多酚對脂肪細(xì)胞作用機(jī)理的研究進(jìn)展

檀 昕，程安瑋，孫金月，谷春梅，劉 超，郭 溆

(1山東省農(nóng)業(yè)科學(xué)院農(nóng)產(chǎn)品研究所，濟(jì)南 250100； 2吉林農(nóng)業(yè)大學(xué)食品科學(xué)與工程學(xué)院，長春 130118)

多酚對脂肪細(xì)胞作用機(jī)理的研究進(jìn)展

檀 昕1，2，程安瑋2，孫金月2，谷春梅1，劉 超2，郭 溆2

(1山東省農(nóng)業(yè)科學(xué)院農(nóng)產(chǎn)品研究所，濟(jì)南 250100；2吉林農(nóng)業(yè)大學(xué)食品科學(xué)與工程學(xué)院，長春 130118)

對多酚類物質(zhì)對脂肪細(xì)胞的抗炎、抗肥胖、調(diào)節(jié)代謝等方面的生理功能的作用機(jī)理進(jìn)行綜述。

多酚；脂肪細(xì)胞；生理功能

脂肪細(xì)胞是能量代謝的重要調(diào)節(jié)者，尤其對糖脂代謝有著很好的調(diào)控作用，是能量存儲的關(guān)鍵場所[1]。許多慢性疾病的發(fā)病機(jī)制都與脂肪細(xì)胞的數(shù)量和體積有著密切的聯(lián)系。脂肪細(xì)胞的功能性異常會引起肥胖、糖尿病等慢性疾病，因此，脂肪細(xì)胞是相關(guān)疾病研究的重要靶細(xì)胞[2]。研究證明，多酚作為具有潛在療效的羥基類化合物對誘發(fā)的病癥能夠起到調(diào)控作用，因而受到廣泛的關(guān)注。多酚主要分為類黃酮類、酚酸類、酚醇類、單寧類以及花色苷類等[3]，可通過抑制致炎性因子、促進(jìn)抗炎性因子的表達(dá)和分泌發(fā)揮抗炎的作用，可通過抑制脂肪細(xì)胞增殖分化達(dá)到預(yù)防肥胖的效果，能有效降低血脂、調(diào)節(jié)代謝，有預(yù)防的作用。以下就多酚對脂肪細(xì)胞的幾個(gè)功能特性進(jìn)行闡述。

1 多酚對脂肪細(xì)胞代謝的調(diào)節(jié)作用

體內(nèi)脂肪細(xì)胞代謝是一個(gè)異常活躍、不斷循環(huán)往復(fù)的過程，包括合成代謝和分解代謝兩部分，通過脂肪酸的合成和甘油三酯的水解相互轉(zhuǎn)化來調(diào)節(jié) 。一旦代謝失衡會造成代謝綜合征的發(fā)生，主要表現(xiàn)為肥胖、高胰島素血癥、高血糖、高血壓、血脂紊亂、胰島素抵抗等。多酚作為獨(dú)特的天然藥物對機(jī)體脂質(zhì)代謝有著明顯的協(xié)調(diào)作用。脂肪組織中瘦素和脂聯(lián)素的表達(dá)異常都會引發(fā)相關(guān)的代謝疾病[4]。研究證明，在細(xì)胞體外培養(yǎng)中，添加不同濃度的、含有豐富多酚的凍干蔓越莓(LBC)進(jìn)行干預(yù)，能夠顯著地下調(diào)細(xì)胞中瘦素的表達(dá)和分泌，脂聯(lián)素的mRNA表達(dá)和蛋白分泌呈現(xiàn)上升的趨勢。脂聯(lián)素具有抗糖尿病、抗炎、抗動(dòng)脈粥樣硬化等功能，它在糖尿病和代謝綜合征的發(fā)展方面也起著關(guān)鍵的作用，高水平的脂聯(lián)素能防止糖代謝的障礙。因此，LCB對代謝異常等疾病有著很好的改善作用[5]。通過油紅O染色以及甘油三酯的酶法測定顯示，綠原酸能夠顯著減少脂肪積累和脂滴的形成[6]。此外，咖啡堿和綠原酸的協(xié)同作用能夠顯著抑制脂肪合成，它的效果要優(yōu)于綠原酸的單獨(dú)作用，而咖啡堿的單獨(dú)使用則沒有明顯的效果，這表明綠原酸在調(diào)節(jié)代謝方面發(fā)揮著重要作用[6]。鄭國棟等[7]以小鼠為模型，研究證明綠茶成分中的咖啡堿能夠加速脂肪分解，兒茶素可以抑制脂肪合成，兒茶素和咖啡堿協(xié)同顯著提升小鼠肝臟內(nèi)?；o酶A氧化酶的活性并且降低脂肪酸合成酶的活性，這表明多酚能夠改變與代謝相關(guān)酶的活性，從而抑制脂肪的積累調(diào)節(jié)代謝。過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR-γ)在脂質(zhì)代謝以及維持能量平衡方面扮演著重要的角色，在肥胖和胰島素抵抗上的作用也十分明顯。兒茶素可以通過降低與脂代謝相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子PPAR-γ的表達(dá)來抑制脂肪細(xì)胞的分化和積累，達(dá)到預(yù)防肥胖癥的作用。綜上所述，多酚類物質(zhì)對脂肪細(xì)胞中的脂質(zhì)代謝有著顯著的調(diào)控作用，它能夠使代謝維持在一個(gè)相對穩(wěn)定的條件下并降低相關(guān)疾病的發(fā)病率。

