抗PD-1及PD-L1在腫瘤治療中的進展

馬寶鎮(zhèn) 高全立

(鄭州大學附屬腫瘤醫(yī)院，河南省腫瘤醫(yī)院，鄭州450008)

抗PD-1及PD-L1在腫瘤治療中的進展

馬寶鎮(zhèn) 高全立

(鄭州大學附屬腫瘤醫(yī)院，河南省腫瘤醫(yī)院，鄭州450008)

程序性死亡受體-1(PD-1)與其配體(PD-L1、PD-L2)對T淋巴細胞的抑制、“耗竭”以及誘導免疫耐受發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。在腫瘤患者體內(nèi)，PD-1/PD-L1的高表達能夠增強腫瘤的轉(zhuǎn)移能力、導致患者死亡率上升，抑制PD-1/PD-L1信號通路成為新近研究的熱點。美國食品及藥品管理局(FDA)相繼批準PD-1抑制劑Keytruda(pembrolizumab)、Opdivo(nivolumab)；PD-L1 抑制劑 Tecentriq(Atezolizumab)用于惡性腫瘤的治療。目前，在FDA批準的臨床試驗中，抗PD-1、PD-L1單克隆抗體在轉(zhuǎn)移性腎癌、膀胱癌、頭頸癌、非霍奇金淋巴瘤、結(jié)直腸癌等腫瘤中亦取得顯著療效。本文現(xiàn)將抗PD-1及PD-L1在腫瘤治療中的進展作一綜述。

1 PD-1與其配體

程序性死亡受體-1(Programmed cell death protein-1，PD-1/CD279)屬于CD28家族成員，是一種單體糖蛋白[1]，由288個氨基酸殘基構(gòu)成，分子量約為50～55 kD，因其與細胞凋亡有關(guān)被命名為程序性死亡受體1。PD-1分為胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞質(zhì)區(qū)三個部分。胞外區(qū)含有一個IgV樣結(jié)構(gòu)域，有4個重要的N連接糖基化位點，該結(jié)構(gòu)與其配體結(jié)合而誘導負性免疫應答；胞質(zhì)區(qū)含有2個酪氨酸殘基，靠近N端的1個位于免疫受體酪氨酸抑制基序(Immunoreeeptor tyrosine-based inhibitory motif，ITIM)中，靠近C端的1個位于免疫受體酪氨酸轉(zhuǎn)化基序(Immunoreeeptor tyrosine-based switch motif，ITSM)中。其中，ITSM的激活與效應性T細胞免疫應答活性關(guān)系密切。PD-1表達于CD4-、CD8-的胸腺細胞和在外周的激活CD4+和CD8+T細胞，B細胞，單核細胞，自然殺傷T細胞和一些樹突狀細胞[2]。

PD-1有2個配體，PD-L1(B7-H1,CD274)[3]和PD-L2(B7-DC,CD273)[4，5]，二者均屬于B7家族的跨膜分子，其中PD-L1的調(diào)控作用最為突出。PD-L1是由290個氨基酸亞基組成的跨膜蛋白，包含胞外段的兩個免疫球蛋白恒定區(qū)IgC和IgV樣結(jié)構(gòu)域，1個跨膜疏水區(qū)和1個由30個氨基酸組成的胞內(nèi)區(qū)。PD-L1主要表達于成熟的CD4+、CD8+T細胞、B細胞、樹突狀細胞等造血細胞。PD-L2是由274個氨基酸殘基組成的跨膜蛋白，與PD-L1有很高的相似性，但它只在巨噬細胞、樹突狀細胞和一些B細胞亞類的膜表面表達；此外，PD-L2在IL-4和IL-13的作用下表達上調(diào)，PD-L1卻在IL-2和IFN-γ作用下表達上調(diào)[6]。而且，兩種配體與PD-1結(jié)合的親和力也有差異(PD-L2是PD-L1的3倍)[7，8]，這表明二者之間也存在著競爭關(guān)系。

