內(nèi)囊預警綜合征的研究進展

陳宏　李勤　蘇躍康　保玉蓮

【摘要】 內(nèi)囊預警綜合征是以反復發(fā)作刻板樣偏側(cè)運動及感覺障礙，不伴有皮質(zhì)癥狀的特殊類型的短暫性腦缺血發(fā)作。此病具有腦梗死轉(zhuǎn)化率高的特點，并且發(fā)病機制復雜。目前尚無標準的治療方案。聯(lián)合抗凝、抗血小板聚集、溶栓、擴容、調(diào)控血壓等治療可能對部分內(nèi)囊預警綜合征的患者有效。本文將對內(nèi)囊預警綜合征的發(fā)病機制、臨床特點、危險因素和治療等方面進行綜述，以便指導臨床診療。

【關(guān)鍵詞】 內(nèi)囊預警綜合征； 短暫性腦缺血發(fā)作； 腦梗死； 低灌注

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.5.084 文獻標識碼 A 文章編號 1674-6805（2017）05-0153-03

The Research Progress of Capsular Warning Syndrome/CHEN Hong，LI Qin，SU Yue-kang，et al.//Chinese and Foreign Medical Research，2017，15（5）：153-155

【Abstract】 Capsular warning syndrome is one special type of transient ischemic attack which has characteristics with recurrent rigid partial lateral motor and sensory dysfunction without cortical symptoms.CWS has a high cerebral infarction conversion rate and complex pathogenesis.At present，it has no standard treatment.It may have effect on part of capsular warning syndrome patients with united anticoagulation，anti-platelet aggregation，thrombolysis，volume expansion therapy and control blood pressure.This article will do a review about pathogenesis，clinical characteristics，risk factors and treatment of CWS to guide clinical diagnosis and therapy.

【Key words】 Capsular warning syndrome； Transient ischemic attack； Cerebral infarction； Hypoperfusion

First-authors address：Kunming Medical University，Kunming 650000，China

Donnan等[1]于1993年首次提出“內(nèi)囊預警綜合征”這一概念。此病臨床少見，但并非罕見，由于臨床醫(yī)師缺乏對此病系統(tǒng)的認識，使不少此類疾病進展為腦梗死，從而延誤其早期診斷和治療。目前國內(nèi)學者有關(guān)CWS的相關(guān)研究報道較少，近年來研究相對增多，現(xiàn)就內(nèi)囊預警綜合征的概念、發(fā)病機制、臨床特征、影像學特點、危險因素及治療等多方面作一簡要綜述以加深對這一疾病的認識。

1 概念

內(nèi)囊預警綜合征（capsular warning syndrome，CWS）是一種少見（約占1.5%）的短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）綜合征，是24 h內(nèi)發(fā)作≥3次刻板樣偏側(cè)運動或感覺障礙，不伴有皮質(zhì)癥狀（如失語、失用、忽視）的特殊類型TIA，又稱為逐漸增強型TIA，約42%表現(xiàn)為CWS起病的TIA患者發(fā)病后經(jīng)CT證實內(nèi)囊部位存在相應的新發(fā)梗死灶，故命名為“內(nèi)囊預警綜合征”[1]。近年來有研究發(fā)現(xiàn)，CWS的梗死灶不僅可以出現(xiàn)在內(nèi)囊，還可以出現(xiàn)在腦橋、丘腦、中腦等部位[2-4]。

2 病因和發(fā)病機制

2.1 穿支動脈低灌注

內(nèi)囊預警綜合征系特殊類型的TIA，大動脈粥樣硬化是TIA最常見病因，血流動力學改變和微栓子學說是TIA的主要發(fā)病機制，而前者是刻板樣TIA頻發(fā)的主要機制。內(nèi)囊預警綜合征的主要特點為刻板樣反復發(fā)作，多提示與大血管狹窄基礎(chǔ)上的血流動力學改變有關(guān)。目前穿支動脈供血區(qū)低灌注是多數(shù)學者普遍認同的CWS發(fā)病的主要機制。豆紋動脈病變是CWS最常見的病變血管，絕大多數(shù)豆紋動脈源于大腦中動脈[5]。國內(nèi)徐程華等[6]報道了2例表現(xiàn)為反復運動功能障礙的CWS，經(jīng)CT血流灌注成像檢查證實穿支動脈供血區(qū)低灌注，而頸動脈及頭顱CT血管成像未見血管狹窄，也未見發(fā)出穿支的大腦中動脈粥樣斑塊形成。因此這2例CWS均為穿支動脈供血區(qū)低灌注所致。目前國內(nèi)外學者研究較多的是此發(fā)病機制所致的CWS，顱內(nèi)血管動脈粥樣硬化是導致內(nèi)囊區(qū)梗死的重要病因之一。由于此病少見，多是小樣本量的研究，對于低灌注發(fā)生的具體原因尚不能明確，仍需大量臨床研究來闡明。

