高血壓在血管性癡呆病理過程的作用研究進展

宋宛珊 李 霖 岳少乾 朱金墻

(天津中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院腦病針灸部，天津 300150)

高血壓在血管性癡呆病理過程的作用研究進展

宋宛珊 李 霖1岳少乾1朱金墻1

(天津中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院腦病針灸部，天津 300150)

高血壓；血管性癡呆；病理過程

血管性癡呆(VD)是指由各種腦血管疾病導致的認知功能障礙綜合征，臨床表現(xiàn)以記憶、認知功能缺損為主，可伴有語言、運動、視覺空間技能及人格障礙等癥狀。在歐美國家，VD發(fā)病人數(shù)占總癡呆人數(shù)的15%～20%，僅次于阿爾茨海默病(AD)，排在第二位，而在亞洲和許多發(fā)展中國家甚至超越AD居于首位〔1〕。目前發(fā)現(xiàn)的VD危險因素除非血管因素如遺傳、年齡、教育水平等外，還包括諸多血管因素(尤指腦內(nèi)血管)，如高血壓、高脂血癥、糖尿病、冠心病、短暫性腦缺血發(fā)作等。在這些血管因素中，無論由腦血管本身的病變，還是顱外大血管及心臟病變引起的高血壓，均對VD具有重要影響。Smid等〔2〕對VD患者進行統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)其中同時患有高血壓者占92.0%。Skoog〔3〕表明，VD患者中高血壓合并高脂血癥者占據(jù)很大比例。因此，高血壓被視為VD的高危因素。研究表明，高血壓導致VD的病理機制為長期高血壓導致血管動脈粥樣硬化(AS)或形成動脈瘤、微栓塞，并誘發(fā)炎癥、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)反應(yīng)等，改變腦血流動力學，造成局部腦組織缺血缺氧，最終導致神經(jīng)元丟失，從而導致VD的發(fā)生〔4〕。

1 高血壓導致AS誘發(fā)VD

AS是危害人類健康的常見疾病之一，是多種心腦血管事件的病理基礎(chǔ)和主要原因，對心腦血管的損害可累及全身的各個器官。研究表明，AS在VD的病理過程中發(fā)揮重要作用，該作用與高血壓密切相關(guān)〔5〕。

1.1高血壓、高血脂相關(guān)性AS造成VD 高血壓導致血管內(nèi)皮損傷及脂質(zhì)在內(nèi)皮下沉積是目前被公認的AS始動因素〔6〕。臨床研究表明〔7〕，頸動脈粥樣硬化與VD的發(fā)生具有密切關(guān)系。高血壓誘發(fā)的AS在VD發(fā)病過程所發(fā)揮的作用主要與血管內(nèi)皮細胞(VEC)有關(guān)。VEC遭受高血壓、高血脂等刺激后，可誘發(fā)內(nèi)皮功能障礙和滲透性增高，使血液中的脂質(zhì)可沉積于內(nèi)皮下。當單核細胞黏附于內(nèi)皮損傷處后，可進入內(nèi)皮下，通過吞噬脂質(zhì)而變成泡沫細胞，從而形成脂肪斑。同時，血小板也逐漸聚集并黏附于內(nèi)皮損傷處，與VEC及吞噬細胞共同釋放生長因子，促使血管平滑肌細胞(VSMC)進入內(nèi)膜，并發(fā)生增殖，合成膠原纖維，使脂肪斑形成纖維斑塊，從而誘發(fā)AS。隨后，脂質(zhì)繼續(xù)沉積，進一步加重吞噬細胞的黏附、血小板的聚集和炎癥因子的釋放，促使更多炎性細胞逐漸浸潤，纖維帽則逐漸變薄，轉(zhuǎn)變成不穩(wěn)定斑塊。當不穩(wěn)定斑塊出現(xiàn)裂縫，發(fā)生糜爛或破裂后，即可形成血栓〔8～10〕。頸動脈形成血栓后，可導致腦灌注量不足，使腦組織缺血缺氧，造成神經(jīng)細胞損傷與認知功能障礙，最終發(fā)展為VD。

