高糖基化hCG在妊娠滋養(yǎng)細胞疾病診治方面的研究進展

王 珺 李長東 綜述 陳素文 審校

首都醫(yī)科大學附屬北京婦產醫(yī)院計劃生育科 (100026)

·綜 述·

高糖基化hCG在妊娠滋養(yǎng)細胞疾病診治方面的研究進展

王 珺 李長東 綜述 陳素文 審校

首都醫(yī)科大學附屬北京婦產醫(yī)院計劃生育科 (100026)

1 hCG-H的發(fā)現(xiàn)與來源

早在1983年，日本學者發(fā)現(xiàn)正常妊娠和罹患絨毛膜癌(簡稱絨癌)的女性子宮中hCG的N-連接糖鏈有所不同[4]。如今知道，絨癌病例中檢出的hCG正是hCG-H。起初hCG-H被當作是絨癌的特有標記，但隨著多項研究的開展，人們發(fā)現(xiàn)hCG-H也存在于正常妊娠婦女的血清和尿液中。研究發(fā)現(xiàn)，早孕期的總hCG中hCG-H幾乎占90%，而此時恰好是妊娠的第3周，即受精卵著床的時間[5]。自此，hCG-H被認為是一種與侵襲相關的因子。

受精卵的著床有賴于母體與胚胎之間一系列復雜的免疫應答反應。當受精卵定位并黏附于子宮內膜后，滋養(yǎng)細胞開始分化為合體滋養(yǎng)層細胞和細胞滋養(yǎng)層細胞，此時受精卵穿透并植入子宮內膜，合體滋養(yǎng)層細胞開始分泌hCG維持黃體壽命和功能。體外培養(yǎng)試驗表明，未黏附的囊胚分泌規(guī)則hCG，而在發(fā)生黏附的囊胚的培養(yǎng)介質中可檢測出hCG-H，提示囊胚分泌hCG-H從而便于著床[6]。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，合體滋養(yǎng)層細胞分泌規(guī)則hCG，而細胞滋養(yǎng)層細胞分泌hCG-H[7]，細胞滋養(yǎng)層細胞是未分化的分裂生長細胞，它在妊娠早期具有侵襲潛能，幫助受精卵著床，隨著滋養(yǎng)細胞的分化成熟，分泌的hCG分子由hCG-H轉為規(guī)則hCG。應用hCG-H特異性檢測抗體B152進行免疫熒光染色，發(fā)現(xiàn)hCG-H在妊娠第5周甚至更早的時候大量存在，但隨著妊娠周數(shù)的增加，hCG-H由妊娠3周時占總hCG的92%，下降至妊娠8周時占總10%以下[8]。從妊娠8周起，hCG-H一直維持在極低水平。

2 hCG-H的功能

除此之外，規(guī)則hCG促進細胞滋養(yǎng)層細胞分化為合體滋養(yǎng)層細胞，hCG-H促進細胞滋養(yǎng)層細胞的增殖，兩者的共同作用形成了絨毛的結構。由此可見，生理情況下囊胚的著床、絨毛的生長與分化、胎盤的形成，均是在規(guī)則hCG與hCG-H的協(xié)同作用下完成的[13]。

3 hCG-H有助于診斷GTD

完全性葡萄胎(CHM)和部分性葡萄胎(PHM)均存在父系基因的過表達，多數(shù)CHM是由1個精子與1個空卵受精后發(fā)生細胞內復制，形成雙精純合子(46，XX)，或2個精子同時與1個空卵受精形成雙精雜合子(46，XX或46，XY)[14]。PHM大部分來源于二倍父源和單倍母源的三倍體妊娠(69，XXX或69，XXY)，系由2個精子同時與1個卵子受精形成(單卵雙精雜合子)，或者由1個精子發(fā)生復制后與1個卵子受精形成(單卵雙精純合子)[15]。流行病學研究顯示，葡萄胎的發(fā)生率存在明顯地域差異[16]。在美國，葡萄胎的發(fā)病率約為1.1/1000次妊娠，而在亞洲地區(qū)發(fā)病率約為1～1.7/1000次妊娠[17]。葡萄胎的臨床表現(xiàn)為異常子宮出血及由hCG異常升高導致的代謝疾病，如甲亢、妊娠期高血壓疾病等。此外部分患者因大量hCG過度刺激卵巢而形成卵巢黃素化囊腫。盡管作為一種來源于妊娠滋養(yǎng)細胞的良性腫瘤，葡萄胎仍有進展為滋養(yǎng)細胞腫瘤(GTN)的可能，而持續(xù)性葡萄胎或侵襲性葡萄胎通常繼發(fā)于前次葡萄胎妊娠，少部分可發(fā)生于前次妊娠流產后[18]。通常情況下，血清hCG>100 000U/L提示有葡萄胎的可能。葡萄胎的主要風險來自于葡萄胎惡變，大約15%～20%的完全性葡萄胎和0.5%～1.0%的部分性葡萄胎有進展為GTN的可能[19]，研究發(fā)現(xiàn)這些惡變的患者血清中hCG-H的含量較非惡變者有顯著的升高[20]。

