過氧化物酶體增殖物激活受體在酒精性肝病中的作用

曹智麗 周俊英 王 娟 王 維 王 艷 張文雙

(河北北方學院附屬第二醫(yī)院感染疾病科，河北 張家口 075100)

過氧化物酶體增殖物激活受體在酒精性肝病中的作用

曹智麗 周俊英1王 娟2王 維 王 艷 張文雙

(河北北方學院附屬第二醫(yī)院感染疾病科，河北 張家口 075100)

過氧化物酶體增殖物激活受體；酒精性肝病

因長期大量飲酒導致的肝臟損害稱為酒精性肝病(ALD)，由初期的酒精性脂肪肝(AFL)逐漸發(fā)展為酒精性肝炎(AH)、酒精性肝纖維化(AHF)、酒精性肝硬化(AC)甚至肝細胞肝癌(HCC)〔1〕。短時間內(nèi)嚴重酗酒可直接誘發(fā)大量肝細胞壞死甚至肝衰竭。ALD發(fā)病趨勢呈現(xiàn)逐年上升的趨勢，已成為繼病毒性肝炎的又一大損肝原因〔2〕。肝臟是酒精和脂質代謝的主要器官，酒精具有很強的細胞毒性，長期飲酒可破壞糖脂代謝酶類的活性，造成代謝紊亂，特別是脂質代謝紊亂。

1 過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)結構和生物學效應

PPAR是由配體激活的核轉錄因子超家族成員，在物質代謝、氧化應激、炎癥反應、免疫功能變化及纖維化生成等多種生理與病理過程中扮演重要角色。PPAR存在3種亞型，分別為PPARα、PPARβ/δ、PPARγ〔3〕。PPARα位于人的第22號染色體上、PPARβ/δ位于人的第26號染色體上、PPARγ位于人的第3號染色體上。PPARα、PPARβ/δ、PPARγ在結構上有一定的相似性，均含有保守性稍差的配體結合區(qū)和高度保守的脫氧核糖核酸結合區(qū)。3種亞型中PPARα是第1個發(fā)現(xiàn)于嚙齒類動物中與過氧化物酶體增殖物發(fā)生反應的物質，多表達于脂肪酸β氧化水平高的組織器官：肝臟、心臟、骨骼肌及棕色脂肪組織〔4〕。PPARβ/δ幾乎表達于所有哺乳動物的組織中，而PPARγ則主要表達于脂肪組織，骨骼肌和肝臟僅有少量表達〔5〕。PPARs可被飽和或非飽和脂肪酸及其派生物激活，活化的PPARs進入細胞核與維甲酸X受體(RXR) 形成異二聚體，PPAR/RXR 異二聚體發(fā)生構象變化，成為由多個亞單位共同作用的激活物，激活物與位于靶基因啟動區(qū)域的過氧化物酶體增殖因子反應元件(PPRE)相結合，發(fā)揮轉錄調(diào)節(jié)的作用〔6〕。過氧化物酶體增殖因子反應元件主要由靶基因啟動子上重復序列5＇-AGGTCANAGGTCA-3＇組成。此外，PPARs還具有獨立干擾某些轉錄因子DNA結合域的功能，以影響它們的轉錄活性〔7〕。