1.2高血壓、炎癥相關(guān)性AS造成VD 臨床研究發(fā)現(xiàn)，高血壓前期即可發(fā)生炎癥反應(yīng)，并認為高血壓是一個低度炎癥狀態(tài)性疾病〔11,12〕。C反應(yīng)蛋白(CRP)是一種非特異的炎癥標志物，并直接參與炎癥與AS等心血管疾病，是心腦血管疾病最強有力的危險因子與預(yù)示因子。高血壓患者血清中CRP濃度明顯高于血壓正常者，表明高血壓患者存在炎癥反應(yīng)。高濃度的血清CRP可促使VEC的增殖和遷移，使動脈內(nèi)膜增厚，促進AS的發(fā)生與發(fā)展，導致血管重構(gòu)，使循環(huán)阻力增加，血流不暢〔13〕，從而引起腦灌注不足，最終導致認知功能障礙。此外，炎癥反應(yīng)和AS病理過程中的血栓形成密切相關(guān)〔14〕。AS形成早期，VEC合成并分泌不同種類能與白細胞結(jié)合的選擇性黏附分子，尤其是血管細胞黏附分子(VCAM-1)，白細胞、單核細胞和T淋巴細胞通過這些黏附分子互相結(jié)合〔15〕。高血壓損傷內(nèi)皮后，低密度脂蛋白(LDL)可通過損傷的內(nèi)皮進入動脈內(nèi)膜，在內(nèi)皮下被氧化修飾，轉(zhuǎn)變成氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)，它可被巨噬細胞通過其清道夫受體攝取，導致脂質(zhì)在細胞內(nèi)堆積，從而形成泡沫細胞。在粥樣斑塊中大量被激活的巨噬細胞可產(chǎn)生炎性介質(zhì)、細胞因子及基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)等，使纖維帽中的膠原發(fā)生降解而變薄，保護作用降低，易于破裂而形成AS〔16,17〕。此外，巨噬細胞還可合成與分泌一種主要的促凝物質(zhì)——組織因子(TF)，炎性介質(zhì)可通過調(diào)節(jié)斑塊中巨噬細胞的TF表達，觸發(fā)斑塊的血栓形成〔18〕，導致腦灌注量不足，使腦組織缺血缺氧，最終誘發(fā)VD。

2 高血壓導致微栓塞造成VD

AS的主要并發(fā)癥是血栓，稱為動脈粥樣硬化性血栓〔19〕，高血壓能誘發(fā)動脈炎癥和血栓形成〔20〕。動脈內(nèi)-中膜厚度增加及斑塊形成是高血壓的特點之一，動脈粥樣硬化性血管道狹窄是缺血性腦卒中的重要病因〔21,22〕。VEC受高血壓刺激發(fā)生損傷后，內(nèi)皮細胞、吞噬細胞及黏附于內(nèi)皮損傷處的血小板釋放生長因子，促進VSMC進入內(nèi)膜，增生并合成膠原纖維，使脂肪斑演變成纖維斑塊。斑塊脫落形成栓子，栓子隨血管堵塞頸動脈，造成腦血流量減少，導致缺血性腦卒中〔23,24〕，可進一步發(fā)展為VD。

3 高血壓誘發(fā)動脈瘤導致VD發(fā)生

MMPs屬于Zn2+依賴酶家族，由VEC、VSMC、成纖維細胞和巨噬細胞等多種細胞分泌，可降解構(gòu)成細胞外基質(zhì)(ECM)的膠原蛋白、彈性蛋白和非膠原糖蛋白，并能特異地降解ECM。其中以MMP-9對ECM的破壞性最強〔25〕。研究表明，MMP-9能降解維持腦動脈壁結(jié)構(gòu)的彈性蛋白，破壞血管壁的穩(wěn)定，促進顱內(nèi)動脈瘤的形成〔26〕。劉兵等〔27〕研究發(fā)現(xiàn)動脈瘤壁上有明顯的炎性細胞浸潤及大量的細胞因子，而且炎性因子能夠誘導MMP-9大量表達，降解膠原纖維，提示MMP-9的過量表達參與了顱內(nèi)動脈瘤的發(fā)生、發(fā)展甚至破裂。如前文所述，長期高血壓可導致血管內(nèi)皮受損，血液中的單核細胞、血小板等黏附于損傷的內(nèi)皮處或內(nèi)皮下組織，并釋放大量的炎癥因子，刺激VEC和VSMC產(chǎn)生MMP-9，破壞血管基底膜屏障，導致VEC和VSMC遷移，引起基質(zhì)的破壞和重建，最終導致血管壁變性及動脈瘤的形成。此外，研究發(fā)現(xiàn)高血壓還可直接通過促進MMP-9、Ⅲ型膠原蛋白基因Co13al的蛋白及其基因過度表達而影響血管壁的結(jié)構(gòu)〔28〕。因此，高血壓可直接或間接影響血管壁的結(jié)構(gòu)改變及破裂，降低腦部血液灌注量，導致VD形成。