2 PD-1/PD-L1與腫瘤細胞的免疫逃逸

在正常情況下，PD-1與其配體結(jié)合后，PD-1胞質(zhì)區(qū)ITSM結(jié)構(gòu)域中的酪氨酸發(fā)生磷酸化。在B細胞中，磷酸化的ITSM會募集SHP-2磷酸酶(Src homology 2-containing tyrosine phosphatase，SHP-2)，抑制B細胞活化信號通路中關(guān)鍵信號分子的磷酸化；在T細胞中，磷酸化的ITSM不僅可以募集SHP-2，還可以募集SHP-1。募集這些磷酸酶一方面可阻斷磷脂酰肌醇3激酶(Phosphoinositide 3-kinase,PI3K)及其下游蛋白激酶B(PKB或Akt)的激活，抑制糖代謝和細胞因子(IL-2)的產(chǎn)生及分泌；另一方面還可抑制ξ鏈連接蛋白(ZAP-70)與CD3的信號連接，阻斷T細胞活化信號通路[9]。從而抑制T、B細胞的增殖、IL-2和IFN-γ等細胞因子的產(chǎn)生以及免疫球蛋白(Ig)的分泌。進而達到抑制自身免疫應答，防止自身免疫性疾病的發(fā)生[10]。但是，許多腫瘤細胞系及腫瘤細胞高表達PD-L1分子[11]，其與淋巴細胞表面的PD-1分子結(jié)合后，恰恰通過該機制削弱了機體的抗腫瘤免疫應答[12]，而促進腫瘤發(fā)生免疫逃逸。

3 抗PD-1/PD-L1免疫治療的機制

腫瘤細胞通過免疫逃逸機制逃避機體對它們的免疫識別和清除，持續(xù)的繁殖、增長，從而對機體造成嚴重的危害。免疫組化分析顯示，PD-L1高表達于多種腫瘤細胞表面，如黑色素瘤、卵巢癌、肺癌、腎透明細胞癌、尿路上皮癌、頭頸部鱗癌等[13]。一些臨床研究也表明，腫瘤細胞PD-L1的高表達與腫瘤患者較差的預后、腫瘤的復發(fā)有關(guān)，并且與腫瘤大小、淋巴結(jié)受累、分級、總生存期也相關(guān)[3]。許多研究證明，單獨的阻斷PD-1或者PD-L1，能夠增加腫瘤部位的T細胞和γ干擾素數(shù)量[14]，并且減少髓系來源的抑制細胞(Myeloid-derived suppressor cell,MDSC)的百分比[15]，恢復和提高T細胞的免疫殺傷功能，從而抑制腫瘤的增長。當然，這些單抗也可以通過與其他治療組合產(chǎn)生協(xié)同作用來封鎖PD-1或者PD-L1。比如：同時阻斷PD-1和細胞毒T淋巴細胞相關(guān)抗原4(Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4,CTLA-4)，可引起腫瘤浸潤淋巴細胞的擴增，腫瘤組織中MDSC的數(shù)量的減少，從而使CD8+T對IFN-γ和TNF-α的分泌增加，達到使腫瘤縮小的目的[16]。此外，放療，化療與阻斷PD-1/PD-L1信號通路組合的研究也正在進行中[17，18]，所有的這些結(jié)果都有很樂觀的臨床應用前景。目前各種PD-1和PD-L1的生物抑制劑已經(jīng)被開發(fā)、用于臨床試驗和被批準對腫瘤患者進行治療。

4 抗PD-1/PD-L1的單克隆抗體及臨床試驗

4.1 抗PD-1/PD-L1的單克隆抗體 目前已獲批的單克隆抗體有：(1)抗PD-1的單抗：2014年FDA相繼批準PD-1抑制劑Keytruda(pembrolizumab)、Opdivo(nivolumab)用于治療不再對其他藥物治療響應的晚期或無法切除的黑色素瘤患者；之后Opdivo(nivolumab)又先后被批準用于治療化療后依然進展的轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC)、治療后復發(fā)或進展的經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤。(2)抗PD-L1的單抗：2016年5月FDA 批準了首個PD-L1 抑制劑 Tecentriq(Atezolizumab)用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。

4.2 抗PD-1單克隆抗體的臨床試驗 目前PD-1抑制劑主要有Nivolumab、Pembrolizumab、Pidilizumab(CT-011)、lambrolizumab(MK-3475)等，其中Nivolumab以其在多種類型腫瘤中顯著的臨床療效而成為新近研究的熱點。

