呼吸道感染藥物的毒性研究

孔英

蒙陰縣中醫(yī)醫(yī)院兒科護(hù)理，山東臨沂 276200

呼吸道感染藥物的毒性研究

孔英

蒙陰縣中醫(yī)醫(yī)院兒科護(hù)理，山東臨沂 276200

呼吸道感染是最常見的疾病，主要是指普通感冒、咽炎、扁桃體炎、急性鼻竇炎、中耳炎、喉炎。超過80%的呼吸道感染是由病毒引起的，所以抗生素在呼吸道感染中得到較多的使用。抗生素在中國的疾病治療中較為常見，雖然抗生素對(duì)病毒感染具有較好的臨床療效，但是不可避免的存在一定的藥物毒性，該文從對(duì)抗生素的藥物毒性角度，分析呼吸道感染中抗生素的使用問題。

呼吸道感染；藥物毒性；抗生素

在第21世紀(jì)，耐藥菌感染控制與細(xì)菌耐藥性防控已經(jīng)成為與抗菌藥物應(yīng)用發(fā)展的主要目標(biāo)，特別是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐萬古霉素耐藥腸球菌、大腸埃希菌和其他腸桿菌科細(xì)菌碳青霉烯類耐藥腸桿菌科細(xì)菌細(xì)菌。更好的抗菌藥物傳統(tǒng)抗菌藥物的使用方法在現(xiàn)代發(fā)展，規(guī)范、合理使用，實(shí)現(xiàn)有效的治療細(xì)菌感染，以防止和減少抗生素耐藥菌的傳播已成為臨床研究的重點(diǎn)。發(fā)展抗菌藥物包括重大疾病、難治性感染的治療、發(fā)展公共衛(wèi)生事業(yè)以滿足臨床需要。藥物治療需要科學(xué)有效，可靠的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，充分證明其安全性和有效性。

1 呼吸道感染的藥物應(yīng)用

普通感冒是一種自限性疾病，上呼吸道感染門診包括中耳炎，滲出性中耳炎積液，持續(xù)6周以上，無急性感染，不使用抗生素，如超過3個(gè)月，應(yīng)考慮使用抗生素；急性中耳炎是指全身或局部癥狀者可優(yōu)先使用抗生素，青霉素、羧芐青霉素、頭孢菌素類抗生素支原體、大環(huán)內(nèi)酯類。

鼻竇炎：單純的病毒性鼻竇炎不含抗生素，細(xì)菌性鼻竇炎可使用同樣的抗生素。咽炎和扁桃體炎：不使用抗生素如病毒，疑似鏈球菌感染的磺胺甲惡唑青霉素肺炎球菌和流感病毒，扁桃體滲出、第一代頭孢菌素過敏，選擇大環(huán)內(nèi)酯類。病毒性喉炎：單純性喉炎無并發(fā)癥無抗生素、喉梗阻合并糖皮質(zhì)激素、細(xì)菌青霉素或羧芐青霉素、聯(lián)苯芐唑青霉素，由三代頭孢菌素、萬古霉素、。

急性下呼吸道感染：是指氣管、支氣管、毛細(xì)血管和肺泡、肺間質(zhì)性肺炎是第一傳染病對(duì)人類的健康構(gòu)成了嚴(yán)重的威脅，主要的病原體是細(xì)菌。主要病原菌的抗生素療程支氣管炎病毒或反應(yīng)性氣道疾病少于7 d的病毒，咳嗽、痰量、膿性痰和外周血細(xì)胞也增加；細(xì)菌感染優(yōu)先選擇青霉素、大環(huán)內(nèi)酯類治療。

毛細(xì)支氣管炎：病毒、支原體、衣原體感染的病原菌，原有心肺疾病、免疫功能異常、支原體、衣原體感染，使用抗生素治療?？股氐氖褂脩?yīng)該是最致病性檢測(cè)，在病原體的抗生素的使用，根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度、年齡、癥狀、體征、胸部X線檢查細(xì)菌流行病學(xué)監(jiān)測(cè)結(jié)果進(jìn)行使用。

