瑞格列奈藥物基因組學的研究進展Δ

宋金方，高秋芳，趙懿清（無錫市第三人民醫(yī)院藥學部，江蘇無錫214000）

瑞格列奈藥物基因組學的研究進展Δ

宋金方＊，高秋芳，趙懿清#（無錫市第三人民醫(yī)院藥學部，江蘇無錫214000）

目的：了解瑞格列奈藥物基因組學的研究進展，為瑞格列奈的臨床個體化給藥提供參考。方法：查閱近年來國內(nèi)外相關(guān)文獻，就瑞格列奈的藥物基因組學的研究進行歸納和總結(jié)。結(jié)果：瑞格列奈相關(guān)的藥物基因組學研究主要集中于藥物代謝和轉(zhuǎn)運相關(guān)基因、藥物作用靶點和受體的編碼基因、2型糖尿?。═2DM）易感基因等方面，其中KCNQ1、NeuroD1/BETA2、PAX4、NOS1AP、SLC30A8、IGF2BP2、UCP2、NAMPT為代表的T2DM易感基因?qū)θ鸶窳心嗡幮W的影響是目前研究的重點。T2DM易感基因可能通過影響胰島B細胞的增殖、腺苷三磷酸敏感性鉀通道（KATP）和電壓門控Ca2+通道的表達和活性以及胰島素分泌，從而增加T2DM的易感性并影響藥物治療反應性。CYP2C8、CYP3A4、SLCO1B1和MDR1等與藥物代謝和轉(zhuǎn)運有關(guān)的基因多態(tài)性可能影響瑞格列奈的藥-時曲線下面積、峰濃度、半衰期和清除率等，間接影響藥物療效和安全性。在開展藥物基因組學研究時，還應根據(jù)不同種族的等位基因頻率來選擇基因多態(tài)性位點，以期獲得更大的臨床應用價值。結(jié)論：基因多態(tài)性是瑞格列奈治療反應性個體差異的部分原因，有望通過基因?qū)虻膫€體化治療提高療效、減少不良反應。

瑞格列奈；基因多態(tài)性；藥物基因組學；個體化治療

2型糖尿?。═ype 2 diabetes mellitus，T2DM）是機體在環(huán)境因素和遺傳因素作用下，發(fā)生胰島素分泌受損和/或胰島素抵抗，主要表現(xiàn)為慢性血糖升高的一種臨床綜合征[1]。T2DM患者Ⅰ相胰島素分泌缺陷，而瑞格列奈快速、短效促胰島素分泌作用可模擬Ⅰ相胰島素分泌過程，能有效控制餐后血糖[2]。瑞格列奈具有良好的安全性和有效性，其臨床應用廣泛，是目前治療T2DM的一線藥物。臨床研究表明，餐后血糖水平影響平均血糖和糖化血紅蛋白（Hemoglobin A1c，HbA1c）水平，瑞格列奈單用或聯(lián)合給藥均可以有效控制餐后血糖并降低HbA1c水平（降低0.8%～1%），但藥物治療反應性存在顯著的個體差異[3]。研究認為，造成這種個體差異的主要原因包括患者性別、年齡、肝/腎功能等，此外基因多態(tài)性（藥物代謝和轉(zhuǎn)運相關(guān)基因、編碼藥物作用靶點和受體的基因、T2DM易感基因等）也是導致藥物治療反應性個體差異的重要原因[4]。血糖平穩(wěn)控制的治療需求與瑞格列奈療效個體差異之間的矛盾是臨床亟待解決的問題之一。實踐表明，藥物基因組學對臨床用藥具有重要的指導意義，但瑞格列奈的藥物基因組學信息多而分散，使得其臨床應用受到限制。筆者查閱近年來國內(nèi)外相關(guān)文獻，就瑞格列奈的藥物基因組學的研究進行歸納和總結(jié)，以期為瑞格列奈的臨床個體化應用提供參考。

