CD13調(diào)控腫瘤免疫應(yīng)答的研究進(jìn)展①

龐 敏 韓秋菊 張 建

(山東大學(xué)藥學(xué)院免疫藥物學(xué)研究所,濟(jì)南 250012)

·專題綜述·

CD13調(diào)控腫瘤免疫應(yīng)答的研究進(jìn)展①

龐 敏 韓秋菊 張 建

(山東大學(xué)藥學(xué)院免疫藥物學(xué)研究所,濟(jì)南 250012)

CD13又稱氨肽酶N(APN)，是一種鋅離子依賴的膜結(jié)合Ⅱ型金屬蛋白酶，可以與寡肽N末端切除氨基酸的糖蛋白結(jié)合。早在1989年，CD13作為髓系細(xì)胞表面標(biāo)志被人們熟知。后來發(fā)現(xiàn)，CD13在上皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞等多種細(xì)胞類型均有表達(dá)[1]。引起人們關(guān)注的是，CD13在急性髓性白血病細(xì)胞和多種實(shí)體瘤組織中過度表達(dá)[2]，包括頭頸部的鱗狀細(xì)胞癌、乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌、卵巢癌等。研究證明，CD13通過多種機(jī)制影響腫瘤進(jìn)程，包括促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、抑制腫瘤細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)細(xì)胞侵襲性，促進(jìn)腫瘤新生血管的形成，維持腫瘤干細(xì)胞微環(huán)境等[3]。因此，CD13又被稱作腫瘤標(biāo)記物或腫瘤細(xì)胞表面抗原。近年來研究發(fā)現(xiàn)，CD13不僅影響髓系細(xì)胞的發(fā)育分化，還參與腫瘤微環(huán)境中免疫應(yīng)答過程，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸。CD13對(duì)免疫應(yīng)答的調(diào)控成為研究熱點(diǎn)之一。

1 CD13對(duì)固有免疫細(xì)胞的影響

固有免疫細(xì)胞是機(jī)體固有免疫系統(tǒng)的重要組成部分，在個(gè)體出生時(shí)就已具備，對(duì)入侵的病原體產(chǎn)生迅速應(yīng)答，發(fā)揮非特異免疫作用。其中，DC、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、粒細(xì)胞、NK細(xì)胞是重要的固有免疫細(xì)胞。作為髓系細(xì)胞和白血病細(xì)胞系的抗原標(biāo)志分子，CD13在髓細(xì)胞發(fā)育分化的各個(gè)階段均有表達(dá)。CD13對(duì)骨髓來源細(xì)胞的影響是多方面的，一方面參與DC、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、粒細(xì)胞的發(fā)育分化，另一方面CD11b+CD13+髓樣細(xì)胞還具有免疫抑制細(xì)胞的特點(diǎn)[4]。

1.1CD13對(duì)DC的影響 DC從造血干細(xì)胞發(fā)育分化而來。Michelle研究發(fā)現(xiàn)，在SCF、GM-CSF和TNF-α等細(xì)胞因子的刺激下，人CD34+的臍帶血細(xì)胞分化為lin-CD34+CD13hi的細(xì)胞亞群，即DC和巨噬細(xì)胞的前體細(xì)胞。用CD13抑制劑處理CD34+臍帶血細(xì)胞后，DC和巨噬細(xì)胞的分化與成熟過程受到顯著抑制，細(xì)胞周期阻滯在G0/G1期，并且伴隨Bcl-2表達(dá)下調(diào)與Caspase3表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生凋亡，從而影響DC和巨噬細(xì)胞的生長(zhǎng)和發(fā)育[5]。然而，Winnicka等[6]卻發(fā)現(xiàn)在CD13缺失鼠中，骨髓來源DC數(shù)量并未受到影響，并且MHCⅠ/Ⅱ、CD40及CD80/86等成熟分子也未發(fā)生顯著改變。這提示我們，CD13對(duì)DC發(fā)育分化的影響可能存在種屬差異。

DC作為體內(nèi)功能最強(qiáng)大的專職抗原遞呈細(xì)胞，是識(shí)別病原體入侵的第一道防線，在獲得性免疫的啟動(dòng)和調(diào)節(jié)過程中發(fā)揮著重要的作用。Mallika Ghosh等[7]研究發(fā)現(xiàn)，CD13可以通過抑制受體介導(dǎo)的抗原攝取來調(diào)節(jié)DC細(xì)胞的抗原遞呈能力，使DC對(duì)OVA的攝取能力降低。與正常小鼠相比，CD13缺失鼠中CD8+pDC和CD11c+BMDC的抗原攝取以及抗原遞呈能力顯著增加，這一過程主要與p38、MAPK及PI3K信號(hào)通路有關(guān)。此外，在感染性炎癥和組織損傷時(shí)，髓樣來源的CD13可以抑制TLR4的內(nèi)化，減輕一系列固有信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)。在該過程中，DC表面CD13的表達(dá)顯著升高，并通過抑制TLR4-TRIF-pIRF3信號(hào)通路限制TLR4內(nèi)吞信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而調(diào)節(jié)促炎因子和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)之間的平衡[8]。同時(shí)，CD13作為具有水解功能的氨肽酶，能夠降解DC表面抗原肽N端的氨基酸，影響DC對(duì)抗原肽的遞呈，導(dǎo)致特異性CD4+T細(xì)胞不能被活化，大大降低了抗原性，從而不能激發(fā)特異性免疫應(yīng)答[9]。因此，CD13在抑制DC的抗原遞呈中起重要作用。