2 PPAR與脂肪代謝

應用逐漸增加酒精濃度和劑量灌胃的方法成功建立大鼠ALD模型,AFL的發(fā)生機制主要是肝細胞內(nèi)脂質代謝紊亂導致脂肪堆積〔8〕，酒精明顯抑制脂聯(lián)素(Adipo)、沉默信息調(diào)節(jié)因子(SIRT)1和腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)的表達〔9,10〕，進一步增強腺苷酸活化蛋白激酶下游的固醇調(diào)節(jié)原件結合蛋白(SREBP)、乙酰輔酶A羧化酶(ACC)和脂肪酸合成酶(FAS)等與脂肪酸合成密切相關的酶的活性；脂肪酸β氧化相關的肉堿棕櫚?；D移酶(CPT)1、PPAR-α及過氧化物酶體增生物激活受體γ共激活因子(PGC)-1α等活性降低促進脂肪酸在肝細胞內(nèi)沉積〔10〕。長期乙醇刺激會造成Adipo、SIRT1、AMPK及下游調(diào)脂因子表達異常導致脂類物質在肝細胞內(nèi)沉積導致AFL，大量實驗結果表明三者之間互相調(diào)節(jié)，Adipo以始動因素、SIRT1以樞紐作用和AMPK的效應作用形成Adipo-SIRT1-AMPK信號通路在AFL中發(fā)揮著重要作用〔11～14〕。酒精孵育H4ⅡEC3肝癌細胞株24 h減少SIRT1核蛋白50%，應用免疫共沉淀法檢測到酒精喂養(yǎng)大鼠肝臟乙?；檀颊{(diào)節(jié)原件結合蛋白-1c增加了1.8倍〔15〕。研究還發(fā)現(xiàn)SIRT1能使PGC-1α的13位賴氨酸殘基脫乙?；鰪奝GC-1α的功能，PGC-1α活性被SIRT1的脫乙?；饔谜哉{(diào)節(jié)，PGC-1α的乙?；癄顟B(tài)直接反映SIRT1的活性，酒精喂養(yǎng)的大鼠肝組織中乙?；疨GC-1α水平明顯增高，并且乙?；疨GC-1α與總PGC-1α比例明顯增高，提示ALD大鼠肝臟SIRT1活性明顯受抑制〔16〕。PGC-1α還可直接調(diào)節(jié)促進脂肪酸向線粒體內(nèi)轉移刺激脂肪酸β氧化的CPT1活性，PGC-1α活性降低后CPT1 的功能受抑制進而影響脂肪酸向線粒體內(nèi)的轉運。由于PGC-1α是通用的輔激活因子，可輔助激活包括PPARα等一系列核受體,PPARα主要表達于脂肪酸氧化速度較快的肝細胞、心肌細胞、腎近曲小管、骨骼肌和棕色脂肪組織,以單一形式存在。目前認為長鏈脂肪酸是其內(nèi)源性配體，受PPARα調(diào)控脂肪酸氧化酶類基因編碼的蛋白質包括：中長?；o酶A脫氫酶、乙酰基輔酶A氧化酶、超長鏈乙酰輔酶A合成酶及肝臟脂肪酸結合蛋白等，這些蛋白質主要調(diào)節(jié)肝組織線粒體和過氧化物酶體的脂肪酸β氧化代謝〔16,17〕。以上表明，酒精通過抑制SIRT1的活性削弱了對SREBP的抑制作用促進脂類合成，同時由于脫乙?；疨GC-1α減少而使其活性受抑制使得脂肪酸β氧化減少，促進脂肪酸和甘油三酯的合成，導致肝細胞脂肪變性。PPARα作為PPARs的亞型之一，高表達于肝組織，與肝臟酒精代謝和脂肪代謝密切相關。PPPARα與RXR形成異源二聚體是其發(fā)揮調(diào)控功能的初始步驟，已有大量研究〔3，7，14〕表明乙醇代謝產(chǎn)物乙醛抑制PPARα/RXR與靶基因DNA結合進而妨礙其正常調(diào)控功能，酒精性肝損傷的過程中，PPARα表達受抑制或缺失對肝細胞的脂肪變性及炎癥的發(fā)生及發(fā)展起到了促進的作用。Crabb等〔17〕以酒精飼養(yǎng)C57BL/6J小鼠制備酒精性肝損傷模型，發(fā)現(xiàn)肝細胞蓄積大量脂質并與PPARα、RXR水平下降，PPARα/RXR功能受抑有關，主要表現(xiàn)為其所調(diào)控的脂肪代謝酶(長鏈酯酰輔酶A脫氫酶、中鏈酯酰輔酶A脫氫酶、CPT1水平下降；而脂肪合成酶(ACC、FAS)水平均有不同程度上調(diào)。然而給予PPARα激動劑WY14643后PPARα/RXR與靶基因結合的能力提高了3～4倍，而且上述脂肪代謝酶的水平也有不同程度逆轉。Kong等〔18〕制備的ALD模型中 PPARα下游調(diào)控因子PGC-1α、CYP4A10、CYP4A14表達減少，也可被WY14643逆轉；同時對肝細胞內(nèi)脂肪蓄積有促進作用的FAS在該模型中其mRNA水平較對照組上調(diào)，同樣也被WY14643逆轉。上述實驗均證明PPARα在肝內(nèi)維持脂肪代謝平衡的反饋環(huán)中發(fā)揮至關重要的協(xié)調(diào)作用。此外，PPARα還有減少SREBP-2的表達和活性的作用，而胰島素受體水平也會因PPARα活性的增強而升高，因而PPARα在減少脂質中類脂膽固醇的合成過程中同樣具有調(diào)節(jié)作用〔19〕。此外，K?nig等〔20〕也闡明PPARα和PPARγ可分別由貝特類和噻唑烷二酮類激動劑活化，進而減少甘油三酯在肝臟的蓄積及血漿水平。酒精代謝導致的肝細胞內(nèi)脂質蓄積而引起的一系列應激、毒副反應對肝胰島素的抵抗有促進作用〔21〕。此外，飲酒會導致過多的熱量攝入、胰島β細胞受損致胰島素分泌減少甚至胰腺炎。再者，飲酒增加巨噬細胞在脂肪組織中的浸潤，并改變脂肪細胞因子的表達。兩種因素均可引起脂肪組織發(fā)生胰島素抵抗，減少脂蛋白脂肪酶的抑制性，而這有助于未酯化游離脂肪酸(NEFA)的生成，循環(huán)系統(tǒng)中過剩的NEFA進入肝臟加重脂肪病變，最終也加重肝胰島素抵抗。Lebrun等〔21〕酒精喂養(yǎng)小鼠制備ALD模型，應用檢測胰島素敏感性金標準的高胰島素-正常血糖鉗技術聯(lián)合Western等實驗方法作者發(fā)現(xiàn)模型組存在胰島素抵抗，即胰島素刺激組織利用葡萄糖的敏感性減弱、抑制肝糖原生成的作用減弱，肝細胞內(nèi)胰島素信號傳導受抑。PPAR在ALD中的功能受抑也加重胰島素抵抗。作者再給予PPARα激動劑后上述胰島素抵抗現(xiàn)象有所逆轉，因而認為PPARα在ALD中有緩解胰島素抵抗的作用，以改善代謝紊亂。在眾多影響ALD進展的因素中，遺傳特性和個體差異是個不容忽視的問題，因為并非所有飲酒者均會發(fā)展為ALD。而且在ALD臨床診斷標準中也特別提示需注意遺傳易感因素的影響。Blednov等〔22〕以有大量嗜酒遺傳特性的小鼠為實驗對象研究3種類型PPARs各自激動劑對該特性小鼠長期酒精攝入量和嗜酒程度的影響。隨之核查人類全基因組關聯(lián)數(shù)據(jù)中有酒精依賴特性群體PPARs的基因多態(tài)性。動物實驗過程中給予PPARα、PPARγ激動劑后可減少酒精攝入和對酒精的依賴性。然而給予PPARδ激動劑并不能減少酒精攝入量，有趣的是同時給予3種激動劑同樣不能減少酒精攝入量。此外，PPARα激動劑非諾貝特口服2 h后其代謝產(chǎn)物非諾貝特酸在腦組織檢測到，且其水平足以激活PPARα。綜合酗酒遺傳學合作研究專案的人類全基因組關聯(lián)分析〔22〕表明PPAR單核苷酸多態(tài)性中PPARG、PPARΑ與酒精復發(fā)有關，PPARGC1A與酒精依賴有關聯(lián)。該實驗結果表明給予PPAR激動劑可有效降低有遺傳特性酒精性依賴者酒精的攝入量和依賴性及酒精依賴性的復發(fā)，緩解酒精性肝損害，同時具有改善因飲酒造成神經(jīng)退行性變的作用。以此進一步明確PPAR基因多態(tài)性對飲酒者是否進展為ALD有重要意義。

