MicroRNAs與脊髓損傷的研究進展①

張政佩，余鈴，孫祥然，郭衛(wèi)春

·綜述·

MicroRNAs與脊髓損傷的研究進展①

張政佩，余鈴，孫祥然，郭衛(wèi)春

脊髓損傷是一種嚴重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)性創(chuàng)傷，導致?lián)p傷節(jié)段以下運動和感覺功能障礙。治療脊髓損傷的方法主要圍繞恢復繼發(fā)性損傷和促進再生來開展。microRNAs(miRNAs)在脊髓損傷所導致的繼發(fā)性損傷和促進再生中扮演著重要角色。本文進一步的闡述不同亞型miRNA在脊髓損傷中所起的作用，同時評價這些miRNA作為脊髓損傷治療靶點的研究前景。

microRNA；脊髓損傷；診斷；治療；預后；綜述

脊髓損傷可分為兩個階段[1-2]。第一階段是指在脊髓的直接損傷或突然的壓迫下，感覺、運動和自主神經(jīng)功能的即刻丟失，其最基本的機制是由于灰質(zhì)和脊髓內(nèi)微血管的受損。第二階段的損傷主要來自于白質(zhì)的受損。在損傷最初幾分鐘內(nèi)會出現(xiàn)脊髓內(nèi)的血管和代謝障礙；幾小時后，生化的改變導致神經(jīng)遞質(zhì)的積累和脂質(zhì)過氧化；幾周后，出現(xiàn)炎癥細胞聯(lián)級反應和神經(jīng)細胞凋亡；最后由于脫髓鞘和膠質(zhì)瘢痕的形成導致白質(zhì)纖維素損傷[1-3]。

已有研究表明，多種microRNAs(miRNAs)參與調(diào)控脊髓損傷的發(fā)生發(fā)展[4-6]。本文回顧脊髓損傷發(fā)生發(fā)展過程中miRNA所扮演的具體角色，同時探究miRNA作為治療手段的可能。

1 miRNAs與脊髓損傷病理生理

1.1 星形膠質(zhì)細胞增生

星形膠質(zhì)細胞多通過維持血腦屏障、血脊柱屏障，影響神經(jīng)細胞增殖、分化和發(fā)生來調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)動態(tài)平衡；軸突的生長和再生也要依靠星形膠質(zhì)細胞[7]。當患者遭受脊髓的嚴重損傷并處于第二階段時，損傷附近的區(qū)域會出現(xiàn)星形膠質(zhì)細胞增生，同時伴有膠質(zhì)細胞原纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein,GFAP)和波形蛋白(vimtin,VIM)的分泌。GFAP和VIM能夠阻擋炎癥性白細胞，釋放抗氧化劑以及啟動血液-脊髓屏障的修復。星形膠質(zhì)細胞在增生的最后階段會增生肥大，分化為肥大細胞，形成膠質(zhì)瘢痕。該過程對損傷的恢復十分有害，整個病變部位會受到壓迫，自我修復和保護的作用受到抑制[8-11]。

miRNAs已經(jīng)被證實與上述過程明顯相關(guān)[12-13]。miR-21僅在星形膠質(zhì)細胞附近高表達，同時抑制GFAP和VIM的表達以及星形膠質(zhì)細胞增生性肥大[4]。有研究發(fā)現(xiàn)，利用轉(zhuǎn)基因技術(shù)得到miR-21低表達小鼠，在星形膠質(zhì)細胞向肥大細胞的轉(zhuǎn)化中病變灶部位更小，脫髓鞘更少，軸突再生更多以及炎癥反應更少[14-15]。另外，參與星形膠質(zhì)細胞增生過程的miRNA還有miR-145。研究表明，miR-145通過作用于星形膠質(zhì)細胞細胞骨架，影響其生長以及增生，并且抑制GFAP和細胞生長相關(guān)基因Myc的表達[9]。更有研究表明，有接近30種miRNA在脊髓損傷過程中發(fā)生變化[10]。Hong等[16]發(fā)現(xiàn)，miR-17-5p通過作用于Dicer1抑制脊髓損傷后星形膠質(zhì)細胞的增殖；敲除Dicer1基因的大鼠導致miR-17-p5抑制GFAP的表達，進而維持細胞的增殖。

1.2 凋亡

凋亡又名程序性死亡，是脊髓損傷的重要標志之一。凋亡能夠影響脊髓中的所有類型細胞，包括膠質(zhì)細胞[14]。通常脊髓損傷會誘導miRNAs的表達，而miRNAs又通過上調(diào)或者下調(diào)凋亡基因表達反作用于脊髓損傷[13-15]。miR-21是這些miRNAs中變化最明顯的miRNA之一[14-15]。在星形膠質(zhì)細胞增生性肥大過程中miR-21起調(diào)控作用，而抑制miR-21的表達能促進凋亡發(fā)生。miR-21能夠下調(diào)促凋亡基因Fas、FASLG、PTEN[17-19]。

