwood B，Tsykin A，F(xiàn)indlay DM，et al.Microarray gene expression profiling of osteoarthritic bone suggests altered bone remodeling，WNT and transforming growth factor-beta/bone morphogenic protein signalling[J].Arthritis Res Ther，2007，9（5）：100-120.

[11] Devine DJ，Rostas JW，Metge BJ，et al.Loss of N-Myc interactor promotes epithelial-mesenchymal transition by activation of TGF-β/SMAD signaling[J].Oncogene，2014，33（20）：2620-2628.

[12] Wang YD，Tao MF，Wang L，et al.Selective regulation of osteoblastic OPG and RANKL by dehydroepiandrosterone through activation of the estrogen receptor β-mediated MAPK signaling pathway[J].Horm Metab Res，2012，44（7）：494-500.

[13] Dietrich W，Haitel A，Holzer G，et al.Estrogen receptor-beta is the predominant estrogen receptor subtype in normal human synovia[J].J Soc Gynecol Investig，2006，13（7）：512-517.

[14] Chiu KM，Arnaud CD，Ju J，et al.Correlation of estradiol，parathyroid hormone，interleukin-6，and soluble interleukin-6 receptor during the normal menstrual cycle[J].Bone，2000，26（1）：79-85.

[15] Ganesan K，Tiwari M，Balachandran C，et al.Estrogen and testosterone attenuate extracellular matrix loss in collagen-induced arthritis in rats[J].Calcif Tissue Int，2008，83（5）：354-364.

[16] Michael H，H?rk?nen PL，Kangas L，et al.Differential effects of selective oestrogen receptor modulators（SERMs）tamoxifen，ospemifene and raloxifene on human osteoclastsin vitro[J].Br J Pharmacol，2007，151（3）：384-395.

[17] Lu T，Achari Y，Sciore P，et al.Estrogen receptor alpha regulates matrix metalloproteinase-13 promoter activity primarily through the AP-1 transcriptional regulatory site[J].Biochim Biophys Acta，2006，1762（8）：719-731.

[18] 宋亦軍，吳志宏，林守清，等.雌、孕激素對兔膝關(guān)節(jié)滑膜中金屬蛋白酶及其組織抑制物和白細(xì)胞介素-1β mRNA表達(dá)的影響[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2003，83（6）：498-503.

[19] 宋亦軍，林守清，吳志宏，等.雌、孕激素補(bǔ)充療法對絕經(jīng)后婦女膝骨關(guān)節(jié)炎癥狀的作用[J].中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào)，2004，26（5）：571-575.

[20] 張康樂，吳興，馬慎謹(jǐn).退行性骨關(guān)節(jié)炎患者血清雌二醇測定及其意義[J].中國運(yùn)動醫(yī)學(xué)雜志，2001，20（1）：37-38.

[21] 徐雯，陶娟，吳斌龍.絕經(jīng)后婦女骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松的性激素與細(xì)胞因子的變化[J].航空航天醫(yī)藥雜志，2009，20（12）：18-20.

[22] 高萬里，吳立生，訾金花，等.女性膝骨性關(guān)節(jié)炎與雌二醇及其代謝產(chǎn)物的關(guān)系[J].中華實(shí)驗(yàn)外科雜志，2014，31（3）：662-665.

[23] 卞子辰.雌激素及其受體與骨性關(guān)節(jié)炎相關(guān)性研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2014，20（7）：1172-1174.

[24] 劉源，李燕，孫月池，等.雌激素受體α基因ⅩbaⅠ位點(diǎn)多態(tài)性與骨關(guān)節(jié)炎易感性相關(guān)性的Meta分析[J].中華臨床醫(yī)師雜志（電子版），2013，7（3）：1161-1165.

[25] 黃家谷，夏春.雌激素與骨關(guān)節(jié)炎[J].中國老年學(xué)雜志，2010，30（24）：3844-3846.

[26] 盧雙晶，劉又文，王會超.雌激素與女性骨關(guān)節(jié)炎的相關(guān)性[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2014，3（4）：74-76.

[27] 路志正，焦樹德.實(shí)用中醫(yī)風(fēng)濕病學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，1996：608-619.

[28] 李芃，張俐.張俐教授治療中老年女性膝骨關(guān)節(jié)炎經(jīng)驗(yàn)[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2014，3（3）：40-42，51.

[29] 趙傳喜，吳淮，曹金梅，等.補(bǔ)腎活血中藥干預(yù)對去卵巢膝骨關(guān)節(jié)炎大鼠E2及CTX-Ⅱ的影響[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2012，1（3）：43-45.

[30] 趙京濤，方斌，楊俊興，等.補(bǔ)腎健骨中藥對骨關(guān)節(jié)炎腎虛模型大鼠的PGE2及E2的影響[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2006，5（7）：912-913.

[31] 杜江，黃遠(yuǎn)鵬，李奕修，等.龜鹿二仙膠及其拆方對去勢骨關(guān)節(jié)炎大鼠血清雌二醇濃度及膝關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞Ⅱ型膠原表達(dá)的影響[J].中醫(yī)正骨，2013，25（3）：11-20.

[32] 阮祥燕，劉玉蘭，彭舟麗，等.強(qiáng)骨膠囊對絕經(jīng)后膝骨性關(guān)節(jié)炎婦女膝關(guān)節(jié)有效活動度的影響[J].中國臨床康復(fù)，2005，9（19）：170-171.

[33] 郭欣宇，馬英，曾艷，等.絕經(jīng)期骨性關(guān)節(jié)炎患者血漿性激素和細(xì)胞因子水平及其與膝關(guān)節(jié)功能的相關(guān)性[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2008，11（10）：852-854.

收稿日期：2016-10-11；修回日期：2016-11-28