另一最新研究〔23〕表明氯美噻唑(CMZ)不僅是CYP2E1的抑制劑也是PPARα的活化劑。體外實驗證實糖原合酶激酶(GSK)-3β可改變PPARα的A/B結構域上第73位絲氨酸磷酸化狀態(tài)而調(diào)節(jié)其構象變化，GSK-3β的過表達可使PPARα穩(wěn)定性變差。GSK-3β磷酸化水平是其非活性狀態(tài)，CMZ通過活化磷脂酰肌醇-3羥基激酶/蘇氨酸激酶(PI3K/Akt)以磷酸化GSK-3β并使其失活，因而CMZ具有增加PPARα穩(wěn)定性及活性的作用。乙醇增加GSK-3β總水平的同時抑制其磷酸化水平，其活性增強，PPARα活性受抑，但CMZ組GSK-3β磷酸化水平升高，活性受抑，PPARα活性增強。因而在ALD中PPARα通過自身構象變化以調(diào)節(jié)脂質代謝，緩解酒精性肝損害〔23〕。在肝細胞，酒精經(jīng)過乙醇脫氫酶(ADH)、微粒體乙醇氧化系統(tǒng)和過氧化酶氧化為乙醛，再經(jīng)乙醛脫氫酶(ALDH)，氧化為乙酸，此代謝該過程使氧化型輔酶(NAD+)Ⅰ轉變成還原型輔酶(NADH)Ⅰ，氧化型輔酶Ⅰ/還原型輔酶I比例降低，致使肝細胞氧化還原環(huán)境改變，過剩的NADH抑制脂肪酸的氧化〔24〕。PPARα所調(diào)控的基因并不影響ADH、ALDH的活性，但酒精代謝對PPARα有很強的抑制作用，隨著酒精代謝產(chǎn)物乙醛生成量的增多,PPARα的減少，肝細胞所受傷害和毒性作用相繼出現(xiàn)：線粒體損傷、氧化應激甚至炎性損傷〔25〕。