與miR-21一樣，miR-146a也能夠抵抗凋亡反應。不同的是，miR-146a能夠在miR-21作用消減時繼續(xù)抗凋亡[10]。除了miR-21和miR-146a之外，miR-9通過作用促凋亡基因MCPIP1(monocyte chemotactic protein-induced protein 1)調(diào)控凋亡[20]。其作用具有雙重性，miR-9在脊髓損傷急性期的低表達促進星形膠質(zhì)細胞的生長和GFAP的表達，而在脊髓損傷急性期后低表達能夠保護運動神經(jīng)元。其他研究報道，miR-223在脊髓損傷時短暫地過表達，并在1 d、3 d、7 d和14 d時到達頂峰。抑制miR-223發(fā)現(xiàn)Bax和Casp3下調(diào)以及Bcl2上調(diào)，導致凋亡減少[21]。

總的來說，低表達的miRNAs通常作用于促凋亡基因如caspase家族，而過表達的miRNAs作用于抗凋亡基因如Bcl2。這有助于脊髓損傷的治療。

1.3 內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)和神經(jīng)元保護

在星形膠質(zhì)細胞增生過程中，由其建立的屏障能夠阻擋活性氧分子(reactive oxygen species,ROS)、釋放抗氧化分子以及改變谷胱甘肽氧化還原作用，從而保護神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細胞[22]。然而，一些miRNAs能夠抑制這一保護機制。有研究表明miR-21能夠明顯促進ROS介導的凋亡[23]。當下調(diào)miR-21表達時，脊髓神經(jīng)元的凋亡明顯減少。另一種具有類似作用的miRNA是miR-486。下調(diào)miR-486導致Neurod6過表達，從而清除ROS以及減少炎癥相關(guān)蛋白表達水平[4,24]。有報道闡明，抑制miR-20a或促進Neurog1表達能夠促使神經(jīng)元再生，說明miR-20a有用于治療的可能[4,24]。

1.4 炎癥

炎癥反應是自然愈合的過程中不可或缺的一部分，受人體自然免疫系統(tǒng)調(diào)控[26]。在脊髓損傷中，炎癥所引起的有害癥狀是組織受壓以及過量的細胞死亡[27]。此外，星形膠質(zhì)細胞增生最主要的功能之一就是減少病灶處炎癥反應以及擴散。多種miRNAs參與炎癥反應的進程并可作為治療的潛在靶點。

miR-181在巨噬細胞、單核細胞和星形膠質(zhì)細胞均有表達[27-28]?？寡姿幬锿ǔＷ饔糜谘仔砸蜃尤绨准毎樗?interleukin,IL)-1β、IL-6和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α。此外，HMGA-1(high mobility group AT-hook 1)是一種環(huán)氧合酶2(cyclooxygenase,COX2)和信號轉(zhuǎn)導與轉(zhuǎn)錄激活因子(signal transducer and activator of transcription,STAT3)調(diào)控的促炎癥反應因子。在脊髓損傷中，miR-181表達減少并促進HMGA-1的表達[27-28]。miR-223被證實在中性粒細胞聚集處高度表達。在星形膠質(zhì)細胞增生性肥大過程中，會出現(xiàn)星形膠質(zhì)細胞避開炎性細胞聚集處的現(xiàn)象[4,29]。提示miR-223可能在脊髓損傷過程中發(fā)揮抗炎作用。Hu等[30]證實miR-126與減輕炎癥反應、血管生成和功能恢復高度相關(guān)；并發(fā)現(xiàn)給予小鼠外源性miR-126處理，白細胞和巨噬細胞的表面標記(CD45和CD68)表達均受到抑制；而miR-126在脊髓損傷中低表達且作用于內(nèi)皮細胞介導的白細胞聚集受體血管細胞黏附分子(vascular cell adhesion molecule 1,VCAM1)，說明miR-126具有用于脊髓損傷治療的潛能[30]。

2 miRNA與脊髓損傷的恢復

2.1 神經(jīng)元的可塑性

功能恢復是臨床上治療脊髓損傷的主要問題之一。脊髓完全損傷預后較差；脊髓不完全損傷中，由于皮層及皮層下神經(jīng)元、膠質(zhì)細胞的可塑性，預后相對較好[31]。在人體腦部，可檢測到相當數(shù)量的miRNAs表達，提示miRNAs可能在組織的生長及功能上發(fā)揮作用。研究發(fā)現(xiàn)miRNAs在中樞神經(jīng)系統(tǒng)形態(tài)及功能上發(fā)揮作用[32-33]。其中一個例子就是miR-133b的作用。Xin等[33]研究發(fā)現(xiàn)，對大腦中動脈閉塞的小鼠進行miR-133b處理，其功能恢復相較未處理miR-133b的小鼠更好，該小鼠缺血區(qū)神經(jīng)元可塑性和神經(jīng)元重構(gòu)明顯加強。除此之外，miR-133b還促進結(jié)締組織生長因子在增生的星形膠質(zhì)細胞內(nèi)表達。