金黃色葡萄球菌、支原體等病原體，青霉素類、第一代頭孢菌素；第二代頭孢菌素類、大環(huán)內(nèi)酯類、支原體、嚴(yán)重的應(yīng)該收住院。根據(jù)選擇的敏感性，第三代頭孢菌素或廣譜抗真菌。

2 抗菌藥物的毒性分析

抗菌是一種殺菌或抑菌活性，主要用于一般的口服、肌肉注射、靜脈輸液等。各種抗生素（通常是改進(jìn)的化學(xué)衍生物直接從微生物次生代謝產(chǎn)物如β-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類）氨基糖苷類、四環(huán)素類、糖、肽（脂肪），利福霉素類，和各種各樣的合成抗菌藥物，如磺胺類、喹諾酮類、惡唑烷酮、4-硝基咪唑、異煙肼、沒有或只有微弱的抗菌活性，但可以顯著提高化合物的抗菌活性。作為β-內(nèi)酰胺酶的指導(dǎo)原則。

自從青霉素誕生40年代到70年代末研究和應(yīng)用抗菌藥物，抗菌藥物的發(fā)展已經(jīng)取得了巨大的成功，已成為臨床治療的一部分，廣泛用于治療和預(yù)防疾病，大大降低了傳染病的死亡率，但也可能導(dǎo)致臨床耐藥細(xì)菌耐藥性的增加和廣泛耐藥菌株。抗菌藥物的抗菌作用主要是由于用藥量大，且沒有過多使用抗生素等相關(guān)綜合征，是指藥物的不合理使用。近年來，由于需求的增加和藥品開發(fā)成本的增加導(dǎo)致抗菌藥物的發(fā)展正在放緩。

3 抗菌藥物毒性預(yù)防

臨床試驗(yàn)應(yīng)遵循的基本原則的相關(guān)要求，探索目標(biāo)適應(yīng)證和給藥方案，包括最佳劑量治療，用藥頻率和對(duì)安全和藥品登記效力的最后確認(rèn)時(shí)間，并提供臨床依據(jù)?？咕幬锱R床試驗(yàn)應(yīng)體現(xiàn)抗菌藥物的特性，探討其殺滅或抑制細(xì)菌生長的能力、臨床分離株的敏感性和耐藥性，并反映其代謝和疾病的治療。對(duì)身體的不利影響。遵循應(yīng)用藥物臨床試驗(yàn)要求的指導(dǎo)原則，明確了基本技術(shù)和抗菌藥物臨床試驗(yàn)的要求，但并不能完全涵蓋各種具體的抗菌藥物臨床試驗(yàn)。

指導(dǎo)原則對(duì)藥品注冊(cè)申請(qǐng)人和臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)、規(guī)劃、實(shí)施和監(jiān)督臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)數(shù)據(jù)的采集和分析，提供必要的技術(shù)指導(dǎo)，使安全有效的抗菌劑。抗菌藥物臨床試驗(yàn)管理制度這一創(chuàng)新指導(dǎo)思想主要適用于地方醫(yī)院。其他新型抗菌藥物臨床試驗(yàn)也可參照實(shí)施。

4 抗菌藥的毒性試驗(yàn)

4.1 藥學(xué)研究和臨床研究

應(yīng)充分了解抗菌藥物的臨床藥物研究的數(shù)據(jù)（包括結(jié)構(gòu)、制備、穩(wěn)定性和質(zhì)量控制）和非臨床研究數(shù)據(jù)（包括動(dòng)物藥理學(xué)、毒理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)等）熟悉醫(yī)藥的抗微生物活性、藥理特性的特點(diǎn)，靶器官毒性和其他信息，并分析和臨床試驗(yàn)結(jié)果的設(shè)計(jì)必須充分考慮。