3 PPARα對線粒體功能具有保護作用

線粒體被公認為細胞的“動力工廠”，細胞生命活動的80%能量是由線粒體提供的。線粒體是由兩層膜包被的囊狀結構，由外至內(nèi)具有4個功能區(qū)，即：線粒體外膜、線粒體膜間隙、線粒體內(nèi)膜和線粒體基質。外膜與內(nèi)膜間的空腔稱為外室，由內(nèi)膜包裹的腔稱為內(nèi)室或線粒體基質，基質中含有催化脂肪酸氧化、三羧酸循環(huán)等相關的酶類，特別是其脂肪酸β氧化能力是平衡肝細胞高流量脂質代謝的重要保障。研究〔21〕表明，線粒體結構改變和功能的變化是肝細胞功能受損的主要原因。酒精刺激能夠抑制線粒體DNA復制，減少肝細胞中線粒體的數(shù)目；還可通過脂質過氧化作用損傷線粒體膜，導致Ca2+超載，使線粒體通透性轉換孔由周期性開放轉變?yōu)槌掷m(xù)性開放，從而Ca2+外流，繼而跨膜電位下降甚至崩潰，線粒體腫脹，形成巨大線粒體或U型線粒體，導致線粒體的結構破壞、功能受到損害，脂肪酸清除功能較正常降低，產(chǎn)生更多的氧自由基，影響肝細胞功能，加重肝損傷。PPARα 活化后不僅減少脂肪酸的蓄積還有助于過氧化氫酶、銅離子、鋅離子、超氧化物歧化酶等抗氧化分子的生成。氧化應激有損PPARα的活性，線粒體失去抗氧化作用的保護，對氧化應激的損傷更是敏感〔25〕。Kong等〔18〕給予C57BL/6J小鼠含4%乙醇Lieber-DeCarli飲食配方喂養(yǎng)12 w制備酒精性脂肪肝模型，光鏡下觀察肝細胞內(nèi)有脂變和(或)炎性改變，電鏡下肝細胞超微結構顯示內(nèi)質網(wǎng)腫脹，線粒體損傷，形態(tài)各不相同，可以看到膜斷裂，嵴斷裂或消失，呈現(xiàn)巨大線粒體和U型線粒體。然而這些超微結構改變再給予PPAR激動劑后得到明顯改善，因而作者認為PPARα可改善線粒體因酒精代謝造成的損傷，阻止ALD進展。