1 作用機制及藥理機制

瑞格列奈屬于非磺脲類胰島素促泌劑，其胰島素促泌作用是由胰島B細胞膜上腺苷三磷酸敏感性鉀通道（ATP-sensitive potassium channel，KATP）介導。胰腺B細胞的KATP通道是由2種不同類型的蛋白質(zhì)亞基組成的復合體：內(nèi)向整流K+通道亞基6.2（Inwardly rectifying potassium channel6.2，Kir6.2）和磺酰脲受體亞基1（Sulphonylurea receptor，SUR1）[5]。瑞格列奈通過與SUR1結(jié)合，使KATP通道關(guān)閉，阻止K+外流，細胞膜去極化，使得電壓敏感性L型鈣通道開放，B細胞Ca2+內(nèi)流，誘發(fā)胰島素分泌[6]。在結(jié)構(gòu)上，瑞格列奈屬于氯茴苯酸衍生物，無磺酰脲結(jié)構(gòu)。目前，已經(jīng)在B細胞上發(fā)現(xiàn)了2種瑞格列奈的結(jié)合位點，其中一種位點對瑞格列奈具有高親和力，而對格列本脲的親和力較弱，而另一種位點與瑞格列奈的親和力遠低于格列本脲。與磺脲類藥物不同，瑞格列奈促發(fā)胰島細胞胞吐釋放胰島素的作用依賴于葡萄糖的存在[5]，因此單用瑞格列奈不易發(fā)生低血糖反應?？诜o藥后，瑞格列奈迅速被吸收，并在數(shù)分鐘內(nèi)促發(fā)胰島素分泌，其降糖作用具有快速、短效的特點。雖然瑞格列奈的作用機制與磺脲類藥物類似，但其在化學結(jié)構(gòu)、藥物作用位點和作用持續(xù)時間等方面具有顯著特點。瑞格列奈通過肝細胞色素P450（Cytochrome P450，CYP）代謝，CYP2C8和CYP3A4是其主要代謝酶。

2 藥物基因組學信息

目前，對于瑞格列奈的藥物基因組學的研究較為廣泛和深入。多項臨床研究發(fā)現(xiàn)，包括藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運蛋白、受體以及與T2DM發(fā)病機制有關(guān)的易感基因在內(nèi)的遺傳變異都有可能影響瑞格列奈的藥動學或藥效學，從而導致患者對藥物治療反應性的個體差異。

2.1 藥物代謝和轉(zhuǎn)運相關(guān)基因

2.1.1 藥物轉(zhuǎn)運體編碼基因 有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽1B1（Organic anion-transporting polypeptide 1B1，OATP1B1）由溶質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白1B1（SLCO1B1）基因編碼，屬于藥物攝取性轉(zhuǎn)運體，在肝、腎等器官中發(fā)揮轉(zhuǎn)運膽紅素、膽汁酸、類固醇激素以及藥物等內(nèi)源性或外源性物質(zhì)的功能。OATP1B1轉(zhuǎn)運的藥物主要有他汀類藥物、甲氨蝶呤、部分血管緊張素受體拮抗藥和瑞格列奈[7]?？诜o藥后，瑞格列奈被迅速吸收并消除，在消除過程中OATP1B1對藥物的轉(zhuǎn)運作用是肝細胞攝取藥物的關(guān)鍵[7]。SLCO1B1基因的多態(tài)性可能影響OATP1B1對底物的轉(zhuǎn)運功能，從而影響底物藥物的肝攝取和血漿濃度。研究表明，SLCO1B1 521T＞C突變是該基因的常見突變類型，其與瑞格列奈藥動學個體差異相關(guān)性的研究較多，具有一定代表性[8-9]。Niemi M等[9]開展的一項以56名健康高加索人為研究對象的臨床試驗證實，SLCO1B1 521T＞C突變能引起瑞格列奈藥動學改變，給予0.25 mg瑞格列奈后，CC基因型受試者的藥-時曲線下面積（Area under the concentration-time curve，AUC）較TC、TT基因型受試者分別升高107%、188%。在后續(xù)的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，給予0.5 mg瑞格列奈后，CC基因型受試者的AUC較TC、TT基因型受試者分別升高59%、72%[10]。此外，Kalliokoski A等[11]研究發(fā)現(xiàn)，分別口服單劑量的瑞格列奈0.25、0.5、1、2 mg后，SLCO1B1 521CC基因型受試者的AUC較TT基因型分別升高82%、72%、56%、108%，并且不同基因型受試者的藥動學參數(shù)呈現(xiàn)劑量依賴性?；谏鲜鲅芯靠砂l(fā)現(xiàn)，攜帶SLCO1B1 521CC基因型患者體內(nèi)瑞格列奈的血藥濃度更高，患者對瑞格列奈治療更敏感。同樣，在中國人群中開展的其他研究也發(fā)現(xiàn)，SLCO1B1基因變異影響瑞格列奈的藥物濃度，可能是瑞格列奈療效和不良反應個體差異的部分原因[4]。

多藥耐藥基因 1（Multidrug resistance gene 1，MDR1）編碼的P糖蛋白參與藥物的體內(nèi)轉(zhuǎn)運過程，并與瑞格列奈的體內(nèi)分布有關(guān)[10]。一項在中國人群中開展的研究顯示，MDR1 rs2032582 GT和TT基因型受試者體內(nèi)瑞格列奈的血藥濃度水平較高，說明MDR1基因多態(tài)性同樣可以影響瑞格列奈的體內(nèi)轉(zhuǎn)運過程，從而導致患者藥動學的個體差異[12]。