4.2.1 Nivolumab Nivolumab是一種完全人源化的IgG4單克隆抗體[19]，能夠特異地抑制PD-L1/PD-L2與PD-1的結(jié)合，恢復T細胞的功能。針對晚期實體瘤，包括黑色素瘤在內(nèi)的許多臨床研究顯示，Nivolumab具有良好的安全性以及持久的腫瘤緩解效果。在一項Ⅲ期臨床試驗(CheckMate037)中[20]，405例曾接受過Ipilimumab和/或BRAF抑制劑治療的晚期黑色素瘤患者按2∶1隨機分成兩組，分別接受Nivolumab(272例)和化療藥物(133例)治療。兩組的ORR分別為31.7%、10.6%。此外，在另一項針對BRAF野生型黑色素瘤患者的Ⅲ期臨床試驗(CheckMate066)中[21]，Nivolumab組和達卡巴嗪組的1年總生存率、中位PFS分別為72.9%vs 42.1%、5.1 vs 2.2個月。根據(jù)上述臨床試驗結(jié)果，2014年美國FDA批準Nivolumab用于治療BRAF野生型以及使用Ipilimumab和BRAF抑制劑無效的BRAF突變型黑色素瘤患者。

Nivolumab在非小細胞肺癌(NSCLC)中也顯示出了明顯的療效，其中Ⅲ期臨床試驗CheckMate017報道鱗狀非小細胞肺癌使用Nivolumab可以顯著延長OS[22]。該研究將272例鱗狀非小細胞肺癌患者隨機分為兩組，分別接受Nivolumab和多西他賽治療，兩組的中位生存期、中位PFS和1年總生存率分別為9.2 vs 6.2個月、3.5 vs 2.8個月、42% vs 24%。類似地，在Ⅲ期臨床試驗CheckMate057中[23]，582例接受鉑類化療失敗的非鱗狀非小細胞肺癌患者分為兩組，分別接受Nivolumab和多西他賽治療，兩組的中位生存期、1年總生存率分別為12.2 vs 9.4個月、50.5% vs 39.0%?；谄滹@著的臨床療效，美國FDA也于2015年批準了Nivolumab用于治療晚期NSCLC患者。此外，在一項Nivolumab、Ipilimumab或二者合用治療晚期黑色素瘤的療效與毒性研究的臨床試驗中，三者的無進展生存期分別為6.9、2.9、11.5個月[24]。

Nivolumab在經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的治療中也取得了顯著的效果，其中對Ⅱ期CheckMate205和Ⅰ期CheckMate039研究的總緩解率數(shù)據(jù)的合并分析顯示：95例自體干細胞移植(HSCT)后聯(lián)合Adcetris治療后的患者，Nivolumab治療客觀緩解率(ORR)達65%(95%CI:55～75；62/95患者)，完全緩解率為7%(95%CI:3～15；7/95患者)，部分緩解率為58%(95%CI:47～68；55/95患者)。實現(xiàn)緩解的患者中，緩解持續(xù)中位時間為8.7個月(95%CI:6.8～NE；范圍：0.0+，23.1+)?；谶@2項單臂、多中心研究的明顯療效，2016年5月FDA又加速審批Nivolumab用于治療自體干細胞移植后聯(lián)合Adcetris 治療后復發(fā)或進展的經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤。

4.2.2 Pembrolizumab Pembrolizumab(MK-3475或Lambrolizumab)是一種抑制PD-1的人源化IgG-4k單克隆抗體[19]?；冖衿谂R床試驗以及隨后擴大隊列的臨床研究結(jié)果，美國FDA于2014年批準Pembrolizumab用于治療晚期黑色素瘤。在Ⅰ期劑量效應的臨床試驗中[25]，135例晚期黑色素瘤患者接受三種治療方案的總體ORR為38%，且接受10 mg/kg(2周/次)方案的緩解率達52%。此外，在與Ipilimumab療效對比的Ⅲ期臨床試驗中[26]，接受Pembrolizumab治療的兩組的PFS和總體生存率均優(yōu)于接受Ipilimumab治療組(5.5 vs 4.0 vs 2.8個月、74% vs 68% vs 58.2%)；在使用Ipilimumab和BRAF/MEK抑制劑治療無效的晚期黑色素瘤患者中，使用Pembrolizumab治療的兩組效果明顯優(yōu)于化療，中位PFS分別為5、6和3個月[27]。以上結(jié)果提示:在晚期黑色素瘤治療中，單藥Pembrolizumab的療效可優(yōu)于Ipilimumab，Ipilimumab治療無效的患者可以使用Pembrolizumab繼續(xù)進行治療。