2 多酚的抗炎作用及機(jī)制

近年來報(bào)道顯示，炎癥因子的產(chǎn)生是一個(gè)大量消耗能量的過程[8]。脂肪細(xì)胞不僅可以大量的儲存能量，還是一個(gè)活躍的內(nèi)分泌器官。大量研究表明，多酚類物質(zhì)在減輕TNF-α誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和抵抗炎性疾病上起著至關(guān)重要的作用。據(jù)調(diào)查可知，茶黃素-3’、3-雙沒食子酸(TF3)作為紅茶中的多酚類化合物在脂肪細(xì)胞主要通過AMPK信號通路來調(diào)節(jié)炎性因子的基因表達(dá)[9]。AMPK作為一個(gè)重要的能量傳感器廣泛存在于真核細(xì)胞中，一旦被激活能夠有效地減輕不同刺激誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)[10]。多酚可以通過AMPK磷酸化SIRT1等下游蛋白來間接下調(diào)NF-KB的表達(dá)，進(jìn)而調(diào)節(jié)RevA/p65的去乙?；傅慕Y(jié)果，起到抗炎的作用[11]。這也表明，多酚的抗炎過程是通過直接阻止蛋白乙?；瓿傻?。此外，食物提取物中的表茶兒素也有著很好的抗炎效果。TNF-α是脂肪組織發(fā)生慢性炎癥反應(yīng)的主要參與者，它能夠造成AMPK活性的顯著下降，促使炎癥反應(yīng)增加。此外，它能夠激活A(yù)MPK下調(diào)NF-KB的活性，有效地抑制與炎癥相關(guān)的TNF-α介導(dǎo)的基因的轉(zhuǎn)錄，還能降低IL-6等促炎性因子的水平以此達(dá)到抗炎的效果。通過酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定巨噬細(xì)胞中TNF-α的分泌量[12]。在表茶兒素單獨(dú)作用時(shí)，巨噬細(xì)胞中的TNF-α等炎性因子的含量沒有明顯的變化。如果用0.5μg/mL培養(yǎng)24h后，巨噬細(xì)胞則會分泌大量的TNF-α。添加表茶兒素后，細(xì)胞上清液中TNF-α的濃度顯著降低[13]。大量研究表明，加入TNF-α對3T3-L1成熟脂肪細(xì)胞培養(yǎng)24h，采用RT-PCR對細(xì)胞因子進(jìn)行檢測。IL-6、MCP-1、和TNF-α的mRNA水平顯著增加。而加入不同濃度表茶兒素同時(shí)培養(yǎng)的細(xì)胞可以防止這些細(xì)胞因子的增加。與RNA檢測相似，經(jīng)過TNF-α培養(yǎng)24h的脂肪細(xì)胞通過Westernblot評估發(fā)現(xiàn)MCP-1和TNF-α在蛋白水平上增加了2.2倍，在一定濃度下表茶兒素能夠阻止這些蛋白水平的增加[13]。此外，TNF-α還會導(dǎo)致PTP1B在蛋白水平上的顯著增加，經(jīng)表茶兒素培養(yǎng)后被抑制。總之，表茶兒素可以減輕TNF-α介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。葡萄因富含豐富的多酚類物質(zhì)具有很好的抗炎能力。葡萄粉提取物(GPE)對TNF-α介導(dǎo)的炎癥具有保護(hù)作用。它可以減弱脂肪細(xì)胞中IL-6、IL-8、IL-1β、COX-2等炎性因子的表達(dá)，抑制TNF-α介導(dǎo)的胞外信號調(diào)節(jié)激酶和c-Jun的活性，并且還能降低AP-1、NF-KB的轉(zhuǎn)錄[14]。總體來講，表明多酚類物質(zhì)能夠在一定程度上抑制炎癥的發(fā)展。