4 PPARα與氧化應激、炎癥反應

氧化應激是脂肪肝進展為脂肪性肝炎的重要機制之一。長期飲酒產(chǎn)生過多的活性氧族(ROS)是發(fā)生氧化應激的基礎，含有超氧陰離子的ROS可使脂質發(fā)生過氧化反應。Di Luzio等〔26，27〕最早發(fā)現(xiàn)脂質過氧化產(chǎn)物“親電子體”，如丙二醛、 四羥壬烯醛，可對細胞內(nèi)一些重要蛋白結構進行修飾從而使其失去正常功能，對細胞代謝穩(wěn)態(tài)產(chǎn)生負面影響。脂質過氧化產(chǎn)物對肝細胞的毒性損傷可進一步激活Kupffer細胞、促炎因子骨橋蛋白、腫瘤壞死因子(TNF)-α、轉化生長因子(TGF)、PI3K、基質金屬蛋白酶等，終究引起一系列炎癥級聯(lián)反應。此外，腸腔內(nèi)蓄積的乙醛在增加腸腔滲透壓的同時使內(nèi)毒素(LPS)更容易隨循環(huán)系統(tǒng)進入肝臟代謝。LPS不僅對肝細胞有直接毒性作用，同時也將致敏Kupffer細胞使其釋放TNF-α等促炎因子，引起肝損害。PPARα已被認可具有重要的抗炎作用〔27〕。PPARα活化后通過減少氧化應激、抑制炎癥反應以緩解酒精對肝臟的打擊。Kong等〔18〕應用C57BL/6J小鼠制備酒精性肝損傷模型，發(fā)現(xiàn)模型組血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)水平較對照組明顯升高，表明酒精引起肝損傷。模型組再給予PPARα激動劑WY14643后，血清ALT、AST水平均有所下降。同時促炎因子PI3K及環(huán)氧化酶-2在此模型中表達均有所增加，然而給予WY14643后PI3K mRNA 及蛋白水平較給予前表達減少，此外，炎性因子TNF-α、TGF-β1、骨橋蛋白mRNA 及蛋白水平較前也減少。而抗炎因子脂聯(lián)素、IL-10因PPARα的活化表達增多。該實驗表明PPARα通過下調(diào)促炎因子骨橋蛋白、TNF-α、TGF-β1、PI3K、環(huán)氧化酶-2、上調(diào)脂聯(lián)素、IL-10等保護性因子在ALD中發(fā)揮重要抗炎作用。

核轉錄因子(NF)-κB可以與某些基因上啟動子區(qū)的固定核苷酸序列結合，從而啟動基因轉錄。NF-κB同樣也是一類核轉錄激活因子。當未受到外界刺激時，IκB通過其C末端特定的錨蛋白重復序列與NF-κB結合，形成p50-p65-IκB三聚體，使NF-κB其以無活性的形式存在于細胞胞質中；當細胞受到外界信號刺激后，IκB磷酸化，激活IκB激酶復合體(IKK)，使NF-κB暴露核定位位點，游離的NF-κB二聚體p50/p65迅速移位到細胞核，與特異性IκB靶基因位點結合，從而啟動相關基因轉錄程序。給予PPAR活化劑有助于IKBα mRNA和其蛋白水平的表達，即PPAR具有誘導IKBα表達的作用。因而PPAR對IKBα的誘導功能可能是其具有抗炎作用的部分機制〔7〕。

5 PPARα與肝纖維化

因酒精代謝引起的氧化應激及釋放的炎癥因子TGF-β1可活化肝星狀細胞(HSCs)使其轉化為肌成纖維細胞細胞，一旦活化，它將移動到肝臟受損處并分泌細胞外基質(ECM)。TGF-β1也具有抑制ECM降解，促進ECM生成的作用，在促進肝纖維化進展過程中扮演重要角色〔28〕。PPARα具有下調(diào)TGF-β1的作用，因而PPARα的抗炎作用可間接減少ECM生成，繼而阻止纖維化的進展。平滑肌細胞肌動蛋白(SMA)是肝星狀細胞活化的標志。Nan等〔29〕在制備的ALD模型中利用α-SMA的表達來評估PPARα在肝纖維化進展中的作用，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，模型組α-SMA的表達明顯增多，然而給予PPARα激動劑后，SMA的表達顯著受抑制，推論PPARα在阻止ALD進展機制中具有抗纖維化作用。

綜上，酒精代謝破壞PPARα功能、脂質代謝平衡致使肝內(nèi)脂質聚集過多超過肝負荷，引起的肝細胞脂肪變性可歸結為第一次打擊。然而肝組織內(nèi)過量脂質浸潤使其對其他傷害更為敏感，可引起線粒體損傷、氧化應激及炎癥反應，給肝臟造成第二次打擊。PPARα在ALD由AFL逐步進展為AH、AHF過程中均具有重要阻遏作用，甚至酒精對神經(jīng)系統(tǒng)的損傷也有保護作用，但其保護機制仍需進一步探討，使其有望成為控制ALD進展的有效藥劑。

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〔2016-07-12修回〕

(編輯 杜 娟)

R575.5

A

1005-9202(2017)21-5481-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.21.116

1 河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院感染疾病科

2 河北北方學院附屬第二醫(yī)院感染管理科

周俊英(1965-)，女，主任醫(yī)師，教授，博士，博士生導師，主要從事各種感染性疾病尤其是各種急慢性肝病治療研究。

曹智麗(1980-)，女，主治醫(yī)師，碩士，主要從事肝臟疾病的診斷及治療研究。