4 高血壓誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激導致VD

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)是細胞內(nèi)膜型/分泌型蛋白合成的細胞器，廣泛分布于各種真核細胞中，在調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)正確折疊、鈣穩(wěn)態(tài)和細胞凋亡等方面發(fā)揮著重要作用。當細胞內(nèi)蛋白質(zhì)發(fā)生錯誤折疊、Ca2+耗竭或脂質(zhì)合成紊亂時，ER穩(wěn)態(tài)發(fā)生失衡，進而激活相應(yīng)的信號通路，引發(fā)一系列反應(yīng)，稱為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(ERS)。適當?shù)腅RS可促進ER處理蓄積在其腔內(nèi)的錯誤/未折疊的蛋白，有助于維持細胞的正常功能。但是長期發(fā)生ERS則會觸發(fā)ER相關(guān)凋亡途徑，參與多種疾病的發(fā)生〔29〕。VEC具有高度發(fā)達的ER，對ERS非常敏感，故ER是維持血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)與功能的重要細胞器〔30〕。高血壓引起血流動力學的改變，缺血、缺氧和高氧的發(fā)生以及血管緊張素(Ang)Ⅱ、內(nèi)皮素(ET)-1等生物活性因子的增加，均可誘導VEC發(fā)生 ERS反應(yīng)，激活ERS凋亡相關(guān)途徑，導致細胞損傷和凋亡〔31〕。臨床研究表明，高血壓血瘀癥患者的血清可誘導人臍靜脈內(nèi)皮細胞發(fā)生與ERS相關(guān)的細胞凋亡，導致的內(nèi)皮細胞損傷〔32〕。實驗研究表明〔33〕，卡托普利可降低高血壓大鼠動脈VSMC中C/EBP同源蛋白(CHOP)的表達，從而減弱高血壓導致的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)反應(yīng)，維持VSMC的增殖與凋亡平衡。因此，高血壓相關(guān)的ERS能通過誘發(fā)VEC和VMSC凋亡而降低血管功能，導致血管病變，降低腦組織血液灌注量，最終導致VD發(fā)生。

5 高血壓引起小血管病變導致VD

小血管病變(SVD)是血管性認知功能障礙及癡呆發(fā)生的主要原因，影像學表現(xiàn)為腦白質(zhì)病變(WML)、腔隙性梗死灶以及微出血等〔34〕，與高血壓等心血管疾病密切相關(guān)，可導致認知障礙的發(fā)生〔35,36〕。高血壓是WML患者發(fā)生腔隙腦梗死的獨立危險因素〔37〕。研究表明，長期高血壓是構(gòu)成腦物質(zhì)萎縮或WML的主要風險因素，建議使用降壓藥降低血壓，以降低癡呆或認知功能衰退的風險〔38〕。由此可見，由高血壓造成的SVD也是引起VD的發(fā)病機制之一。

6 問題與展望

VD是迄今為止發(fā)現(xiàn)的唯一可以預(yù)防的癡呆類型，目前對其危險因素及發(fā)病機制的研究日漸增多，但仍未明確其具體機制。因此，明確其危險因素和發(fā)病機制對其早期預(yù)防具有重要意義。研究表明，頸動脈發(fā)生AS是VD發(fā)生的主要原因之一，而高血壓與頸動脈粥樣硬化斑塊形成密切相關(guān)，高血壓還可以通過引起動脈炎癥、誘發(fā)動脈瘤、微栓塞、ERS、小血管病變等參與VD的發(fā)生發(fā)展。因此，通過早期控制血壓可能有利于VD的防治。血壓過高或者過低均會損傷血管內(nèi)皮，使血管發(fā)生病變，為VD的發(fā)生提供病理基礎(chǔ)。故預(yù)防VD的發(fā)生還需要將血壓控制在某個合理范圍，但是該范圍具體是多少仍缺乏明確的標準與足夠的臨床研究支撐。此外，由于不同個體間存在較大差異，還有待進一步進行臨床大樣本實驗研究，以確定一個合適的血壓范圍，從而有效預(yù)防VD的發(fā)生發(fā)展。

1Martin P,Emiliano A,Ma?lenn G,etal.World Alzheimer Report 2014:Dementia and Risk Reduction〔M〕.London:Alzheimer′s Disease International,2014:20-9.