4.2 與臨床試驗(yàn)相關(guān)的微生物學(xué)的藥效學(xué)研究

必須充分認(rèn)識(shí)在體外和體內(nèi)動(dòng)物研究目標(biāo)菌結(jié)果藥物：了解藥物對(duì)細(xì)菌的抗菌作用，革蘭陽性菌和兼性厭氧菌和厭氧菌，革蘭氏陰性菌的抗菌譜及抗菌活性。應(yīng)變測(cè)量必須包括屬標(biāo)準(zhǔn)菌株（ATCC）株和已知的耐藥機(jī)制，在藥物研究中的其他病原微生物（如支原體、衣原體，螺旋桿菌等）。體外活性藥物測(cè)定過程的理解，確定細(xì)菌的種類數(shù)量，包括各種典型菌株（菌和耐藥菌株和其他相關(guān)機(jī)構(gòu)，收集等）以及國內(nèi)外批準(zhǔn)了解主流醫(yī)學(xué)相應(yīng)的抗菌處理，特別是在藥物在抗菌活性的比較的基礎(chǔ)上的抗菌活性及作用機(jī)制的治療效果密切相關(guān)。

最低抑菌濃度（MIC）是評(píng)價(jià)抗菌藥物抗菌活性的重要指標(biāo)，其測(cè)定結(jié)果受很多因素的影響，所以本實(shí)驗(yàn)使用的菌種，培養(yǎng)基的組成和化學(xué)性質(zhì)（固體或液體）、pH值、滲透壓、離子強(qiáng)度、離子濃度和生長因子。環(huán)境條件（如溫度、壓力、濕度等）和質(zhì)量控制應(yīng)有相應(yīng)的知識(shí)，符合標(biāo)準(zhǔn)要求，確定符合實(shí)驗(yàn)方法的，也可用于臨床菌株藥敏試驗(yàn)。同時(shí)，也應(yīng)該影響血清白蛋白的抗菌活性和藥物敏感試驗(yàn)，細(xì)菌種類和亞種的結(jié)果，包括50%種藥物抑制細(xì)菌的最低濃度（50%最低抑菌濃度，MIC50），對(duì)90%種藥物抑制的最低濃度（90%最低抑菌濃度，MIC90）在臨床試驗(yàn)和抗菌的相關(guān)知識(shí)。在實(shí)驗(yàn)中，研究靶向藥物的體外抗菌活性，對(duì)病原菌野生株（MIC分布）和動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)（PK／PD）數(shù)據(jù)，提出了微生物藥物的轉(zhuǎn)折點(diǎn)，更好的對(duì)流行病學(xué)和臨床試驗(yàn)提出建議。

該次試驗(yàn)完成后，患者成功治愈或?qū)IC的臨床結(jié)果治療失敗的病原體臨床試驗(yàn)藥物的分布，研究結(jié)果和PK/PD臨床試驗(yàn)參數(shù)、數(shù)據(jù)的綜合分析，并提出了流行病學(xué)的參考點(diǎn)，藥物建議的初步研究，為對(duì)目標(biāo)菌的臨床參考價(jià)值的切入點(diǎn)，在更廣泛的臨床和臨床微生物學(xué)和PK/PD累計(jì)上市后提交的資料在生產(chǎn)中的應(yīng)用，進(jìn)一步發(fā)展臨床驗(yàn)證。