Schratt等[34]研究發(fā)現(xiàn)miR-134參與調(diào)控神經(jīng)元的可塑性。miR-134在神經(jīng)元樹突里特定表達，其過表達能夠抑制海馬神經(jīng)元的樹突棘；而通過反義寡核苷酸抑制miR-134可以促進海馬神經(jīng)元樹突生長。機制是miR-134在轉(zhuǎn)錄后水平抑制Limk1的表達。Limk1是一種能夠調(diào)控脊柱發(fā)育的基因[35]，Limk1基因敲除小鼠的樹突結(jié)構(gòu)異常與miR-134過表達所致的異常十分類似。因此若能夠通過細胞外刺激如腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)來減少miR-134的表達，可促進神經(jīng)元樹突棘的再生，有益于脊髓損傷的恢復。

2.2 軸突再生及髓鞘形成

在哺乳動物中，區(qū)別外周神經(jīng)系統(tǒng)損傷和中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷主要依據(jù)軸突是否再生。外周神經(jīng)系統(tǒng)損傷更容易自我修復，而中樞神經(jīng)系統(tǒng)則相反。外周神經(jīng)系統(tǒng)每個髓鞘均有一個施萬細胞，而中樞神經(jīng)系統(tǒng)每個髓鞘均有一個少突膠質(zhì)細胞。中樞神經(jīng)系統(tǒng)能夠自我恢復主要因為少突膠質(zhì)細胞未損傷，而在脊髓損傷中少突膠質(zhì)細胞大多毀損。

有研究表明，通過miRNAs能夠修復軸突損傷以及重塑少突膠質(zhì)細胞。Park等[36]通過敲除小鼠的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞中的磷酸酶及PTEN基因，進而上調(diào)哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)，修復視神經(jīng)損傷中的軸突。Liu等[37]在此之前發(fā)現(xiàn)脊髓損傷發(fā)生后早期進行鍛煉，能夠上調(diào)miR-21以及下調(diào)miR-199a-3p的水平，并且進一步下調(diào)PTEN、上調(diào)mTOR的表達水平。這些證據(jù)表明軸突的修復以及神經(jīng)元的凋亡與miR-21和miR-199a-3p相關(guān)[36-37]。

有研究發(fā)現(xiàn)miRNAs參與少突膠質(zhì)細胞增殖和分化的過程，并受少突膠質(zhì)細胞特異性核糖核酸內(nèi)切酶調(diào)節(jié)[38]。缺少少突膠質(zhì)細胞特異性核糖核酸內(nèi)切酶的突變小鼠出現(xiàn)脫髓鞘和軸突損傷[38]。當大腦出現(xiàn)嚴重的星形膠質(zhì)細胞增生、炎癥反應和氧化還原系統(tǒng)受損時也會出現(xiàn)類似情況。miR-219對星形膠質(zhì)細胞增生、氧化應激和炎癥反應有重要調(diào)控作用，其通過作用下游基因ELOVL7，導致大腦白質(zhì)的脂質(zhì)堆積[37]。若miR-219確實在脊髓損傷調(diào)控上起重要作用，上調(diào)miR-219將可用于脊髓損傷的治療。

蠑螈尾部截斷后的重生及脊髓功能的重建是一種研究脊髓軸突再生的良好生物醫(yī)學模型[39]。對蠑螈進行miR-125過表達處理，發(fā)現(xiàn)其軸突不規(guī)則再生；而減少miR-125的表達明顯抑制軸突再生[40]。除此之外，膠質(zhì)瘢痕并未在脊髓損傷的蠑螈內(nèi)觀察到，而在脊髓損傷的老鼠中可以見到。說明哺乳動物可利用miR-125的過表達來促進脊髓損傷的恢復[41-42]。

2.3 神經(jīng)元再生

盡管中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病在少突膠質(zhì)細胞完好的情況下可以恢復，但神經(jīng)元的變性一直是治療脊髓損傷的難題。神經(jīng)元一直被認為無法再生，然而，miRNAs提供了神經(jīng)元再生的可能。

