基因多態(tài)性與奧氮平臨床療效相關(guān)性的研究進(jìn)展Δ

郭蕊，張晉萍，丁選勝，曹慧，葉小連1，（1.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院藥學(xué)部，南京10008；.中國(guó)藥科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床藥學(xué)學(xué)院，南京 10009）

基因多態(tài)性與奧氮平臨床療效相關(guān)性的研究進(jìn)展Δ

郭蕊1，2＊，張晉萍1#，丁選勝2，曹慧2，葉小連1，2（1.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院藥學(xué)部，南京210008；2.中國(guó)藥科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床藥學(xué)學(xué)院，南京 210009）

目的：了解基因多態(tài)性與奧氮平（OLA）臨床療效的相關(guān)性，為OLA個(gè)體化給藥方案的制訂提供參考。方法：查閱近年來國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，就OLA代謝酶和作用靶點(diǎn)編碼基因的多態(tài)性與其療效相關(guān)性的研究進(jìn)行歸納和總結(jié)。結(jié)果：參與OLA代謝的各個(gè)酶系編碼基因的多態(tài)性均可影響藥物在體內(nèi)的代謝及藥物濃度，從而進(jìn)一步影響療效，但相關(guān)結(jié)論仍然存在爭(zhēng)議。這可能因?yàn)榛蚨鄳B(tài)性對(duì)OLA療效的影響由多個(gè)基因或某些基因之間的連鎖平衡所決定，因此代謝酶的基因多態(tài)性與OLA臨床療效的關(guān)系仍需進(jìn)一步研究探討。而OLA作用靶點(diǎn)多巴胺受體（DR）基因多態(tài)性則影響OLA的應(yīng)答時(shí)間以及體內(nèi)的催乳素水平，五羥色胺受體（5-HTR）基因多態(tài)性與OLA改善精神分裂癥致體質(zhì)量增加存在相關(guān)性。結(jié)論：DR、5-HTR相關(guān)基因的多態(tài)性對(duì)OLA臨床療效及不良反應(yīng)的存在不可忽視的影響。臨床制訂OLA治療方案時(shí)需要考慮代謝酶和作用靶點(diǎn)基因多態(tài)性對(duì)其療效的影響。

基因多態(tài)性；奧氮平；代謝酶；作用靶點(diǎn)；多巴胺受體；五羥色胺受體

奧氮平（Olanzapine，OLA）是新型非典型抗精神病藥，對(duì)各種精神障礙、精神分裂癥（包括陰性、陽性癥狀）有顯著療效，但其療效和不良反應(yīng)存在一定的個(gè)體差異，產(chǎn)生原因包括遺傳基因多態(tài)性和非遺傳因素（年齡、性別和是否吸煙等）[1-2]。遺傳基因多態(tài)性是OLA存在個(gè)體差異的主要因素之一，而與藥物反應(yīng)相關(guān)的遺傳基因多態(tài)性涉及藥物代謝酶和藥物作用靶點(diǎn)等編碼基因的多態(tài)性。筆者查閱近年來國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，就OLA代謝酶和作用靶點(diǎn)編碼基因的多態(tài)性與其療效相關(guān)性的研究進(jìn)行歸納和總結(jié)，以期為OLA個(gè)體化給藥方案的制訂提供參考。

1 代謝酶基因多態(tài)性與OLA療效相關(guān)性

OLA在體內(nèi)存在多種代謝途徑，主要通過細(xì)胞色素P450（CYP）1A2代謝為 N-去甲基-OLA（DMO），或經(jīng)CYP2D6代謝為2-羥甲基-OLA，或經(jīng)尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGT）系統(tǒng)代謝為OLA-10-NG；次要通過肝黃素單氧化酶3（FMO3）代謝為N-氧化-OLA和其他代謝產(chǎn)物[3]。在尿液及糞便提取物中，這些代謝產(chǎn)物的構(gòu)成比分別為21.5%～25.3%、18.2%、14.6%、5.7%，其活性均顯著低于OLA[3]。研究表明，這些酶系編碼基因的多態(tài)性影響半代謝酶結(jié)構(gòu)，改變酶活性，使OLA在體內(nèi)血藥濃度產(chǎn)生個(gè)體差異，并影響OLA療效[4]。