2.1.1 腦大血管病 腦大血管病變引起的低灌注亦可引起內(nèi)囊預警綜合征的發(fā)生，但相對少見[7]。Donnan[1]較早報道了50例CWS患者中，僅有1例合并同側(cè)大腦中動脈狹窄。近年來有國內(nèi)外學者報道了經(jīng)全腦血管造影檢查證實的大腦中動脈夾層也可引起與CWS相似的臨床癥狀，指出動脈夾層的形成可能引起豆紋動脈血流動力學改變或形成栓子脫落堵塞豆紋動脈入口而導致CWS的發(fā)生[8-9]。

2.1.2 腦小血管病 腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）是指顱內(nèi)小血管病變所引起的臨床、病理和影像學改變的一類疾病，主要累及腦小動脈、微動脈、小靜脈和毛細血管[10]。CVSD的臨床診斷大多基于磁共振成像檢查，其主要影像學改變包括腔隙性梗死、腔隙、腦白質(zhì)病變、腦微出血等。常見的病理學改變包括動脈硬化、脂質(zhì)透明變性等。近年來發(fā)現(xiàn)，很多CWS經(jīng)MRI證實為腔隙性梗死，并非TIA，其病因可能是CSVD[3]。Cohen等[11]曾報道1例CWS是由于Heubner返動脈開口狹窄和末端閉塞所致，Heubner返動脈多從大腦前動脈與前交通動脈相接處發(fā)出，認為小血管本身的動脈粥樣硬化性狹窄可造成其供血區(qū)低灌注。

2.2 梗死周圍去極化

近年來有學者提出梗死周圍去極化（peri-infarct depolarization，PID）這一可能機制來解釋臨床表現(xiàn)間歇性發(fā)作，認為梗死周圍去極化是腦缺血損傷發(fā)生的損傷級聯(lián)反應機制之一，可引起腦組織代謝紊亂，使梗死中心逐漸擴大[12-13]，推測其可能在CWS的發(fā)病中起一定的作用。梗死周圍去極化會影響鄰近的運動或感覺傳導通路，引起癥狀間歇性出現(xiàn)，導致CWS發(fā)作。脈絡膜前動脈發(fā)作性低灌注引起反復類似Jackson樣單純感覺障礙的CWS發(fā)作，提示可能與內(nèi)囊后肢按一定順序分布的周圍神經(jīng)細胞依次去極化有關(guān)[14]。

2.3 其他

另有一些少見的個案報道，如Farrar等[2]描述了1例表現(xiàn)為右側(cè)偏癱和嚴重構(gòu)音障礙的CWS患者，腦血管造影顯示左側(cè)椎動脈發(fā)育不良，發(fā)作7 d后的MRI顯示左側(cè)前部橋腦梗死，而內(nèi)囊區(qū)未見梗死灶。臨床表現(xiàn)類似CWS發(fā)作，但頭顱CT未發(fā)現(xiàn)內(nèi)囊梗死灶，需警惕橋腦警示綜合征可能。Ferro等[15]曾報道1例反復發(fā)作性偏側(cè)運動和感覺障礙的CWS患者，采用肝素和阿司匹林治療無效，經(jīng)抗癲癇治療后終止其發(fā)作，MRI提示雙側(cè)頂葉病變、硬膜竇血栓形成。腦靜脈竇血栓形成引起TIA發(fā)生較為罕見，推測可能是由于腦靜脈竇血栓形成導致血液流變學改變引起腦功能的功能或代謝紊亂所致，癥狀表現(xiàn)為反復TIA發(fā)作。