2Smid J,Nitrini R,Bahia VS,etal.Clinical characterization of vascular dementia:retrospective evaluation of an outpatient sample〔J〕.Arq Neuropsiquiatr,2001;59(2-B):390-3.

3Skoog I.Status of risk factors for vascular dementia〔J〕.Neuroepidemiology,1998;17(1):2-9.

4Forette F,Seux ML,Staessen JA,etal.Prevention of dementia in randomised double-blind placebo-controlled Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur)trial〔J〕.Lancet,1998;352(9137):1347-51.

5Iadecola C.The pathobiology of vascular dementia〔J〕.Neuron,2013;80(4):844-66.

6Williams JK,Sukhova GK,Herrington DM,etal.Pravastatin has cholesterol-lowering independent effects on the artery wall of atherosclerotic monkeys〔J〕.J Am Coll Cardiol,1998;31(3):684-91.

7劉 森,胡 敬,崔 蓓.頸動脈粥樣硬化與血管性癡呆的相關(guān)性分析〔J〕.中國繼續(xù)醫(yī)學教育,2016;8(8):83-4.

8Moghadasian MH.Experimental atherosclerosis:a historical overview〔J〕.Life Sci,2002;70(8):855-65.

9Danesh J,Wheeler JG,Hirschfield GM,etal.C-reactive protein and other circulating markers of inflammation in the of coronary heart disease〔J〕.N Engl J Med,2004;350(14):1387-97.

10Curb JD,Abbott RD,Rodriguez BL,etal.C-reactive protein and the future risk of thromboembolic stroke in healthy men〔J〕.Circulation,2003;107(15):2016-20.

11Bogdanski P,Kujawskar-Luczak M,Lacki J,etal.Evaluation of selected interleukins,tumor necrotic factor,insulin and leptin in obese patients with hypertension〔J〕.Pol Merkur Lekarski,2003;154(88):347-51.

12Chrysohoou C,Pitsavos C,Panagiotakos DB,etal.Association between prehypertension status and inflammatory markers related to atherosclerotic disease:the ATTICA Study〔J〕.Am J Hypertens,2004;17(7):568-73.

13Hayaishi-Okano R,Yamasaki Y,Katakami N,etal.Elevated C-reactive protein associates with early-stage carotid atherosclerosis in young subjects with type 1 diabetes〔J〕.Diabetes Care,2002;25(8):1432-8.

14Geisler T,Bhatt DL.The role of inflammation in atherothrombosis:current and future strategies of medical treatment〔J〕.Med Sci Monit,2004;10(12):RA308-16.

15Cybulsky MI,Liyama K,Li H,etal.A major role for VCAM-1,but not ICAM-1,in early atherosclerosis〔J〕.J Clin Invest,2001;107(10):1255-62.

16Glass CK,Witztum JL.Atherosclerosis.The road ahead〔J〕.Cell,2001;104(4):503-16.

17Herman MP,Sukhova GK,Libby P,etal.Expression of neutrophil collagenase (matrix metalloproteinase-8)in human atheroma:a novel collagenolytic pathway suggested by transcriptional profiling〔J〕.Circulation,2001;104(16):1899-904.

18Paciaroni M,Agnelli G,Ageno W,etal.Risk factors for cerebral ischemic events in patients with atrial fibrillation on warfarin for stroke prevention〔J〕.Atherosclerosis,2010;212(2):564-6.

19廖明芳,景在平,丁 茹.動脈粥樣硬化血栓形成疾病的發(fā)病機制進展〔J〕.國際病理科學與臨床雜志,2006;26(2):106-9.