1.1 CYP酶系編碼基因的多態(tài)性

CYP酶系參與多種藥物在體內(nèi)的Ⅰ相代謝，是藥物在肝臟生物轉(zhuǎn)化的主要作用酶。CYP酶系中的CYP1A2、CYP2D6均參與了OLA的體內(nèi)代謝過程。

1.1.1 CYP1A2基因多態(tài)性 CYP1A2有*1C、*1D、*1E、*1F和*1K等5種突變型，與OLA代謝相關(guān)的主要為CYP1A2*1D[4-6]和 CYP1A2*1F[5-9]。

CYP1A2*1D（-2467delT）位于CYP1A2基因上游第2 467位，該處核苷酸的等位基因T（胸腺嘧啶）缺失。Czerwensky F等[5]的研究納入98例白種人群精神分裂癥患者，旨在研究CYP1A2*1D與OLA血藥濃度的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)T等位基因缺失的患者OLA血藥濃度/校正劑量（C/D）更高，為3.1 ng/（mL·mg），TT基因型患者為1.6 ng/（mL·mg）。然而，Ghotbi R等[6]的研究并未發(fā)現(xiàn)CYP1A2*1D基因型對(duì)OLA血藥濃度存在顯著影響。

CYP1A2*1F（734C＞A）位于CYP1A2基因第1個(gè)內(nèi)含子第734位，該處核苷酸的等位基因A（腺嘌呤）替換了C（胞嘧啶），AA基因型攜帶者為快代謝人群，C純合子或雜合子攜帶者為慢代謝人群。目前，已有4項(xiàng)研究[5，7-9]報(bào)道了CYP1A2*1F與OLA暴露水平存在相關(guān)性，但也有2項(xiàng)研究[6，10]顯示兩者不存在相關(guān)性。Czerwensky F等[5]的研究納入98例精神分裂癥患者，通過對(duì)CYP1A2*1F基因型檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，AA型患者OLA的C/D更低，為1.44 ng/（mL·mg），而攜帶C純合子和雜合子患者為2.05 ng/（mL·mg）。Laika B等[7]的研究發(fā)現(xiàn)，AA型患者的OLA穩(wěn)態(tài)血藥濃度比C純合子或雜合子攜帶者低22%[（101±46）vs.（130±37）ng/mL，P＝0.001]。Skogh E等[8]的研究納入37例精神分裂癥患者，通過對(duì)OLA穩(wěn)態(tài)血藥濃度或腦脊液濃度的檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)吸煙且基因型為AA（10例）的患者DMO/OLA值（DMO腦脊液濃度與OLA濃度比值）較AC或CC型患者高（0.58 vs.0.33，P＝0.031），提示吸煙且CYP1A2*1F突變基因可誘導(dǎo)CYP1A2酶，使OLA代謝增加而降低OLA血藥濃度。S?derberg MM等[9]的研究也發(fā)現(xiàn)，AA型患者DMO/OLA值高于C純合子或雜合子攜帶者，中位比值分別為0.23和0.13（P＝0.0001）。然而，Nozawa M等[10]和Ghotbi R等[6]并未發(fā)現(xiàn)患有精神病的日本人和瑞典人的CYP1A2*1F基因型與OLA血藥濃度存在相關(guān)性。

1.1.2 CYP2D6基因多態(tài)性 多種代謝途徑的好處就是當(dāng)同時(shí)服用其他藥物時(shí)，該藥物有可能是OLA某一代謝酶的抑制劑或誘導(dǎo)劑，這時(shí)OLA可通過其他途徑代謝，特別是通過不被誘導(dǎo)及個(gè)人習(xí)慣（是否吸煙、飲食習(xí)慣等）影響而由基因控制的CYP2D6酶[11]。