2.1.2 CYP酶編碼基因 藥物代謝的個體差異是造成個體在使用相同劑量的藥物后體內(nèi)動力學過程不同的主要原因。CYP是藥物代謝的主要酶系，CYP家族至少有17個亞家族，其中CYP1、CYP2和CYP3亞家族負責約96%的外源性化學物質(zhì)的代謝[13]。

如上所述，CYP2C8和CYP3A4是瑞格列奈的主要代謝酶，CYP2C8和CYP3A4基因多態(tài)性可影響瑞格列奈的藥動學和藥效學。Niemi M等[14]的研究表明，瑞格列奈的AUC和峰濃度（Maximum plasma concentrations，cmax）在CYP2C8*1/*3基因型受試者中較野生純合子（CYP2C8*1/*1）型受試者分別低45%和39%；在其后續(xù)研究中也得到了類似的結(jié)果：CYP2C8*1/*3基因型受試者對瑞格列奈的代謝作用較強[9]。然而，Bidstrup TB等[15]的研究卻得到了不同的結(jié)果：給予患者2 mg瑞格列奈后并未觀察到CYP2C8基因多態(tài)性對瑞格列奈體內(nèi)代謝的影響。上述研究結(jié)果的差異可能是由于瑞格列奈代謝過程存在劑量依賴性，在低劑量（0.25 mg）時主要由CYP2C8代謝，在較大劑量（2 mg）時主要由CYP3A4代謝。與CYP2C8基因相比，有關(guān)CYP3A4基因多態(tài)性對瑞格列奈治療反應性影響的研究數(shù)據(jù)較少。Ruzilawati AB等[16]開展的一項以馬來西亞健康人群為研究對象的試驗，旨在證實CYP3A4基因多態(tài)性影響瑞格列奈藥動學過程。研究者給予受試者瑞格列奈4 mg，CYP3A4*1/*18基因型受試者較之野生型CYP3A4*1/*1受試者，清除速率降低44.0%，半衰期延長33.8%。

2.2 藥物作用靶點和受體的編碼基因

如上所述，KATP通道是瑞格列奈的作用靶點，由ABCC8基因編碼的調(diào)節(jié)亞基磺脲類藥物受體1（SUR1）和KCNJ11基因編碼的核心亞基內(nèi)向整流鉀通道（Kir6.2）組成。在多個種族的重復試驗中，KCNJ11基因和ABCC8基因均被證實是T2DM的易感基因[17]。目前，對KCNJ11 Lys23Glu突變與瑞格列奈個體差異關(guān)聯(lián)性的研究較多，且研究證實該突變和瑞格列奈反應性個體差異存在關(guān)聯(lián)。He YY等[18]的研究發(fā)現(xiàn)KCNJ11 E23K（rs5219）基因多態(tài)性影響瑞格列奈治療的有效率，K等位基因攜帶者較EE純合子患者對瑞格列奈更敏感。

2.3 T2DM易感基因

Yu M等[19]開展的研究進一步證實了KCNJ11 E23K（rs5219）基因多態(tài)性影響瑞格列奈的治療反應性，并分析了T2DM易感基因TCF7L2 rs290487多態(tài)性與瑞格列奈療效的相關(guān)性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TCF7L2第3內(nèi)含子rs290487 TT基因型患者與C等位基因攜帶者相比，瑞格列奈治療后空腹胰島素、三酰甘油和低密度脂蛋白膽固醇水平降低更明顯，治療作用較強。

目前，全基因組關(guān)聯(lián)研究（Genome-wide association studies，GWAS）已經(jīng)篩選出大量的T2DM易感基因，這些基因的編碼產(chǎn)物往往在T2DM的發(fā)病機制中具有一定作用，并可能進一步影響藥物治療過程[20]。