3 多酚的抗肥胖作用及機(jī)制

肥胖是一種復(fù)雜的、慢性的、多因子紊亂的健康問題，脂肪細(xì)胞分化以及數(shù)量的增加都與肥胖癥的發(fā)展有著密切的聯(lián)系。因此，抑制脂肪細(xì)胞分化已經(jīng)被認(rèn)定為是治療肥胖的重要策略[15]。研究表明，黃芩素作為多酚類化合物能夠有效地減少脂肪細(xì)胞的分化并且減少脂質(zhì)積累。黃芩素(BAI)能通過劑量依賴的方式下調(diào)PPARC2 mRNA表達(dá)抑制3T3-L1小鼠前體脂肪細(xì)胞分化和脂肪酸合酶(FAS)的活性。這些都表明黃芩素在肥胖等相關(guān)疾病的治療方面具有極大的潛力[16]。姜黃素通過抑制MAPK磷酸化以及參與Wnt信號途徑來抑制脂肪的產(chǎn)生，從而達(dá)到預(yù)防肥胖的目的[15]。6-姜酚是一種芳香族多酚，可通過下調(diào)PPAR和C/EBP以及與脂質(zhì)積累和代謝相關(guān)的脂肪標(biāo)記物如FAS、ap2的表達(dá)來抑制脂肪的形成。它還能夠減輕脂肪細(xì)胞中胰島素誘導(dǎo)的GSK3β(Ser9)磷酸化。此外，6-姜酚還可通過衰減AK6/GSK3通路抑制脂肪細(xì)胞的分化，達(dá)到預(yù)防肥胖的作用[17]。安石榴苷和鞣花酸作為石榴皮中的有效成分對脂肪酸合成酶(Fas)的活性表現(xiàn)出較強(qiáng)的抑制作用，對脂肪細(xì)胞中脂質(zhì)的抑制呈現(xiàn)出劑量關(guān)系。這些表明石榴皮提取物可能對肥胖的預(yù)防和治療有良好功效[18]。桑葉提取物(MLE)和桑葉多酚提取物(MLPE)也能起到很好的抗肥胖的作用。采用Westernblot檢測分化成熟的脂肪細(xì)胞中SREBP-1和PPARγ的表達(dá)，經(jīng)MLE或MLPE治療后的細(xì)胞SREBP-1和PPARγ水平明顯下降。此外，經(jīng)MLE治療后細(xì)胞中與脂肪形成相關(guān)的特異性蛋白FAS的表達(dá)顯著降低，證明MLE和MLPE能夠通過抑制脂肪的形成達(dá)到抗肥胖的效果[19]。