編碼CYP2D6基因有60多個(gè)等位基因、130種基因型，其中各等位基因不同基因型進(jìn)行組合，形成個(gè)體間不同代謝型，分別為慢代謝型（PM）、中等代謝型（IM）、快代謝型（EM）及超代謝型（UM）。Skogh E等[8]的研究納入37例精神分裂癥患者，旨在研究CYP2D6基因型與血清和腦脊液中OLA及DMO濃度之間的關(guān)系。結(jié)果表明，PM患者所需OLA平均劑量比EM患者低（8.6 vs.12.3 mg，P＝0.024），且PM患者腦脊液中DMO的C/D和DMO/OLA值比EM患者更低（0.05 vs.0.15 ng/mL，P＝0.046；0.2 vs.0.7，P＜0.05）。但是，也有研究指出CYP2D6基因多態(tài)性與OLA代謝未見存在顯著相關(guān)性[10，12]。此外，OLA引起的體質(zhì)量增加還與CYP2D6基因型有關(guān)，可能的機(jī)制是CYP2D6缺陷造成OLA血藥濃度升高，通過中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)影響患者攝食、代謝及脂肪形成，最終導(dǎo)致體質(zhì)量增加[13]。Nussbaum LA等[14]的研究納入81例精神分裂癥患者，旨在研究經(jīng)OLA治療后體質(zhì)量增加與CYP2D6基因多態(tài)性的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)基因型為*1/*4的患者比不攜帶*4基因型的患者體質(zhì)量指數(shù)（BMI）增加更顯著（P＜0.001）。

1.2 UGT酶系編碼基因的多態(tài)性

UGT是體內(nèi)Ⅱ相代謝最重要的酶系之一，屬于糖基轉(zhuǎn) 移 酶 超 家 族[15]。 近 年 來 ，有 關(guān) UGT1A4*3[6，10，16]和UGT1A4*2[17]多態(tài)性與OLA療效的關(guān)系研究較多。

UGT1A4*3（142T＞G）位于UGT1A4基因第142位，該處核苷酸的等位基因G（鳥嘌呤）替換了T，導(dǎo)致密碼子由亮氨酸（Leu）轉(zhuǎn)變?yōu)槔i氨酸（Val）。Ghotbi R等[6]的研究發(fā)現(xiàn)，影響OLA體內(nèi)血藥濃度的主要因素為UGT1A4*3多態(tài)性、性別和吸煙。其中，不攜帶突變基因G的不吸煙女性患者OLA血藥濃度是GT型吸煙男性患者的5.1倍。Haslemo T等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，在校正吸煙及年齡＞60歲等影響因素后，UGT1A4*3與OLA血藥濃度顯著相關(guān)（P＜0.001），GT型患者和GG型患者DMO的C/D分別是TT型患者的1.4倍和2.5倍。但是，也有研究顯示UGT1A4*3多態(tài)性與OLA及其甲基化代謝產(chǎn)物的血藥濃度無關(guān)[10]。

UGT1A4*2（70C＞A）位于UGT1A4基因編碼區(qū)第70位，該處核苷酸的等位基因C被A替換，導(dǎo)致密碼子由脯氨酸（Pro）轉(zhuǎn)變?yōu)樘K氨酸（Thr）。Mao M等[17]的研究納入37例精神分裂癥患者，旨在研究UGT1A4*2與OLA血藥濃度相關(guān)性，但并未發(fā)現(xiàn)該位點(diǎn)的基因多態(tài)性對(duì)精神分裂癥患者OLAC/D的影響。