3 臨床特征

內(nèi)囊預警綜合征系短暫性腦缺血發(fā)作的一個亞型，其預后不良，回顧國內(nèi)外相關(guān)文獻，CWS的主要臨床特征如下：（1）主要累及皮層下內(nèi)囊區(qū)。（2）無皮質(zhì)受累表現(xiàn)如失語、失用及忽視等。（3）主要表現(xiàn)為單純運動性、單純感覺性或運動感覺性障礙。（4）多累及單側(cè)2/3以上肢體（面部、上肢或下肢）。（5）24 h內(nèi)出現(xiàn)至少3次的反復刻板樣的發(fā)作，可于短期內(nèi)緩解，頻繁發(fā)作的間歇期逐漸縮短，表現(xiàn)為反復刻板樣發(fā)作。（6）較易進展為腦梗死，CWS 7 d內(nèi)進展為卒中的風險約為60%[16]，較Donnan[1]教授報道的42%的卒中發(fā)生率有所升高。ABCD2量表評分可預測CWS患者的腦梗死風險[17]。（7）頭顱磁共振彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）可發(fā)現(xiàn)梗死病灶主要位于內(nèi)囊。最早Donnan[1]的研究中發(fā)現(xiàn)，CWS發(fā)病后新發(fā)的梗死區(qū)位于內(nèi)囊，后Farrar等[2]發(fā)現(xiàn)CWS也可出現(xiàn)腦橋梗死。另有研究發(fā)現(xiàn)CWS還可能導致丘腦、殼核、內(nèi)側(cè)蒼白球及放射冠等部位病變[3]，少數(shù)可見于中腦和胼胝體[4]。（8）除外大動脈狹窄。此外，某些患者發(fā)病時的臨床表現(xiàn)可類似于Jackson癲癇，表現(xiàn)出的感覺和/或運動癥狀按照一定的順序發(fā)展[14]，較易誤診。

4 影像學特點

顱腦CT在內(nèi)囊預警綜合征患者發(fā)病早期掃描病灶的檢出率較低，主要用于與其他發(fā)作性疾病相鑒別，如缺血性腦卒中、腫瘤等。Donnan等[1]曾報道50例CWS患者的CT病灶檢出率為50%。相比之下，顱腦磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）檢查顯得尤為重要，其中，彌散加權(quán)成像檢查對急性腦缺血的敏感度高，可作為CWS患者的首選檢查。對于類似Prabhakaran等[8]報道的合并大腦中動脈夾層的CWS患者，通過顱腦磁共振檢查大多顯示正常，不易檢出病變，臨床醫(yī)生容易漏診，不能正確評估疾病的危重程度。但是通過進行腦血管成像這一檢查可進一步發(fā)現(xiàn)病變血管從而證實診斷。腦血管成像可以有效發(fā)現(xiàn)大血管病變，也可以檢出小血管異常，因此它是血管病變的金標準。腦灌注成像檢查可幫助發(fā)現(xiàn)早期CT檢查陰性的CWS患者的低灌注區(qū)，此低灌注區(qū)相應部位往往預示著腦梗死的發(fā)生[12]。因部分CWS患者可進展為腦梗死，通過灌注異常可早期發(fā)現(xiàn)梗死征象，幫助評估病情的進展程度。

5 危險因素

CWS是TIA的一種特殊亞型，CWS與TIA及腦梗死有著密切聯(lián)系，故引起TIA及腦梗死發(fā)生的相關(guān)危險因素亦可引起CWS的發(fā)生，三者在發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)及影像學特點等多個方面有著相似之處而難以嚴格區(qū)分。CWS進展為腦梗死的危險因素尚未明確指出。

5.1 傳統(tǒng)因素

卑紅喆等[17]的臨床研究發(fā)現(xiàn)，ABCD2評分較高是CWS患者發(fā)生腦梗死的獨立危險因素，可預測CWS患者的腦梗死風險。ABCD2評分包括高齡、高血壓、起病臨床癥狀偏重、持續(xù)時間長及糖尿病，其評分越高，發(fā)生腦梗死的風險亦相應增高。年齡增大可促進動脈硬化，高齡患者動脈硬化程度更重。伴有高血壓、糖尿病、心房顫動、吸煙、卒中史等TIA傳統(tǒng)危險因素易導致CWS患者發(fā)生腦梗死。

5.2 可能因素

有臨床研究認為，體溫升高可能是CWS發(fā)展為腦梗死的一個獨立危險因素。發(fā)熱使外周血白細胞數(shù)增多，并釋放炎性因子，損害或影響內(nèi)皮細胞和血小板的功能，從而使血小板聚集功能增加；當發(fā)熱或感染后炎性細胞增加，可明顯抑制舒血管因子的活性，影響腦血流量及微循環(huán)，從而加重腦缺血缺氧[18-20]。因此，卒中早期發(fā)熱或感染往往會加重腦血管病的病情?；颊呷朐簳r體溫偏高，可能預示著神經(jīng)功能癥狀的加重和預后不良。