4 多酚的降血脂作用及機(jī)制

隨著人們飲食習(xí)慣的改變，高血脂患者的比例呈逐年上升的趨勢，它所誘發(fā)的心血管疾病、冠心病等并發(fā)癥會嚴(yán)重威脅人類的健康。大量實(shí)驗(yàn)表明，多酚類物質(zhì)能夠有效地改善高血脂癥，起到預(yù)防的作用[20]。葡萄籽中的多酚類物質(zhì)可以通過降低大鼠血漿中低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和提高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平來起到降血脂的功效[20]。熊何健等[21]研究表明，在飼喂高脂飲食的同時(shí)加入葡萄籽多酚(GSP)相比于只飼喂高脂飲食的小鼠甘油三酯(TG)升高明顯緩慢，這表明GSP有抑制小鼠血脂升高的作用。在脂肪細(xì)胞中甘油三酯的含量受脂解和產(chǎn)脂兩個(gè)過程共同調(diào)節(jié)的影響。普洱茶中的EGCG和普洱茶乙酸乙酯提取物以及水層提取物都能促進(jìn)脂質(zhì)分解，同時(shí)降低TG的含量，這說明茶葉中多酚物質(zhì)和其他功能性成分能夠起到降脂的功效[22]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，石榴皮乙酸乙酯提取物可以顯著降低飼喂高脂飲食的大鼠血清的總膽固醇(TC)、TG、LDL-C、游離脂肪酸(FFA)的濃度，還可以升高HDL-C的濃度，它對肝脂也具有十分明顯的降低作用。研究顯示，在小鼠飲食中添加藍(lán)莓多酚可以有效降低血清中TC、TG、LDL-C水平，升高HDL-C水平[23]。這些研究結(jié)果表明多酚類物質(zhì)在降血脂方面的作用十分顯著[24]。

綜上所述，多酚作為獨(dú)特的天然藥物已經(jīng)逐漸成為當(dāng)今社會的研究熱點(diǎn)。多酚以脂肪細(xì)胞為靶點(diǎn)，通過調(diào)節(jié)相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子和其他炎性因子起到抗炎的作用，還可通過下調(diào)與脂肪形成相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子來抑制脂肪細(xì)胞分化，為治療肥胖癥提供了潛在的可能。此外，多酚能夠有效地阻止脂肪積累，降低血脂，使代謝維持在一個(gè)相對穩(wěn)定狀態(tài)，預(yù)防慢性疾病的發(fā)生。目前，在多酚治療炎癥、肥胖以及調(diào)節(jié)代謝等疾病方面，對其相關(guān)通路和下游因子的探究還不透徹，多酚對下游炎性酶和炎性因子的基因表達(dá)的調(diào)節(jié)是下一階段的研究重點(diǎn)；大多數(shù)報(bào)道只是對一個(gè)或幾個(gè)基因的研究較多，但對基因之間關(guān)聯(lián)性的探討還不夠深入，詳細(xì)的作用機(jī)制尚不清楚，在以后的研究過程中還有待進(jìn)一步探索?！?/p>

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Research Progress on Effects Mechanisms of Polyphenols on Adipocytes

TAN Xin1，2，CHENG An-wei2，SUN Jin-yue2，GU Chun-mei1，LIU Chao2，GUO Xu2

(1Institute of Agro-food Science and Technology，Shandong Academy of Agricultural Sciences，Jinan 250100，China；2College of Food Science and Engineering，Jilin Agricultural University，Changchun 130118，China)

The research advancements of the physiological function effects mechanisms of polyphenols on adipocytes including anti-inflammatory，anti-obesity and regulating metabolism were reviewed.

polyphenols；adipocytes；physiological function

山東省農(nóng)業(yè)科學(xué)院青年人才培養(yǎng)計(jì)劃；山東省農(nóng)業(yè)科學(xué)院重大科技成果培育計(jì)劃(項(xiàng)目編號：2016CGPY09)。

檀 昕(1991— )，女，碩士研究生，研究方向：長白山野生植物資源開發(fā)利用。

程安瑋(1975— )，女，博士研究生，副研究員，研究方向：食品新資源的開發(fā)。

(責(zé)任編輯 李婷婷)