1.3 FMO3酶系編碼基因的多態(tài)性

FMO3是在成人肝臟中起重要作用的黃素單氧化酶，其非編碼區(qū)-2177G＞C、外顯子7中的21443A＞G（p.E308G）多態(tài)性與OLA療效存在相關(guān)性[4，17]。Mao M等[17]的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)MO3非編碼區(qū)-2177GG或GC型與-2177CC型患者相比，腦脊液中OLA的C/D濃度更高[（0.52 ± 0.08） vs.（0.17 ± 0.05） ng/mL，P＝0.003]。S?derberg MM等[4]的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)MO3中21443A＞G基因的突變影響OLA代謝產(chǎn)物的血藥濃度，GG型患者N-氧化-OLA的C/D比AA型或AG型更低，中位濃度分別為0.08～0.19、0.24～0.47、0.24～0.52 nmol/（L·mg），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。

2 作用靶點(diǎn)基因多態(tài)性與OLA療效相關(guān)性

編碼作用靶點(diǎn)的基因多態(tài)性可影響相關(guān)受體的表達(dá)水平以及受體與藥物的親和力，最終影響藥物療效。OLA與多巴胺受體（DR）、五羥色胺受體（5-HTR）、毒蕈堿受體（尤其是M1）、組胺H1受體以及腎上腺素能α1受體均具有較高的親和力[18]。

2.1 DR基因多態(tài)性

DR存在DRD1、DRD2、DRD3、DRD4、DRD5等5種不同亞型。其中，研究較多的與OLA相關(guān)的受體亞型為DRD2[19-23]和 DRD3[20，24-25]。

2.1.1 DRD2基因多態(tài)性 DRD2是結(jié)合多巴胺和抑制腺苷酸環(huán)化酶的G蛋白偶聯(lián)受體，DRD2基因已成為抗精神病藥療效研究的候選基因[18]。目前，較多研究集中在-241A＞G、-141C Ins/Del、Taq1A基因型與OLA療效的相關(guān)性。

-241A＞G位于DRD2基因上游第241位，該處核苷酸的等位基因G替換了A。Lencz T等[19]的研究納入61例美國(guó)首發(fā)精神分裂癥患者，通過將DRD2基因啟動(dòng)區(qū)作為預(yù)測(cè)療效的指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)GG或AG型患者相比AA型患者，前者達(dá)到持續(xù)應(yīng)答時(shí)間的比例更高（83%vs.44%，P＜0.004）。

-141C Ins/Del位于DRD2基因上游啟動(dòng)子區(qū)域第141位，該處核苷酸的等位基因插入C或缺失。Lencz T等[19]的研究發(fā)現(xiàn)，以連續(xù)2次評(píng)分無顯著陽性癥狀為持續(xù)應(yīng)答時(shí)間時(shí)，-141C Ins/Ins型患者中達(dá)到持續(xù)應(yīng)答時(shí)間的比例較Del型患者更高（69%vs.41%，P＝0.002）。但Vehof J等[20]并未得出與上述研究一致的結(jié)果，未發(fā)現(xiàn)-141C Ins/Del多態(tài)性與OLA治療精神分裂癥患者的療效存在相關(guān)性。

Taq1A位于DRD2基因下游10 kb，該處核苷酸的等位基因T替換了C。Alenius M等[21]的研究表明，攜帶突變基因T的精神病患者較CC型發(fā)生副作用的風(fēng)險(xiǎn)更高（41.2%vs.20.0%，P＝0.013）。Cabaleiro T等[22]的研究納入63例西班牙裔健康受試者，旨在研究服用OLA后DRD2基因與催乳素水平的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)TT型或CT型攜帶者的催乳素水平顯著高于野生純合子CC患者[（18.59±10.59）vs.（12.41±9.39）ng/mL，P＝0.024]，提