KCNQ1基因位于11p15.5，約400 kb，在心、胰腺、腎和小腸等組織均有表達，組成離子通道，從而發(fā)揮各種生理功能[20]。2008年，在日本開展的GWAS研究首次發(fā)現(xiàn)KCNQ1基因與T2DM發(fā)病的相關(guān)性[21-22]。隨后，Hu C等[23]在中國人群中的研究證實了KCNQ1 rs2237892、rs2237895、rs2237897與T2DM的相關(guān)性，并且可能與調(diào)節(jié)胰島B細胞功能有關(guān)。瑞格列奈作用于胰島B細胞，刺激胰島素分泌發(fā)揮降糖作用，影響胰島B細胞功能的基因多態(tài)性可能導致瑞格列奈療效個體差異。Yu W等[22]對T2DM的初診患者開展的一項研究表明，經(jīng)瑞格列奈治療后KCNQ1 rs2237892 TT純合子患者與C等位基因攜帶者相比，前者餐后血糖、胰島素抵抗指數(shù)均較低?；谟形墨I報道KCNQ1蛋白影響機體的胰島素敏感性，KCNQ1 rs2237892 TT純合子改善胰島素抵抗可能是瑞格列奈治療后餐后血糖改善情況個體差異的部分原因[21]。2012年，Dai XP等[24]在中國開展的研究再次證實了上述結(jié)果，KCNQ1基因可能與胰島素抵抗和胰島B細胞功能有關(guān)，該基因多態(tài)性是瑞格列奈治療反應性個體差異的部分原因。

神經(jīng)分化因子1（Neurogenic differentiation 1，NeuroD1）又名B細胞E盒轉(zhuǎn)錄激活因子2（B cell E box activator of transcription 2，BEAT2）和配對盒4（Paired box 4，PAX4），是影響胰島增殖和胰島素分泌過程的重要轉(zhuǎn)錄因子，臨床研究發(fā)現(xiàn)NeuroD1/BEAT2 A45T（rs1801262）和PAX4 R121W（rs114202595）基因多態(tài)性與T2DM易感性有關(guān)[25-26]。我國學者研究發(fā)現(xiàn)，NeuroD1/BEAT2 A45T（rs1801262）和PAX4 R121W（rs114202595）基因多態(tài)性影響瑞格列奈的降糖作用，瑞格列奈降低攜帶NeuroD1/BETA2 T等位基因的患者空腹血糖和餐后血糖水平的作用較差，而降低攜帶PAX4 R121W的RR基因型患者餐后血糖的作用較強[26]。

NOS1AP基因定位于1q23.3，約299 kb，主要在腦、神經(jīng)和心肌組織中表達，其多態(tài)性與心復極化、精神分裂癥及T2DM易感性有關(guān)[27-28]。Qin W等[29]的研究以初診為T2DM的患者為研究對象，開展了一項為期24周的臨床觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)NOS1AP rs10494366 TT基因型患者在未治療前具有明顯的胰島素抵抗；瑞格列奈單藥治療24周后，TT基因型患者胰島素抵抗改善最明顯。這提示NOS1AP rs10494366基因多態(tài)性與瑞格列奈療效個體差異有關(guān)，胰島素抵抗機制可能是產(chǎn)生這種關(guān)聯(lián)的重要環(huán)節(jié)。

SLC30A8基因編碼離子通道鋅轉(zhuǎn)運蛋白成員8（Ion channel zinc transporter protein member 8，ZnT-8），負責將Zn2+從細胞質(zhì)運送至細胞外或細胞囊泡（如胰島素分泌顆粒），并且在胰島B細胞合成、加工和分泌胰島素過程中起重要作用[30]。SLC30A8 rs13266634 C＞T基因多態(tài)性和SLC30A8 rs16889462 G＞A基因多態(tài)性與T2DM易感性相關(guān)[31-32]。Huang Q等[33]開展的一項臨床研究發(fā)現(xiàn)，連續(xù)8周給予T2DM患者瑞格列奈3 mg/d單藥治療后，攜帶rs13266634 CT和TT基因型的患者與CC基因型患者相比，空腹血清胰島素和餐后血清胰島素水平升高更明顯，瑞格列奈治療反應性更好；此外，攜帶rs16889462 GA基因型的患者與GG基因型患者相比，瑞格列奈降低空腹血糖、餐后血糖和HbA1c水平的作用更強。然而，Jiang F等[34]開展的后續(xù)研究結(jié)果顯示，rs13266634對瑞格列奈效果的影響并未得到證實。因此，SLC30A8基因多態(tài)性對瑞格列奈治療反應性的影響尚存在爭議，有待進一步研究探討。

胰島素樣生長因子2結(jié)合蛋白2（Insulin-like growth factor 2 binding protein 2，IGF2BP2）是一種mRNA結(jié)合蛋白，可結(jié)合胰島素樣生長因子2（IGF-2）并調(diào)節(jié)IGF-2的翻譯，在機體生長和胰島素信號傳導中起重要作用[35]。研究已經(jīng)證明IGF2BP2基因多態(tài)性影響Ⅰ相胰島素分泌，與T2DM易感性有關(guān)[32]。Huang Q等[36]的研究發(fā)現(xiàn)，IGF2BP2 rs1470579 A/C和rs4402960 G/T基因多態(tài)性影響了中國T2DM患者瑞格列奈的治療效果：IGF2BP2 rs1470579 C等位基因攜帶者瑞格列奈治療效果較好，主要表現(xiàn)為餐后血糖水平下降更明顯；rs4402960 T等位基因攜帶者與GG基因型患者相比，前者餐后胰島素水平升高更明顯。目前的研究支持IGF2BP2基因多態(tài)性通過影響胰島素分泌作用導致瑞格列奈療效個體差異[35-36]。