如前所述，在生理情況下hCG-H通過調節(jié)細胞凋亡等途徑促進囊胚著床。同樣，在侵襲性滋養(yǎng)細胞疾病的進展中，hCG-H同樣發(fā)揮了促進惡變的作用。在GTD中，hCG-H的水平明顯高于正常妊娠，且與疾病的惡性程度密切相關[21]。當女性自然分娩后，極少部分絨毛組織未即刻隨著惡露排出，而留在了子宮內，這些細胞滋養(yǎng)層細胞通常會轉化為無侵襲性的合體滋養(yǎng)層細胞，不會發(fā)生惡變。但是在少數(shù)情況下，在hCG-H的作用下殘存的細胞滋養(yǎng)層細胞會繼續(xù)增殖、侵犯周圍臟器，甚至發(fā)生遠處轉移，患者可在分娩后5周內出現(xiàn)呼吸困難、抽搐等癥狀，從而進一步診斷為絨毛膜癌[22]。

4 hCG-H可參與GTD病情的評估

多項研究結果已經證實，活躍期的GTN主要分泌的hCG分子是hCG-H，它具有促進腫瘤生長和轉移的作用[26]。美國hCG咨詢中心已經論證了hCG-H比值(hCG-H/總hCG)可以作為一種具有較高敏感性的指標，用來區(qū)分活躍期GTN和靜止期GTD。他們對比分析了82例GTN(其中包括30例絨癌)、26例葡萄胎和69例靜止期GTD的hCG-H比值，發(fā)現(xiàn)GTN組的hCG-H比值遠高于葡萄胎組及靜止期GTD組[26]。育齡期女性若發(fā)現(xiàn)持續(xù)性的血hCG輕度升高，首先要考慮最常見的原因，即靜止期GTD。在靜止期GTD中，hCG-H通常難以被檢測到或維持在極低水平，當GTD復發(fā)時可檢測出hCG-H的特異性升高，這為精準評估GTD的病情提供了可能。Cole等[27]回顧分析了133例靜止期GTD患者，其中127例未檢測出hCG-H，6例低水平hCG-H，其hCG-H比值在4%～27%；化療對于這133例靜止期GTD患者是無效的，且在6個月內大部分患者的hCG水平自行降至正常，因此推測靜止期GTD患者若血清中未檢測出hCG-H，即使其存在hCG的輕度升高，也不必治療。反之，若檢測出hCG-H，則預示著臨床復發(fā)的風險，因而需要積極治療[27]。統(tǒng)計數(shù)據表明，約20%的靜止期GTD會在幾周或幾年后復發(fā)，在靜止期內不能檢測出hCG-H，而hCG-H比例升高的時間，通常較hCG顯著升高或出現(xiàn)明顯臨床癥狀的時間要提前0.5～11個月[26]。因此，hCG-H可作為檢測新發(fā)或復發(fā)GTN的特異性標志物。

5 展望

hCG-H是一種特殊類型的hCG分子，與通常的規(guī)則hCG有著截然不同的生物學功能，可促進細胞滋養(yǎng)層細胞的著床和侵襲，可增強GTN的侵襲力。目前，人們對hCG-H在GTD的診斷和病情評估方面的作用有了初步的認識，但在GTD中通過何種分子生物學機制發(fā)揮作用的，是否存在更多的臨床意義正在進一步研究中。隨著hCG-H在GTD中研究的開展，hCG-H的檢測將為GTD的精確診斷和治療提供更為廣闊的空間。

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[責任編輯：張 璐]

10.3969/j.issn.1004-8189.2017.06.020

2017-01-13

2017-01-28