示T等位基因攜帶者發(fā)生高催乳素血癥的風(fēng)險(xiǎn)更高。

2.1.2 DRD3基因多態(tài)性 DRD3由6個(gè)外顯子和5個(gè)內(nèi)含子組成，被認(rèn)為是精神分裂癥易感性的重要候選基因，其基因多態(tài)性研究多集中在Ser9Gly[23]。

Ser9Gly位于DRD3基因第1外顯子第9密碼子，該處核苷酸的等位基因G替換了A，導(dǎo)致密碼子由絲氨酸（Ser）轉(zhuǎn)變?yōu)楦拾彼幔℅ly）。Adams DH等[24]的研究發(fā)現(xiàn)，Ser9Gly多態(tài)性與OLA治療6周后精神分裂癥患者陽性和陰性癥狀量表（PANSS）評(píng)分改善存在顯著的相關(guān)性（P＝0.021）；進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，GG基因型患者的PANSS陽性癥狀評(píng)分的減分率比AG和AA型患者更高（P＝0.033）。Vehof J等[20]的研究納入329例非情感性精神障礙患者，發(fā)現(xiàn)G基因型攜帶者的臨床療效總評(píng)量表（CGI-I）陽性癥狀評(píng)分的改善更加明顯（P＝0.034）。Szekeres G等[25]的研究納入120例精神分裂癥患者，以功能大體評(píng)定量表（GAF）評(píng)分改善20%作為療效評(píng)價(jià)指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)GG型患者中達(dá)到該指標(biāo)的比例顯著高于AG型（65%vs.36%，P＝0.001 8）。

2.2 5-HTR基因多態(tài)性

5-HTR 至 少 包 括 5-HT1R、5-HT2R、5-HT3R、5-HT4R、5-HT5R、5-HT6R和5-HT7R等7種類型，其中報(bào)道較多的與OLA相關(guān)的受體為5-HT2AR[22，26-30]和5-HT2CR[7，31-32]。

2.2.1 5-HT2AR基因多態(tài)性 5-HT2AR基因多態(tài)性與OLA的療效研究主要集中為His 452Tyr基因型、-1438A＞G基因型和102T＞C基因型等。

His452Tyr位于5-HT2AR基因第3外顯子，該處核苷酸的等位基因T替換了C，導(dǎo)致密碼子由組氨酸（His）轉(zhuǎn)變?yōu)槔野彼幔═yr）。Blasi G等[26]的研究發(fā)現(xiàn)，在使用OLA8周后，以PANSS陰性癥狀評(píng)分降低30%為主要終點(diǎn)時(shí)，CC型患者達(dá)到終點(diǎn)的比例比CT型更高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（52%vs.15%，P＝0.01），提示CC型患者陰性癥狀的改善更顯著。Cabaleiro T等[22]的研究納入63名健康受試者，旨在研究His452Tyr多態(tài)性與OLA血藥濃度的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CC型攜帶者的最大血藥濃度比CT、TT型攜帶者更高[（20.60±11.91）vs.（13.20±8.94）ng/mL，P＝0.007]。Olajossy-Hilkesberger L等[27]的研究還顯示，在使用OLA治療后PANSS陽性癥狀的改善與His452Tyr多態(tài)性也具有重要聯(lián)系，CT型精神分裂癥患者與CC型患者相比，PANSS陽性癥狀評(píng)分更低[（13.5±28.9）vs.（33.5±21.5）分，P＝0.046]，提示CT型患者陽性癥狀改善更顯著。

-1438A＞G位于5-HT2AR基因啟動(dòng)子區(qū)域上游第1 438位，該處核苷酸的等位基因G替換了A。Ellingrod VL等[28]的研究顯示，野生基因型AA組精神分裂癥患者的PANSS陰性癥狀評(píng)分減少了45%，而其他基因型組患者只減少了15%，推測(cè)AA基因型可能與OLA治療陰性癥狀效果好有關(guān)。此外，Melkersson KI等[29]的研究發(fā)現(xiàn)，AA、AG型患者與GG型患者相比，C-肽水平更低（P＝0.039）。