解偶聯(lián)蛋白2（Uncoupling protein 2，UCP2）是線粒體載體轉(zhuǎn)運蛋白，參與胰島素分泌、干細胞分化、癌癥和衰老等多種病理和生理過程。研究證實，UCP2缺失可導致氧化應激，進而出現(xiàn)葡萄糖刺激的胰島素分泌受損，UCP2基因是T2DM易感基因[37]。Wang S等[38]的藥物基因組學研究發(fā)現(xiàn)，UCP2 rs659366 G/A基因多態(tài)性是UCP2啟動子區(qū)域常見的變異，該基因多態(tài)性也與中國T2DM患者瑞格列奈的療效變異有關(guān)，表現(xiàn)為瑞格列奈治療后，攜帶A等位基因的T2DM患者的空腹血糖和HbA1c水平降低程度較小、瑞格列奈療效較差。

煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（Nicotinamide phosphoribosyltransferase，NAMPT）是煙酰胺轉(zhuǎn)化為煙酰胺單核苷酸的限速酶，是煙酰胺合成中的重要中間體，具有調(diào)節(jié)胰島B細胞分泌胰島素的功能[39]。Sheng FF等[40]的研究評估了NAMPT rs11977021 C/T基因多態(tài)性對瑞格列奈單藥治療效果的影響，結(jié)果表明這種基因多態(tài)性影響瑞格列奈對空腹血糖、餐后血糖和HbA1c水平的影響，表現(xiàn)為CT基因患者較CC、TT基因型患者改善程度小、療效差。

3 結(jié)語

基因多態(tài)性是導致藥物治療結(jié)果個體差異的重要因素，藥物體內(nèi)過程和療效個體差異的30%～90%受基因多態(tài)性影響。綜上所述，瑞格列奈相關(guān)的藥物基因組學研究主要集中于藥物代謝和轉(zhuǎn)運相關(guān)基因、藥物作用靶點和受體的編碼基因、T2DM易感基因等方面，其中KCNQ1、NeuroD1/BEAT2、PAX4、NOS1AP、SLC30A8、IGF2BP2、UCP2、NAMPT為代表的T2DM易感基因?qū)θ鸶窳心嗡幮W的影響是目前研究的重點。T2DM易感基因可能通過影響胰島B細胞的增殖、KATP和電壓門控Ca2+通道的表達和活性以及胰島素分泌，從而增加T2DM的易感性并影響藥物治療反應性。另一方面，CYP2C8、CYP3A4、SLCO1B1和MDR1等與藥物代謝和轉(zhuǎn)運有關(guān)的基因多態(tài)性可能影響瑞格列奈的AUC、cmax、半衰期和清除率等，間接影響藥物療效和安全性。由于研究對象的種群差異，基因多態(tài)性對藥物作用的影響在不同人群中也存在差異，因此在開展藥物基因組學研究時，應根據(jù)不同種族的等位基因頻率來選擇基因多態(tài)性位點，以期獲得更大的臨床應用價值。近幾年，基因多態(tài)性研究方法不斷發(fā)展，但將藥物基因組學應用于臨床治療實踐還有較多問題亟待解決。當前的研究很少有關(guān)于聯(lián)合用藥狀態(tài)下藥物相互作用與基因多態(tài)性關(guān)聯(lián)的探討，而臨床實踐中聯(lián)合用藥廣泛，未來該領(lǐng)域的研究應引起研究者的足夠重視。隨著藥物基因組學的發(fā)展，其研究成果轉(zhuǎn)化為廣泛的臨床實踐，個體化治療糖尿病必將使更多的患者受益。

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R966

A

1001-0408（2017）35-5028-05

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.35.36

江蘇省藥學會奧賽康醫(yī)院藥學基金科研課題（No.201513）

＊主管藥師，碩士。研究方向：臨床藥學、藥物基因組學。電話：0510-81195715。E-mail：songjinfang1987@126.com

#通信作者：主任藥師。研究方向：醫(yī)院藥學。電話：0510-82607391。E-mail：460035545@qq.com

2017-06-19

2017-08-14）

（編輯：陶婷婷）