20Chamorro A.Role of inflammation in stroke and atherothrombosis〔J〕.Cerebrovasc Dis,2004;17(Suppl 3):1-5.

21Gorelick PB.TIA incidence and prevalence:the Stroke Belt perspective〔J〕.Neurology,2004;62 (8 Suppl 6):S12-4.

22趙振宇,趙志榮.缺血性腦血管病患者頸動脈粥樣硬化與血脂、脈壓的相關(guān)性研究〔J〕.河南實用神經(jīng)內(nèi)科雜志,2004;7(2):20-2.

23Gerin W,Schwartz JE，Devereux RB,etal.Superiority of ambulatory to physician blood pressure is not an artifact of differential measurement reliability〔J〕.Blood Press Monit,2006;11(6):297-301.

24朱新臣,魏春華,楊玉坤.缺血性腦卒中患者的頸動脈粥樣硬化的研究〔J〕.實用神經(jīng)疾病雜志,2005;8(1):24-5.

25Galt SW,Lindemann S,Medd D,etal.Differential regulation of matrix metalloproteinase-9 by monocytes adherent to collagen and platelets〔J〕.Cire Res,2001;89(6):509-16.

26Lijnen HR.Metalloproteinases in development and progression of vascular disease〔J〕.Pathophysiol Haemost Thromb,2003;33(5-6):275-81.

27劉 兵,浦佩玉,高永中.PDGFB與IL-1a對大鼠動脈平滑肌細胞MMP表達影響的實驗研究〔J〕.中國臨床神經(jīng)科學,2003;11(4):363-6.

28姬 斌.高血壓對大鼠動脈瘤模型影響及新型彈簧圈栓塞治療研究〔D〕.廣州：南方醫(yī)科大學:2010.

29陳娜子,姜 潮,李校堃.內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與疾病〔J〕.中國生物工程雜志,2016;36(1):76-85.

30張振英,劉秀華.血管內(nèi)皮細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激〔J〕.生理科學進展,2010;41(4):295-8.

31Kumar S,Reusch HP,Ladilov Y.Acidic pre-conditioning suppresses apoptosis and increases expression of Bcl-xL in coronary endothelial cells under simulated ischaemia〔J〕.J Cell Mol Med,2008;12(5A):1584-92.

32孫喜穩(wěn),陳利國,王華強,等.高血壓病血淤證血管內(nèi)皮損傷的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激細胞凋亡機制研究〔J〕.中華中醫(yī)藥雜志,2015;30(9):3368-71.

33黃金燕,趙連友,鄭強蓀,等.卡托普利對高血壓大鼠動脈血管平滑肌細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)因子葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78和C/EBP同源蛋白表達的影響〔J〕.現(xiàn)代生物學進展,2010;10(9):1680-3,1689.

34Roh JH,Lee JH.Recent updates on subcortical ischemic vascular dementia〔J〕.J Stroke,2014;16(1):18-26.

35Basile AM,Pantoni L,Pracucci G,etal.Age,hypertension,and lacunar stroke are the major determinants of the severity of age-related white matter changes.The LADIS (Leukoaraiosis and Disability in the Elderly)Study〔J〕.Cerebrovasc Dis,2006;21(5-6):315-22.

36潘 婕,羅本燕.小血管病性腦白質(zhì)病變與認知功能障礙關(guān)系研究〔J〕.中國卒中雜志,2012;7(10):762-8.

37張慶玲.合并腦白質(zhì)病變腦梗死患者的危險因素研究〔D〕.太原：山西醫(yī)科大學:2014.

38Nagai M,Hoshide S,Kario K.Hypertension and Dementia〔J〕.Am J Hypertens,2010;23(2):116-24.

〔2017-02-15修回〕

(編輯 李相軍)

R743.2

A

1005-9202(2017)22-5707-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.22.100

國家自然科學基金資助項目(81503279)

1 天津中醫(yī)藥大學中醫(yī)藥研究院 天津市現(xiàn)代中藥重點實驗室-省部共建國家重點實驗室培育基地

朱金墻(1985-)，男，博士，助理研究員，主要從事中醫(yī)藥防治心腦血管疾病研究。

宋宛珊(1987-)，女，博士，主治醫(yī)師，主要從事中西醫(yī)結(jié)合治療腦病的臨床和基礎(chǔ)研究。