1.2CD13對(duì)巨噬細(xì)胞的影響 巨噬細(xì)胞由單核細(xì)胞分化而來，參與了固有免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答。在固有免疫中，巨噬細(xì)胞的吞噬作用是其最強(qiáng)大的功能，發(fā)揮殺滅和清除病原體及異物的作用，并介導(dǎo)炎癥反應(yīng)；在特異性免疫中，巨噬細(xì)胞主要發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)及抗原提呈功能。早在1996年就有研究報(bào)道，CD13參與人外周血單核細(xì)胞介導(dǎo)的吞噬作用。Mónica I等進(jìn)一步研究證明，CD13是通過增強(qiáng)FcγR和受體介導(dǎo)的吞噬作用來參與人的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的吞噬過程[10]。在炎癥反應(yīng)中，CD13抑制劑可以抑制由LPS刺激單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞而產(chǎn)生的炎癥因子的表達(dá)，如IL-6、IL-8、CCX-3等[11]。此外，Pasqualini團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)CD13+的巨噬細(xì)胞與腫瘤生長(zhǎng)密切相關(guān)。在肺癌、TSA腎癌及B16F10黑色素瘤的腫瘤模型中，與正常鼠相比，CD13缺失鼠腫瘤體積生長(zhǎng)減緩。早期認(rèn)為，這一現(xiàn)象僅與腫瘤細(xì)胞本身CD13受到抑制有關(guān)。然而，進(jìn)一步利用細(xì)胞轉(zhuǎn)輸實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，CD13+巨噬細(xì)胞同樣參與腫瘤進(jìn)程。在這一過程中，CD13+巨噬細(xì)胞分泌大量MCP-1、MMP9等細(xì)胞因子，進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤的侵襲與血管生成[12]。

1.3CD13對(duì)肥大細(xì)胞的影響 肥大細(xì)胞由髓細(xì)胞發(fā)育分化而來。CD13對(duì)肥大細(xì)胞發(fā)育分化和免疫學(xué)功能的影響近兩年才受到關(guān)注，而且針對(duì)人和鼠肥大細(xì)胞的研究結(jié)論并不十分一致。在CD13缺失鼠中，Zotz[13]發(fā)現(xiàn)，肥大細(xì)胞的分化和增殖過程并沒有顯著改變。對(duì)于人肥大細(xì)胞來說，它起源于CD34+CD117+CD13+造血干細(xì)胞，在內(nèi)皮細(xì)胞的招募下進(jìn)入外周組織完成分化，CD13作為肥大細(xì)胞前體細(xì)胞的標(biāo)志分子影響其分化發(fā)育過程[14]。由此可見，CD13分子對(duì)肥大細(xì)胞發(fā)育調(diào)控過程具有種屬差異，其具體作用機(jī)制仍需進(jìn)一步探討。

肥大細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子，參與免疫調(diào)節(jié)表達(dá)，具有抗原遞呈細(xì)胞的功能；并且高水平表達(dá)IgE受體FcεRI，啟動(dòng)過敏介質(zhì)的釋放，具有弱吞噬功能。同時(shí)，肥大細(xì)胞持續(xù)表達(dá)較高水平的CD13分子。Zotz等[13]首次報(bào)道CD13可以通過抑制FcεRI負(fù)調(diào)肥大細(xì)胞的活化過程。在經(jīng)抗原刺激的肥大細(xì)胞中，CD13與FcεRI結(jié)合，從而抑制FcεRI介導(dǎo)的肥大細(xì)胞的活化過程。CD13缺失后，肥大細(xì)胞FcεRI參與的免疫應(yīng)答被迅速激發(fā)，IL-6、TNF-α等炎癥因子顯著升高[13]。此外，有研究者發(fā)現(xiàn)肥大細(xì)胞可以促進(jìn)腫瘤的發(fā)展進(jìn)程。Taverna等[15]研究發(fā)現(xiàn)在前列腺癌中，腫瘤浸潤(rùn)的肥大細(xì)胞通過分泌多種促炎因子、提高IL-17的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞血管的生成等促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)。因此，在腫瘤環(huán)境中，CD13在肥大細(xì)胞的高表達(dá)可能促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)。