4.3 抗菌藥理分析

兩種或兩種以上抗菌藥物的活性可能有不同的藥效學(xué)研究結(jié)果，包括協(xié)作、添加劑、拮抗和獨(dú)立行動(dòng)的聯(lián)合抗菌效果的分析，了解實(shí)驗(yàn)方法和質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)要求的重要價(jià)值，用實(shí)驗(yàn)的方法確定合規(guī)性，對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果和臨床試驗(yàn)分析的總價(jià)值。某些抗生素的細(xì)胞和亞細(xì)胞濃度，其濃度的細(xì)胞或亞細(xì)胞濃度的測(cè)定是非常好的測(cè)試程序的設(shè)計(jì)。當(dāng)目標(biāo)病原體被吞噬而不是通過殺死宿主的防御機(jī)制時(shí)，這種現(xiàn)象具有重要的臨床價(jià)值。了解實(shí)驗(yàn)方法和質(zhì)量控制，實(shí)驗(yàn)方法確定符合標(biāo)準(zhǔn)要求。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果及臨床試驗(yàn)表明，抗生素對(duì)細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)的影響，適合該實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型的信息尤為重要。動(dòng)物模型的結(jié)果可以反映在聯(lián)合治療體內(nèi)的療效，并可用于探索的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)的藥物，藥效學(xué)特性的藥物暴露，在感染清除在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)細(xì)胞內(nèi)的病原體感染的殺菌時(shí)間，感染源感染動(dòng)物模型，細(xì)菌感染的數(shù)量，藥物治療（包括單劑量，每日的頻率和持續(xù)時(shí)間），再收集體內(nèi)藥效學(xué)的具體試驗(yàn)數(shù)據(jù)處理和分析相應(yīng)的理解和分析的結(jié)果。

5 討論

其他相關(guān)要求經(jīng)審批藥品臨床試驗(yàn)結(jié)論的審批，注重臨床試驗(yàn)和非臨床藥品質(zhì)量檢驗(yàn)和藥品質(zhì)量和上市產(chǎn)品質(zhì)量的一致性。有明確的目標(biāo)為感染性疾病的治療，抗菌藥物臨床試驗(yàn)，以確保及時(shí)和有效治療患者的具體問題的測(cè)試，以確定具體的治療，測(cè)試計(jì)劃和變化必須經(jīng)藥物委員會(huì)批準(zhǔn)。

在抗生素后效應(yīng)的抗菌效果的臨床試驗(yàn)結(jié)果（PAE，PAE）和藥效學(xué)抗菌特性分析。重要的標(biāo)志是受試者的藥物效應(yīng)、藥物濃度和微生物藥物暴露。如何了解實(shí)驗(yàn)方法和質(zhì)量控制，以確定它們是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求的方法和效果分析的實(shí)驗(yàn)結(jié)果和7種抗生素的價(jià)值。在亞抑菌濃度的抗生素，抗生素亞抑菌效果的臨床試驗(yàn)，PA-中小型生物對(duì)藥效的抗菌性能和抗菌特性的重要作用。要了解實(shí)驗(yàn)方法和質(zhì)量控制，實(shí)驗(yàn)方法確定符合標(biāo)準(zhǔn)要求，對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行臨床試驗(yàn)分析。

亞抑菌濃度亞抑菌濃度（低濃度）也對(duì)抗菌藥物的特性分析的重要作用，了解實(shí)驗(yàn)方法和質(zhì)量控制，用實(shí)驗(yàn)方法確定符合標(biāo)準(zhǔn)的要求，對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果和價(jià)值的非常重要的分析價(jià)值。與細(xì)菌耐藥性的形成機(jī)理、抗性評(píng)價(jià)抗菌藥物臨床試驗(yàn)的形成機(jī)理、試驗(yàn)方法和質(zhì)量控制的認(rèn)識(shí)，以確定它們是否滿足標(biāo)準(zhǔn)要求的方法，對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的分析，包括是否有特殊的物種，耐藥菌的耐藥機(jī)制，和其他藥物的交叉耐藥性，聯(lián)合抗菌效果的結(jié)合使用。

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1672-5654（2017）05（b）-0118-02

2017-02-13）

10.16659/j.cnki.1672-5654.2017.14.118

孔英（1973-），女，山東臨沂人，本科，主治醫(yī)師，主要從事臨床呼吸內(nèi)科工作。