除黑色素瘤外，早期的臨床試驗也發(fā)現(xiàn)了Pembrolizumab在其他腫瘤中的抗腫瘤作用。在一項Ⅰ期臨床試驗中，60例復發(fā)性/轉(zhuǎn)移性頭頸癌患者接受Pembrolizumab單藥治療后，患者的ORR為20%。在晚期非小細胞肺癌的臨床試驗KEYNOTE-001[28]中，495例患者接受Pembrolizumab治療，所有患者的ORR為18%，中位緩解持續(xù)時間、中位PFS、中位OS分別為12.5、3.7、12.0個月。該研究還發(fā)現(xiàn)在腫瘤細胞PD-L1表達50%以上的患者中，ORR達41%。

4.3 抗PD-L1單克隆抗體的臨床試驗 目前PD-L1抑制劑主要有BMS-936559(MDX1105)、Tecentriq(Atezolizumab或MPDL3280A)、MEDI4736和MSB0010718C等。

4.3.1 BMS-936559 BMS-936559是首次用于臨床研究的抗PD-L1單克隆抗體，也是完全人源化Ig-G4的單克隆抗體[29]。在該藥的Ⅰ期臨床研究中[30]，入組207例晚期實體瘤，患者接受BMS-936559治療，劑量為0.3、1、3和10 mg/kg兩周1次，未觀察到最大耐受劑量。其中非小細胞肺癌75例，黑色素瘤55例，結(jié)直腸癌18例，卵巢癌17例，腎細胞癌17例，胰腺癌14例，胃癌7例及乳腺癌4例，共160例患者的療效可評價。NSCLC患者中，3 mg/kg組和10 mg/kg組的有效率分別為8%和16%。黑色素瘤患者中，1、3和10 mg/kg組的有效率分別為6%、29%和19%，其中有3例獲得完全緩解，27%的患者緩解期超過半年。卵巢癌患者中，1例獲得部分緩解，3例疾病穩(wěn)定狀態(tài)持續(xù)半年。腎癌患者中，2例獲得部分緩解(緩解期分別為4個月和17個月)，7例的疾病穩(wěn)定狀態(tài)持續(xù)超過半年。

4.3.2 Tecentriq(Atezolizumab或MPDL3280A) Tecentriq是PD-L1的另一種人源化單克隆抗體，以腫瘤細胞上的PD-L1蛋白為靶標，使T細胞恢復對腫瘤細胞的識別，并更有效地攻擊癌細胞，F(xiàn)c結(jié)構(gòu)域經(jīng)工程化后具有更好的安全性和有效性。2014年，美國臨床腫瘤學會年會上公布了Tecentriq的Ⅰ期臨床研究數(shù)據(jù)[31]。該項單臂、多中心、開放性研究共納入68例既往治療失敗的轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者，其中30例為PD-L1陽性。結(jié)果表明，經(jīng)Tecentriq治療后，隨訪6周有43%(13/30例)患者的腫瘤體積顯著縮小，隨訪12周時患者的ORR為52%(13/25例)。在另一項Ⅰ期研究中，Tecentriq在非小細胞肺癌中的緩解率達22%，24周無進展生存率為46%，療效在PD-L1陽性患者中尤為明顯(陽性者為36%，陰性者為13%)[32]。Tecentriq的安全性及有效性在另一項單組臨床試驗中(IMvigor 210)得到證實，入組310例有局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的患者中，14.8%的受試者其腫瘤經(jīng)歷了至少部分縮小，療效持續(xù)時間2.1～13.8個月不等。PD-L1表達呈陽性與陰性的患者中，腫瘤響應率為26% vs 9.5%，這表明那些PD-L1表達呈陽性的患者，該藥物顯示有更好的療效?；谝陨涎芯?016年5月18日FDA批準Tecentriq(Atezolizumab或MPDL3280A)用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。

5 抗PD-1免疫治療與MMR(基因錯配修復)