有研究報道m(xù)iRNAs作用于某些基因來維持人體神經(jīng)元的數(shù)量，同時刺激神經(jīng)元的生長、再生以及髓鞘再生，如BDNF受 miR-30a、miR-182、miR-183、miR-195、miR-300-3p 和miR-325-5p調(diào)控，細胞分化周期42基因(CDC42)受miR-185、miR-329、miR-340-5p、miR-381和miR-383調(diào)控[41-42]。除此之外，有兩種miRNA被證實能夠促進神經(jīng)元的恢復與再生。Zou等[43]的研究發(fā)現(xiàn)，骨髓來源的間充質(zhì)干細胞正常情況下miR-124表達量偏低，于是利用轉(zhuǎn)染技術(shù)將過表達miR-124的間充質(zhì)干細胞移植至受損的鼠脊髓中，發(fā)現(xiàn)小鼠神經(jīng)元中miR-124表達量明顯升高，同時凋亡減少，運動能力恢復得更快。說明miR-124與脊髓損傷中的神經(jīng)元生長、再生有顯著聯(lián)系。PTBP1(polypyrimidine tract binding protein 1)是一種能夠調(diào)控神經(jīng)前體細胞分化的基因，而miR-124被證實能夠作用PTBP1[44-45]。Hu等[30]發(fā)現(xiàn)miR-126有上述類似的作用；通過注射miR-126到脊髓運動神經(jīng)元軸突中，增強其功能。有研究發(fā)現(xiàn)通過上調(diào)miR-126，可以減少軸突凋亡率，增強運動功能的恢復[26]。miR-126主要的一個作用靶點是PIK3R2，而凋亡通路中的磷脂酰肌醇-3激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)受PIK3R2調(diào)控。另外，生長因子相關(guān)的調(diào)控基因SPRED1也是miR-126的靶點[30]。

神經(jīng)干細胞治療一直是研究的熱點。miR-381能夠調(diào)控神經(jīng)干細胞的分化[46]。在神經(jīng)干細胞中過表達miR-381可以導致HES1表達，進而促使向神經(jīng)元方向增殖分化，同時抑制向星形膠質(zhì)細胞分化[46]。在應用神經(jīng)干細胞臨床和治療過程中，應考慮到受傷時間。若在脊髓損傷急性期利用miR-381治療，便可抑制星形膠質(zhì)細胞增生；而在慢性脊髓損傷過程中，通過降低miR-381的表達則有助于逆轉(zhuǎn)細胞的死亡。

3 結(jié)論

臨床上對脊髓損傷的治療一直有限。在脊髓損傷初期，許多病理生理事件的交疊不斷加重脊髓損傷，包括炎癥反應、凋亡、ROS以及星形膠質(zhì)細胞增生。近年來，許多研究發(fā)現(xiàn)miRNAs參與上述病理生理過程。一些miRNAs被證實參與損傷的恢復，如某些miRNAs能夠促進神經(jīng)元的重塑、軸突及髓鞘的再生、神經(jīng)元的再生。然而，在脊髓損傷中，部分有助于機體恢復的miRNAs受到抑制而有害的miRNAs過表達。因此，改變不同miRNAs的表達量對脊髓損傷的治療頗有前景。不同個體體內(nèi)miRNAs表達量不盡相同，miRNAs可能開辟脊髓損傷個體化治療的新領(lǐng)域。更多關(guān)于miRNAs與脊髓損傷的證據(jù)有待收集，脊髓損傷的患者將有希望獲得更好的治療以及更佳的預后。

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Advance of microRNAs for Spine Cord Injury(review)

ZHANG Zheng-pei,YU Ling,SUN Xiang-ran,GUO Wei-chun
Department of Orthopedics,Renmin Hospital of Wuhan University,Wuhan,Hubei 430060,China

Spine cord injury is a kind of severe central nervous system trauma causing motion and sensation dysfunction.Treatment focuses on controlling secondary injury cascade and improving regeneration which are heavily regulated by microRNAs(miRNAs).This review discussed the effect of miRNAs with different subtypes on spine cord injury,and investigated their potential roles as therapeutic agents in the personalized treatment of patients with spine cord injury.

microRNA;spine cord injury;diagnosis;treatment;prognosis;review

GUO Wei-chun.E-mail：guoweichun@aliyun.com

R651.2

A

1006-9771(2017)10-1152-05

10.3969/j.issn.1006-9771.2017.10.006

[本文著錄格式] 張政佩，余鈴，孫祥然，等.MicroRNAs與脊髓損傷的研究進展[J].中國康復理論與實踐,2017,23(10)：1152-1156.

CITED AS：Zhang ZP,Yu L,Sun XR,et al.Advance of microRNAs for spine cord injury(review)[J].Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian,2017,23(10)：1152-1156.

1.國家自然科學基金項目(No.81502575)；2.中央高?；究蒲袠I(yè)務費專項資金項目(No.2042015kf0069)。

武漢大學人民醫(yī)院骨I科，湖北武漢市430060。作者簡介：張政佩(1990-)，男，漢族，湖北黃石市人，碩士研究生，主要研究方向：microRNA、脊髓損傷、骨折。通訊作者：郭衛(wèi)春，主任醫(yī)師。E-mail：guoweichun@aliyun.com。

2017-03-13

2017-04-24)