1.4CD13對(duì)中性粒細(xì)胞的影響 中性粒細(xì)胞來源于骨髓造血干細(xì)胞，在骨髓中分化發(fā)育后進(jìn)入血液或組織，具趨化作用、吞噬作用和殺菌作用。在受到抗原刺激時(shí)，中性粒細(xì)胞中CD13分子的表達(dá)迅速上調(diào)，有研究者將其作為中性粒細(xì)胞活化的分子標(biāo)志。此外，CD13可通過P13K和 Erk1/2信號(hào)通路誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞的同型聚合反應(yīng)(Homotypic aggregation，HA)，導(dǎo)致組織部位缺氧，內(nèi)皮細(xì)胞受損，遷移到炎癥部位的中性粒細(xì)胞減少，相關(guān)的炎癥因子如IL-2、IL-6、IL-8等表達(dá)降低。使用抗CD13的單克隆抗體后，該現(xiàn)象可被緩解[16]。此外，Cowburn等[17]研究發(fā)現(xiàn)，CD13通過抑制TNFR的脫落來減少TNF-α誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞凋亡，CD13可能是調(diào)控中性粒細(xì)胞凋亡的重要靶點(diǎn)。近年來的研究關(guān)注到，中性粒細(xì)胞參與乳腺癌、胃癌、甲狀腺癌等腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲。例如，Vazquez Rodriguez等[18]研究發(fā)現(xiàn)，雌二醇可以招募中性粒細(xì)胞并誘導(dǎo)其活化，促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的遷移。由于CD13在多種實(shí)體瘤組織中過度表達(dá)，CD13可能通過中性粒細(xì)胞促進(jìn)腫瘤進(jìn)程。

2 CD13對(duì)獲得性免疫細(xì)胞的影響

CD13在淋巴細(xì)胞表達(dá)較低，但在病理?xiàng)l件下(如腫瘤、炎癥等)，T細(xì)胞也被誘導(dǎo)表達(dá)CD13分子。研究發(fā)現(xiàn)，CD13一方面直接調(diào)控T細(xì)胞應(yīng)答，另一方面通過免疫抑制細(xì)胞間接調(diào)控T細(xì)胞功能，從而影響獲得性免疫應(yīng)答。

2.1CD13對(duì)T細(xì)胞的影響 在細(xì)胞因子刺激或炎癥條件下，CD13分子在T細(xì)胞中被誘導(dǎo)表達(dá)，調(diào)節(jié)T細(xì)胞免疫應(yīng)答。在該過程中，CD13分子促進(jìn)IL-8降解，降低機(jī)體免疫功能，并水解組織相容性復(fù)合物Ⅱ(Major histocompatibility complex Ⅱ，MHCⅡ)的抗原肽，從而降低T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞表面抗原的識(shí)別能力，最終導(dǎo)致機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫無應(yīng)答或免疫耐受[19,20]。這進(jìn)一步加劇了由于CD13下調(diào)DC抗原遞呈能力而導(dǎo)致的CD4+T細(xì)胞不活化，而CD13酶活抑制劑可以有效逆轉(zhuǎn)這一現(xiàn)象[9]。有意思的是，Rachel Morgan等發(fā)現(xiàn)，在關(guān)節(jié)炎患者中，來自纖維樣滑膜細(xì)胞的CD13能夠通過誘導(dǎo)CCL17、CXCL8和CXCL12等趨化因子，進(jìn)一步激活T細(xì)胞，從而產(chǎn)生免疫應(yīng)答[21]。所以，CD13對(duì)T細(xì)胞免疫應(yīng)答的調(diào)控要視其所處的微環(huán)境而定，在不同的刺激條件下，CD13對(duì)T細(xì)胞免疫應(yīng)答具有不同的調(diào)控機(jī)制。

2.2CD13對(duì)免疫抑制細(xì)胞的影響 免疫抑制細(xì)胞主要包括調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Regulatory T cell，Treg )和骨髓來源的抑制性細(xì)胞(Myeloid-derived suppressor cells，MDSCs)。Treg細(xì)胞是一類控制體內(nèi)自身免疫反應(yīng)性的T細(xì)胞亞群，與自身免疫性疾病的發(fā)生關(guān)系密切，Treg的異常將導(dǎo)致自身免疫性疾病。MDSC是骨髓來源的一群異質(zhì)性細(xì)胞，具有顯著抑制免疫細(xì)胞應(yīng)答的能力。