隨著抗PD-1/PD-L1免疫治療在黑色素瘤和非小細胞肺癌等領(lǐng)域取得的巨大成功，越來越多的癌種被納入臨床試驗，且療效顯著。然而回顧之前抗PD-1/PD-L1治療在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(Metastatic colorectal cancer,mCRC)中的嘗試，多以失敗告終，與其他實體腫瘤不同，mCRC患者僅個別人對治療有反應。因此，mCRC一直被認為是免疫治療不敏感的腫瘤。

在2015年美國臨床腫瘤學會(American Society of Clinical Oncology,ASCO)上，來自約翰霍普金斯醫(yī)院的基于MMR狀態(tài)的晚期癌癥抗PD-1免疫治療的NCT01876511研究，讓人們改變了這一看法。在這個單臂、Ⅱ期研究中[33]，研究者選取三組患者進行單臂治療：即MMR突變(dMMR)的腸癌、MMR正常(pMMR)的腸癌及dMMR的其他腫瘤；共入組41例患者，其中dMMR腸癌11例，pMMR腸癌21例，dMMR其他腫瘤9例(具體為4例壺腹/膽管癌，2例子宮內(nèi)膜癌，2例小腸癌，1例胃癌)。患者均為已經(jīng)接受過目前所有標準治療后失敗的晚期病例，然后接受抗PD-1免疫治療藥物pembrolizumab，10 mg/kg，每2周給藥。主要研究終點是20周時的irORR(免疫相關(guān)的客觀反應率)和irPFS(免疫相關(guān)的無疾病進展生存期)。三組的20周irORR分別是：40%、0、71%；20周irPFS分別為：78%、11%、67%；而按傳統(tǒng)RECIST評估的ORR和DCR(疾病控制率，包括CR、PR和SD)三組分別為：(1)dMMR腸癌組40%、90%；(2)pMMR腸癌組0、11%；(3)dMMR組其他腫瘤71%、71%。dMMR組的中位PFS和OS均尚未達到，而pMMR腸癌組的則分別為2.2月和5.0月，PFS的Hr=0.103，95%CI0.029～0.373，P<0.001;OS的Hr=0.216，95%CI0.047～1.0，P=0.02。該研究還進行了全基因組腫瘤體細胞突變分析，總體來說，dMMR腫瘤平均出現(xiàn)1 782個突變，遠遠高于pMMR腫瘤的73個突變(P=0.007)，而突變數(shù)也與PFS顯著相關(guān)(P=0.02)。

最后，研究者進一步分析發(fā)現(xiàn)，對抗PD-1免疫治療后CR的那個唯一的腸癌病例確實為微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性(Microsatellite instability-high,MSI-H)表型，且腫瘤周圍浸潤的淋巴細胞及巨噬細胞表面檢測到PD-L1表達。該研究對于基因分型富集的免疫治療，為那些傳統(tǒng)化療、靶向治療乃至未加富集免疫治療均無效的晚期癌癥患者開辟了新的道路。

6 預測抗PD-1治療療效的標志物

臨床研究顯示，抗PD-1/PD-L1的單抗并不是對所有患者均有效。造成這種結(jié)果的原因可能與患者體內(nèi)PD-L1表達水平有關(guān)。在抗PD-1單抗Nivolumab的Ⅰ期臨床研究中，Topalian等[34]分析影響Nivolumab臨床療效的標志物時發(fā)現(xiàn)，治療前腫瘤組織中PD-L1的表達情況與該藥的臨床療效相關(guān)。對42份治療前腫瘤標本進行的免疫組化分析結(jié)果提示：PD-L1陽性與陰性腫瘤患者緩解率分別為:9/25、0/17。

在一項晚期非小細胞肺癌的臨床試驗KEYNOTE-001[28]中，495例患者接受Pembrolizumab治療，所有患者的ORR為18%，在腫瘤細胞PD-L1表達50%以上的患者中，ORR達41%。在另一項Ⅰ期研究中，MPDL3280A在非小細胞肺癌中的緩解率達22%，24周無進展生存率為46%，療效在PD-L1陽性患者中尤為明顯(陽性者為36%，陰性者為13%)[32]。雖然大多數(shù)臨床研究的數(shù)據(jù)還沒有成熟，但初步數(shù)據(jù)表明，腫瘤細胞PD-L1的表達可能與腫瘤患者具有較高的響應率和患者的PFS有關(guān)。然而進一步研究發(fā)現(xiàn)腫瘤表達PD-L1是一個動態(tài)過程，其表達根據(jù)腫瘤微環(huán)境的改變而改變[35]。所以，雖然在部分患者中PD-L1表達具有預測作用，但仍需進行前瞻性臨床研究對其進一步探討。