102T＞C位于5-HT2AR基因第1外顯子區(qū)域第102位，該處核苷酸的等位基因C替換了T。Ellingrod VL等[30]的研究納入41例精神分裂癥患者，通過陰性癥狀評(píng)定量表（SANS）評(píng)定發(fā)現(xiàn)，服用6周OLA后，野生純合子TT基因型與SANS評(píng)分減少存在相關(guān)性（P＜0.063），且該型患者SANS減分率比其他基因型更高[（46±12）%vs.（20±6）%]。Olajossy-Hilkesberger L等[27]的研究發(fā)現(xiàn)，TT或TC型患者的PANSS陰性癥狀評(píng)分較CC型更低[（34.1±23.2）vs.（44.3±17.8）分，P＝0.004]。

2.2.2 5-HT2CR基因多態(tài)性 5-HT2CR是突觸后膜受體，與OLA相關(guān)研究最多的基因是-759C＞T，位于5-HT2CR基因啟動(dòng)子區(qū)域上游第759位，該處核苷酸的等位基因T替換了C。多項(xiàng)研究表明，該基因位點(diǎn)的多態(tài)性與OLA的不良反應(yīng)存在相關(guān)性[7，31-32]。Godlewska BR等[31]的研究納入107例精神分裂癥患者，旨在研究服用OLA后引起體質(zhì)量增加與-759C＞T基因型的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)BMI增加＞10%的TT或CT型患者數(shù)量顯著少于野生純合子CC型患者（0 vs.21例，P＝0.002）。Laika B等[7]的研究也有類似發(fā)現(xiàn)，突變純合子TT型患者的體質(zhì)量較治療前增加0.9%，而攜帶C型基因患者增加3.9%（P＝0.011）。劉偉忠等[32]的研究納入181例中國(guó)精神分裂癥患者，通過將BMI作為衡量體質(zhì)量增加程度的標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CC基因型患者經(jīng)OLA治療后體質(zhì)量增加的程度顯著高于突變型患者[（1.39±1.25）和（0.68±1.58）kg/m2，P＜0.05]。

3 結(jié)語

綜上所述，參與OLA代謝的各個(gè)酶系編碼基因的多態(tài)性均可影響藥物在體內(nèi)的代謝及藥物濃度，從而進(jìn)一步影響療效，但相關(guān)結(jié)論仍然存在爭(zhēng)議。這可能因?yàn)榛蚨鄳B(tài)性對(duì)OLA療效的影響由多個(gè)基因或某些基因之間的連鎖平衡所決定，因此代謝酶的基因多態(tài)性與OLA臨床療效的關(guān)系仍需進(jìn)一步研究探討。而OLA作用靶點(diǎn)DR基因多態(tài)性則影響OLA的應(yīng)答時(shí)間以及在體內(nèi)的催乳素水平，5-HTR基因多態(tài)性與OLA改善精神分裂癥致體質(zhì)量增加存在相關(guān)性。DR、5-HTR相關(guān)基因的多態(tài)性對(duì)OLA臨床療效及不良反應(yīng)存在不可忽視的影響。因此，臨床制訂OLA治療方案時(shí)需要考慮代謝酶和作用靶點(diǎn)基因多態(tài)性對(duì)其療效的影響。但是，仍然需要大規(guī)模候選基因研究和全基因組關(guān)聯(lián)研究探索發(fā)現(xiàn)更全面、對(duì)OLA療效影響更大的基因，為個(gè)體化給藥方案的制訂提供更加精準(zhǔn)的指導(dǎo)。

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R969.3

A

1001-0408（2017）35-5024-05

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.35.35

江蘇省藥學(xué)會(huì)-Shire生物藥學(xué)基金科研項(xiàng)目（No.S201607）

＊碩士研究生。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：025-66056666。E-mail：gr199341@163.com

#通信作者：主任藥師，碩士。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：025-83105660。E-mail：zjp16500@163.com

2017-05-05

2017-08-09）

（編輯：陶婷婷）