在腫瘤組織中，Treg細(xì)胞中CD13分子表達(dá)明顯升高。Ju等[22]研究發(fā)現(xiàn)，在非小細(xì)胞肺癌患者中，CD13可作為CD4+CD25hiTreg細(xì)胞亞群的表面標(biāo)志，同時(shí)CD13+CD4+CD25hiTreg細(xì)胞的比例隨著腫瘤分期明顯上調(diào)。進(jìn)一步研究其機(jī)制發(fā)現(xiàn)，在CD13+CD4+CD25hiTreg細(xì)胞中，F(xiàn)oxp3、CTLA-4、mTGFβ1及B7-H1呈現(xiàn)高表達(dá)。當(dāng)使用CD13抗體MAb 9E4處理后，腫瘤組織中Treg數(shù)量明顯減少，并且Treg的抑制功能顯著降低[23]。在乳腺癌等腫瘤組織中，Yu等[24]研究發(fā)現(xiàn)MDSC也高表達(dá)CD13分子，并且CD45+CD13+CD33+CD14-CD15-MDSC在腫瘤患者外周血中的比例明顯升高，代表較強(qiáng)的免疫抑制功能，抑制抗腫瘤免疫應(yīng)答。

3 CD13對(duì)其他具有免疫特性細(xì)胞的影響

內(nèi)皮細(xì)胞是分布在多種器官組織中的、具有共同特點(diǎn)的吞噬細(xì)胞的總稱，具有吞噬異物、細(xì)菌、衰老和壞死細(xì)胞的功能，參與免疫應(yīng)答。在炎癥反應(yīng)中，在組織損傷部位，CD13作為促炎因子調(diào)節(jié)白細(xì)胞對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附和遷移[25]。Paola Mina-Osorio等研究發(fā)現(xiàn)，在CD13抗體阻斷的小鼠腹膜炎模型中，白細(xì)胞浸潤(rùn)明顯減少，證明CD13參與白細(xì)胞向內(nèi)皮細(xì)胞的黏附[26]。此外，CD13通過其膜水解作用促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的侵襲和絲狀偽足的形成，在促進(jìn)血管的生成中發(fā)揮重要作用[27]。

4 結(jié)束語與展望

CD13分子影響免疫細(xì)胞的作用機(jī)制復(fù)雜多樣，對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)的精細(xì)調(diào)控機(jī)制尚未完全闡明。例如，CD13分子對(duì)抗腫瘤免疫重要的效應(yīng)細(xì)胞——NK細(xì)胞功能影響的研究尚未見文獻(xiàn)報(bào)道。但是，值得關(guān)注的是，不同發(fā)育階段的髓細(xì)胞可調(diào)控NK細(xì)胞的發(fā)育分化[28]，髓系細(xì)胞高表達(dá)CD13分子是否會(huì)影響NK細(xì)胞受體配體的表達(dá)，間接導(dǎo)致NK細(xì)胞功能發(fā)生改變，仍需進(jìn)一步探討。

CD13具有的多種生物學(xué)功能決定了其可以作為腫瘤治療的有效靶點(diǎn)。抑制CD13可以直接改變腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)特性，同時(shí)可以改善抗腫瘤免疫應(yīng)答。例如，增加抗原遞呈能力是優(yōu)化腫瘤疫苗的目標(biāo)之一，CD13可能是提高疫苗效率的一個(gè)治療靶點(diǎn)。目前，Bestatin是唯一一個(gè)上市的CD13抑制劑，作為具有免疫調(diào)節(jié)作用的抗腫瘤藥物在乳腺癌、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌等腫瘤的治療中表現(xiàn)出良好的治療效果。正在研發(fā)的新型高效CD13抑制劑主要是通過噬菌體展示技術(shù)篩選出的天門冬氨酸-甘氨酸-精氨酸(Asn-Gly-Arg，NGR) 作為載體的靶向藥物，其中NGR是CD13的特異性受體[29]。但是，由于CD13在體內(nèi)分布范圍廣，尤其是髓細(xì)胞中表達(dá)顯著，應(yīng)用選擇性差、組織特異性差的CD13抑制劑進(jìn)行簡(jiǎn)單阻斷，可能會(huì)影響機(jī)體的多種功能，甚至?xí)鸲喾N并發(fā)癥。因此，在臨床治療中需要選擇特異性強(qiáng)的靶向抑制劑，這是CD13抑制劑研發(fā)所面臨的最大挑戰(zhàn)。

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[收稿2017-03-23]

(編輯 張曉舟)

①本文為國(guó)家自然科學(xué)基金(81373222，31200651)資助項(xiàng)目。

R392

A

1000-484X(2017)10-1565-04

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.10.027

龐 敏(1990年-)，女，在讀碩士，主要從事免疫藥理與免疫治療方向的研究，E-mail:pangmin0717@126.com。

及指導(dǎo)教師：張 建(1965年-)，女，博士，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事免疫藥理與免疫治療學(xué)研究，E-mail:zhangj65@sdu.edu.cn。