一些研究還發(fā)現(xiàn)，PD-L1在腫瘤細胞中的定位也與預后相關(guān)[36]。除腫瘤細胞中PD-L1的表達情況影響靶向PD-1治療的療效外，2014年美國臨床腫瘤學會年會上，Dong等[37]還報道了致凋亡蛋白Bim表達與免疫治療的作用，其用流式細胞技術(shù)分析了26例轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者、11例轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者及健康人的外周血CD8+T細胞，并采用酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測患者血中可溶性PD-L1。研究結(jié)果表明，PD-1陽性及CD11a高表達的CD8+T細胞是一組獨立的效應細胞群，可用于腫瘤患者的靶向治療；CD8+T細胞高表達Bim可作為抗PD-1治療的標志物。另有研究報道，基線腫瘤負荷是預測lambrolizumab治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤療效的強有力的指標[38]。

7 現(xiàn)狀和展望

我們可以看出PD-1、PD-L1/2抑制性抗體在多種腫瘤中存在高活性、低毒性的優(yōu)勢。并且該治療耐受性良好，響應性持久，不僅在惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎癌、尿路上皮癌等實體瘤中，而且在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中亦顯示出令人鼓舞的效果。

然而，將免疫療法融入到目前的臨床實踐中，還有許多懸而未決的問題需要解決和進一步的研究證實。比如：①尋找實驗室指標，篩選抗PD-1/PD-L1治療的優(yōu)勢人群，使治療個體化、最優(yōu)化；②探索不同的治療模式：是用于一線還是二、三線治療？單藥或者聯(lián)合？是聯(lián)合化療、放療還是靶向藥物？[39]；③抗PD-1/PD-L1治療療效標志物的選擇；④臨床前模型中已證實抗PD-1抗體與抗PD-L1抗體的聯(lián)合應用比單用有更好的療效[40]。因此，兩者的聯(lián)合是否具有現(xiàn)實意義有待臨床試驗證實；⑤對出現(xiàn)不良反應(特別是致死性的不良反應)的解決方案；⑥尋找更好的免疫檢驗點抑制劑等。

目前已發(fā)現(xiàn)一些指標對抗PD-1/PD-L1治療人群篩選、療效評估及預后有提示意義；抗PD-1/PD-L1抗體聯(lián)合化療也正在向部分惡性腫瘤的一線治療邁進。并且，新的免疫檢驗點抑制劑已經(jīng)進入臨床試驗，比如：①淋巴細胞活化基因3(LAG-3)單抗(臨床實驗：NCT01968109)；②殺傷細胞免疫球蛋白樣受體(KIRs)單抗(Lirilumab單抗治療急性粒細胞白血病已進入Ⅰ期臨床實驗)等[41]；各種免疫檢驗點抑制劑的聯(lián)合，能充分激活固有免疫和適應性免疫，并篩選出最佳組合從而達到最佳效果。

免疫檢驗點抑制劑這一領(lǐng)域的研究還有更長的路要走，之前的CTLA4封鎖和現(xiàn)在的PD-1/PD-L1通路阻斷，只是免疫治療的一個開端，隨著以上這些問題的解決，相信免疫檢驗點抑制劑將會給惡性腫瘤的臨床實踐帶來革命性的改變。

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[收稿2016-07-18 修回2016-09-28]

(編輯 張曉舟)

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.05.036

馬寶鎮(zhèn)(1993年-)，男，在讀碩士，主要從事腫瘤生物免疫治療研究，E-mail:765242253@qq.com。

及指導教師：高全立(1969年-)，男，博士，主任醫(yī)師，碩士生導師，主要從事惡性腫瘤生物免疫治療及化療的基礎及臨床研究，E-mail:gaoquanli1@aliyun.com。

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A

1000-484X(2017)05-0796-06