6 治療

6.1 抗栓治療

關(guān)于CWS的治療尚沒有一個公認的標準治療方案。目前，報道的CWS的治療方案包括單純或雙聯(lián)抗血小板聚集、抗凝、擴容、溶栓等。不同的治療方案對CWS的治療效果尚不能達成一致。有報道認為，抗凝、單純甚至雙重抗血小板聚集等傳統(tǒng)抗栓治療效果不佳[21]；另有報道認為雙重抗血小板聚集、抗凝、溶栓、擴容、介入治療等聯(lián)合治療效果較好[22]。但在抗凝、抗血小板聚集的用量上未達到一致意見。Fahey等[23]曾報道2例CWS患者存在阿司匹林抵抗，經(jīng)氯吡格雷口服及擴容治療后可阻止CWS進展為腦梗死。但關(guān)于阿司匹林抵抗在CWS中的機制尚不清楚，需進一步研究。

6.2 靜脈溶栓治療

重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）靜脈溶栓對CWS的療效目前仍存在較大的爭議。對于頻發(fā)的TIA患者靜脈溶栓或許有效。Vivanco-Hidalgo等[24]對4例CWS患者進行rt-PA靜脈溶栓，其中3例神經(jīng)功能缺損完全恢復，且DWI顯示無病灶。但其病例數(shù)較少，支持靜脈溶栓證據(jù)尚不充分。推測可能與血栓形成的原因有關(guān)。另有研究報道顯示，CWS患者并未因接受rt-PA靜脈溶栓而改變其自然病程，溶栓后CWS患者仍可有反復的缺血發(fā)作，影像學檢查可發(fā)現(xiàn)梗死灶，甚至部分患者遺留不同程度的神經(jīng)功能缺損[25-26]。目前報道的多是關(guān)于穿支動脈低灌注引起的CWS進行rt-PA靜脈溶栓治療的相關(guān)研究，針對其他發(fā)病機制的CWS患者rt-PA靜脈溶栓的療效尚缺乏討論，需要進一步的研究。

6.3 抗癲癇治療

另有學者發(fā)現(xiàn)，抗癲癇治療對部分CWS患者有效，提示抗癲癇藥物可能用于治療CWS患者[2]。但在癲癇患者中的選擇特異性尚未明確，尚需進一步深入研究。

6.4 改善血流動力學治療

丁苯酞可改善腦缺血區(qū)的微循環(huán)，促進缺血區(qū)血管新生，增加缺血區(qū)腦血流[27]。有研究表明，發(fā)病機制為低灌注和腦小血管病的CWS，其側(cè)支循環(huán)不良，應用丁苯酞及擴容治療可取得一定的療效[28]。

6.5 其他

Lee等[7]曾報道1例CWS患者合并大腦中動脈狹窄，行血管介入治療改善穿支動脈供血區(qū)的灌注后，患者癥狀未再發(fā)作。但目前尚缺乏大樣本的臨床研究，對CWS患者的選擇特異性仍不能明確。有學者建議積極調(diào)控血壓，同時應避免低血壓的發(fā)生。對于其他少見病因經(jīng)明確診斷后應盡量實行病因治療[5]。

由于內(nèi)囊預警綜合征是短暫性腦缺血發(fā)作的一種特殊類型，較為少見，且與缺血性卒中關(guān)系密切，梗死轉(zhuǎn)化率較高，更需臨床醫(yī)生倍加關(guān)注。對于頻發(fā)刻板樣發(fā)作的TIA應更加警惕內(nèi)囊預警綜合征的存在。在CWS的治療方面無明確的指南，需根據(jù)患者不同的癥狀、影像學表現(xiàn)等多方面結(jié)合后選擇相應的治療方案，進行個體化治療。國人對卒中預警癥狀知曉率仍低，需加強教育及宣傳力度，盡量減輕TIA或卒中患者的神經(jīng)功能缺損程度，提高其生活質(zhì)量，改善預后。目前國內(nèi)外關(guān)于內(nèi)囊預警綜合征的報道多是個案和病例分析報道，缺乏大樣本的流行病學研究。目前關(guān)于CWS診斷和治療標準尚未得出統(tǒng)一結(jié)論，期待今后能報道更多的大樣本臨床研究，在內(nèi)囊預警綜合征的病因、發(fā)病機制及診斷、治療等多方面研究探索更加深入，為臨床實踐提供指導借鑒。

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（收稿日期：2016-10-09）